Сравнительная характеристика уровня хронизации и показателя летальности при вирусных гепатитах

 

В России отсутствует официальная регистрация гепатитов D и Е. О широте их распространения судят по частоте выявления их основных серологических маркеров инфицирования. Определение антител к ВГD среди носителей HBsAg, проживающих в регионах, гиперэндемичных по гепатиту В, свидетельствует о широком распространении этой инфекции (11 – 22 %). Гепатит Е регистрируется спорадически.

Заболеваемость острым гепатитом В в России колебалась по отдельным регионам от 20 до 100 на 100 000 жителей и в среднем за 2000 г. составила 42,1, в 2002 г. – 19,7, а так называемого носительства HВsAg – 74,1 на 100 000 жителей. За последние 10 лет минувшего века инфицированность ВГВ возросла в 2,5 раза.

Драматична ситуация по гепатиту С, которым, по оценкам ВОЗ, страдают около 3 % населения планеты. Если проблема вирусного гепатита В благодаря внедрению в практику вакцинопрофилактики в какой-то степени решаема, то проблема вирусного гепатита С далека от решения. На начало нового века в странах Европы и США ВГС являлся причиной 20 % острого гепатита, 70 % хронического, 65 % ГЦК, 40 % цирроза печени, 30 % трансплантации печени. Частота вновь выявленных случаев заболевания гепатитом С составляла 1 – 5 на 100 000 жителей, причем считается, что истинная величина в 5 – 8 раз больше. У 60 – 80 % человек, заразившихся ВГС, заболевание хронизируется. По прогнозам ВОЗ, на предстоящие 10 – 20 лет ХГС на 60 % увеличит число больных циррозом печени, на 68 % – число больных ГЦК и на 280 % – с печеночной декомпенсацией, и таким образом смертность от заболеваний печени может возрасти в 2 раза. Еще больше носителей этой инфекции – более 350 млн в мире.

В нашей стране только за последние 5 лет минувшего века заболеваемость гепатитом С выросла в 6 раз, в 1999 г. показатель составлял 19,3 на 100 000 жителей. Хотя заболеваемость в 2002 г. составила 7,16, но так называемое носительство антител к ВГС – 123,1 на 100 000 жителей.

ВОЗ предупреждает, что в ближайшие 20 – 30 лет основной угрозой для человечества будет не ВИЧ-инфекция, как было принято считать ранее, а всевозможные разновидности вирусного гепатита – в основном гепатита С.

Отличительной чертой современного периода является возникновение вирусного гепатита сочетанной этиологии – микст-гепатитов, удельный вес которых прогрессирующе растет. При этом наличие одновременно нескольких гепатотропных вирусов в организме значительно увеличивает вероятность неблагоприятных последствий и исходов болезни.

Негативную ситуацию по гемоконтактным вариантам вирусного гепатита (гепатит типа В и С) в последние два десятилетия минувшего века во многом определила разразившаяся в стране эпидемия наркомании среди молодежи. При обследовании потребителей инъекционных наркотических средств к концу века около 10 % из них имели НВsAg в крови, а антитела к ВГВ – почти половина. Среди потребителей инъекционных психотропных средств, инфицированных гепатотропными вирусами, в половине случаев имел место микст-гепатит, в основном распространено инфицирование ВГВ + ВГС.

В новом столетии ситуация с вирусным гепатитом в мире остается сложной: в 2011 г. вследствие внутривенного применения наркотических веществ вновь заразились:

– ВГВ – от 8 до 12 млн человек;

– ВГС – около 35 млн человек.

Таким образом, вирусный гепатит – это группа различных по этиологии, эпидемиологии, клинической картине нозологических форм заболеваний, протекающих с преимущественным поражением печени. По своим медицинским и социально-экономическим характеристикам он входят в десятку наиболее распространенных инфекционных болезней населения современной России.

В главе «Вирусный гепатит» использованы следующие термины и их трактовка: — гепатит – общее название острых и хронических диффузных воспалительных заболеваний печени различной этиологии;

– вирусный гепатит – острое или хроническое заболевание печени вирусной этиологии – гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит D, или микст-гепатит; учитывая, что этиология указывается (например, «острый гепатит В» или «хронический гепатит С»), слово «вирусный» опускается;

– носительство HBsAg  – наличие в крови HBsAg дольше 6 мес., отсутствие в крови HBeAg и наличие антител к HBe, нормальная активность АлАТ в сыворотке крови при повторном определении, отсутствие гистологической картины гепатита, по данным биопсии печени (гистологический индекс активности воспалительно-некротического процесса в печени менее 4);

– хронический вирусный гепатит  – хроническое воспалительно-некротическое заболевание печени, связанное с персистирующей инфекцией, вызванной вирусами В, С и D и их сочетанием (микст-гепатиты В + С, B + D); обострение или рецидив хронического гепатита – периодическое повышение активности печеночных аминотрансфераз более чем в 10 раз, по сравнению с верхней границей нормы, и более чем в 2 раза, по сравнению с исходным уровнем;

– хронический гепатит В  – наличие в крови HBsAg дольше 6 мес., постоянно или периодически повышенный показатель АлАТ/АсАТ в сыворотке крови, гистологическая картина хронического гепатита, по данным биопсии печени (гистологический индекс активности воспалительно-некротического процесса в печени равен или более 4);

– реверсия HBeAg – повторное появление в крови HBeAg у ранее HBeAg-негативных и антиHBe-позитивных пациентов;

– разрешившийся гепатит В – перенесенный острый или хронический гепатит В в анамнезе или наличие в крови антител к HBc ± антител к HBs, отсутствие в крови HBsAg, отсутствие ДНК ВГB в сыворотке крови, нормальная активность АлАТ в сыворотке крови;

– сероконверсия HBeAg – исчезновение HBeAg и появление антител к HBe в крови у ранее HBeAg-позитивных и антиHBe-негативных пациентов, сопровождающееся снижением содержания ДНК ВГB до 105 копий/мл;

– элиминация HBeAg – исчезновение HBeAg из крови у ранее HBeAg-позитивных пациентов.

 

Вирусный гепатит А

 

Гепатит А (син.: инфекционный, эпидемический гепатит, болезнь Боткина) – типичная кишечная вирусная инфекция с фекально-оральным механизмом передачи.

Этиология. ВГА человека выделен S. Feinstone (1973) и отнесен к роду Enterovirus семейства Picornaviridae . В группу пикорнавирусов входят также возбудители полиомиелита и ряда сходных с ним заболеваний, возбудитель ящура и некоторые другие вирусы. Большинством пикорнавирусов человек заражается перорально.

Элементарная частица зрелого вируса (вирион) гепатита А представляет собой круглое, слегка ограненное тело диаметром около 30 нм и массой около 3 ×10– 17 г. Вирус построен из белковых субъединиц, образующих полость, в которую плотно упакована одна молекула однонитчатой РНК, диаметр 28 нм. ВГA не имеет сердцевины и лишен оболочки. Известен только один серотип ВГА, но он подвержен естественным вариациям в виде замещений, вставок и выпадений нуклеотидов в составе его геномной РНК. Изоляты вируса по величине и характеру подразделяются на 7 генотипов, каждый из которых так или иначе привязан к определенному географическому району и имеет один и тот же гемагглютинин-антиген, к которому иммунной системой вырабатываются антитела к ВГА, сначала класса IgM, а затем IgG.

Генные вариации ВГА не затрагивают структуру основного иммуннодоминантного участка, обеспечивающего выработку антител. В связи с этим приобретенный в результате перенесенной инфекции иммунитет достаточно стойкий и предохраняет от заболевания при последующих заражениях ВГА. По этой же причине вакцина, изготовленная из любого штамма ВГА, эффективна в предотвращении заболевания у привитого.

ВГА способен длительно сохраняться в воде (3 – 10 мес.), почве, в экскрементах (до 1 мес.) и на предметах хозяйственного обихода. Он инактивируется при температуре 100 °C в течение 5 мин. Вирус чувствителен к формалину и УФО, относительно устойчив к хлору, не инактивируется хлороформом и эфиром.

Эпидемиология. Гепатит А – преимущественно детская инфекция, но нередко встречается в возрастной группе 15 – 29 лет. Восприимчивость к гепатиту А всеобщая. Наиболее часто заболевание регистрируется у детей старше 1 года (особенно в возрасте 3 – 12 лет) и у молодых лиц. Практически не болеют дети первого года жизни, что связано с наличием трансплацентарного иммунитета, полученного от матери (большинство матерей имеют антитела к ВГA), характером питания и ограниченным контактом с окружающим миром. Но так как к концу первого года жизни полученные от матери антитела у ребенка катаболизируются, дети становятся восприимчивыми к вирусу.

В общей структуре заболеваемости острыми вирусными гепатитами детей на гепатит А приходится около 80 % случаев, на гепатит В – 10 %, и на коинфекцию вирусами В, С, D (смешанный вирусный гепатит) – 10 %.

Для гепатита А характерна сезонность, максимум заболеваемости приходится на осенне-зимнее время: на осень – свыше 1/3, на зиму – 1/3 всей заболеваемости и менее чем по 20 % – на весну и лето. Среди школьников подъем заболеваемости наблюдается в сентябре – октябре, у детей в возрасте 3 – 6 лет – в ноябре – декабре, а среди детей, посещающих ясли, заболевание встречается почти равномерно в течение года.

Для вирусного гепатита А характерно наличие постоянно регистрируемых вспышек, чаще водных, с одновременным поражением значительного числа людей, а также цикличность эпидемического процесса с периодическими подъемами заболеваемости через 3 – 5, 7 – 10 лет.

В период крупных эпидемий могут переболеть десятки тысяч человек, а во время средних и мелких эпидемий (вспышек) число больных колеблется в пределах 10 – 20.

Если вспышка имеет общий источник, например вирусовыделителя, занятого на предприятии общественного питания, или колодец с загрязненной питьевой водой, то удаление источника быстро приводит к прекращению эпидемии.

Источником инфекции являются больные с безжелтушной, субклинической инфекцией или больные в инкубационный, продромальный период и в начальной фазе периода разгара болезни.

Несмотря на то что фекально-оральный механизм передачи ВГА является определяющим, возможен «крово-контактный» механизм передачи при нарушении правил асептики при парентеральных манипуляциях в период вирусемии у больных гепатитом А. Возможность воздушно-капельного механизма передачи вируса в настоящее время отрицается.

Вирусный гепатит А распространен повсеместно. Санитарное состояние жилья, предприятий общественного питания, детских учреждений, воинских подразделений и т. п. в сочетании с общей и санитарной культурой населения решающим образом влияют на распространение гепатита А. Именно поэтому в странах с высоким уровнем жизни заболеваемость гепатитом А ниже, чем в развивающихся.

Хотя передается гепатит А в основном через воду и пищу, возможна передача ВГA с донорской плазмой и половым путем. Частота заболеваний среди мужчин-гомосексуалов выше, чем среди гетеросексуалов. По рекомендациям Центра по контролю и профилактике заболеваний (США), сексуально активные гомосексуалы – подростки и лица зрелого возраста – должны быть вакцинированы против гепатита А.

Исключается передача ВГA от матери плоду трансплацентарно вследствие невозможности вируса преодолеть трансплацентарный барьер.

Патогенез и патологоанатомическая картина. Жизненную важность печени определяет выполнение ею свыше 500 различных функций, из которых наиболее значимы:

– образование и выделение желчи;

– дезинтоксикация (нейтрализация эндо– и экзотоксинов);

– участие в обмене углеводов (синтез и распад гликогена), белков (синтез альбумина, протромбина, фибриногена), в жировом обмене (синтез и распад холестерина).

Гепатит А – острая циклическая инфекция, характеризующаяся четкой сменой периодов. После заражения ВГА из кишечника проникает в кровь, возникает вирусемия, обусловливающая развитие токсического синдрома в начальный период болезни, с последующим поступлением в печень. Репликация вируса происходит в гепатоцитах. Вирус оказывает прямое цитолитическое действие на них, вследствие чего развиваются воспалительные и некробиотические процессы преимущественно в перипортальной зоне печеночных долек и портальных трактах.

Основными морфологическими признаками вирусного гепатита являются:

1) дистрофические изменения клеток печени;

2) формирование телец Каунсилмена в результате апоптоза пораженных вирусом гепатоцитов;

3) отечность портальных трактов и инфильтрация лимфоцитами и другими «клетками воспаления»;

4) гиперплазия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов;

5) накопление в цитоплазме гепатоцитов и межклеточных канальцах желчи – холестаз.

Вследствие этих изменений у больных наблюдается гепатомегалия. При тяжелых формах гепатита развиваются некрозы, что может привести к развитию печеночной недостаточности, правда, при гепатите А встречается она исключительно редко.

Гибель гепатоцитов в небольшой степени происходит за счет репликации вируса, но главным образом – вследствие иммунопатологических гуморальных и клеточных реакций. Вирус видоизменяет поверхностные структуры клеток так, что организм начинает распознавать инфицированные клетки как чужеродные и разрушает их.

В результате цитопатического эффекта нарушается клеточный метаболизм, усиливаются процессы перекисного окисления липидов с нарушением антиоксидантной защиты, что сопровождается повышением проницаемости клеточных мембран гепатоцитов. Вследствие этого происходит перераспределение биологически активных веществ: выход из клетки ферментов и ионов калия и приток в клетку из внеклеточной жидкости ионов натрия, кальция, что способствует гипергидратации и снижению биологического потенциала клетки.

Процесс дезинтеграции мембран гепатоцитов распространяется и на внутриклеточные органеллы. Повышение проницаемости лизосомальных мембран и массивный выход активных гидролаз приводит к аутолизу клеток, что в значительной мере определяет развитие цитолиза и некробиоза гепатоцитов.

Воспалительные и некробиотические процессы развиваются преимущественно в перипортальной зоне печеночной дольки и в портальных трактах, что приводит к возникновению цитолитического, мезенхимально-воспалительного и холестатического клинико-биохимических синдромов. Ведущим синдромом при гепатитах является цитолитический, лабораторными критериями которого служат повышение активности АсАТ и в большей степени АлАТ, увеличение содержания железа в сыворотке крови, а при массивном цитолизе с явлениями гепатоцеллюлярной недостаточности – падение синтеза протромбина, других факторов свертывания и альбумина, эфиров холестерина. Лабораторными признаками мезенхимально-воспалительного синдрома служат повышение содержания a2-, b– и g-глобулинов, иммуноглобулинов всех классов, изменение показателей коллоидных проб (снижение сулемового титра и повышение показателей тимоловероналовой пробы). При холестатическом синдроме в крови повышается содержание связанного (конъюгированного, непрямого) билирубина, желчных кислот, холестерина, меди, активности щелочной фосфатазы, 5-нуклеотидазы, g-глутамилтранспептидазы; отмечается билирубинурия.

В результате полноценного иммунного ответа наступают элиминация вируса и выздоровление с формированием стойкого видоспецифического иммунитета. Гепатиту А не свойственно развитие прогрессирующих и хронических форм болезни, в том числе вирусоносительства. Однако течение заболевания может быть существенно модифицировано в случаях микст-инфекции с другими гепатотропными вирусами. В этих случаях продукты распада гепатоцитов оказывают токсическое влияние на ткани и органы больного, включая нервную систему. Если некротический процесс приобретает субмассивный или массивный характер, то организм не справляется с нарастающими расстройствами функций печени и интоксикацией, возникает так называемый фульминантный гепатит. При нем на первый план выступает острая печеночная недостаточность, обусловленная непосредственно нарушением дезинтоксикационных процессов, и, как следствие, развивается печеночная энцефалопатия. Даже при оказании своевременной квалифицированной помощи в отделениях интенсивной терапии более половины больных фульминантным гепатитом погибают. Частота этой злокачественной формы при манифестной форме гепатита А не превышает 0,5 %. У абсолютного большинства больных острым вирусным гепатитом инфекционный процесс носит доброкачественный характер.

Клиническая картина. Гепатит А имеет широкий диапазон клинических проявлений: может протекать с четко выраженными симптомами болезни (желтушный и безжелтушный варианты) и без клинических проявлений (инаппарантный вариант). При безжелтушном варианте имеются все клинические и биохимические признаки гепатита, кроме желтухи и гипербилирубинемии; активность аминотрансфераз повышена, выявляются антитела IgM к ВГA. При инаппарантном варианте отсутствуют клинические симптомы болезни, но выявляется повышенная активность аминотрансфераз и определяются антитела IgM к ВГA.

Для гепатита А с клиническими проявлениями характерна последовательная смена четырех периодов: инкубационного, продромального, разгара (желтушного), реконвалесценции. Период инкубации длится от 6 до 50 дней.

Продромальный (преджелтушный) период продолжается 2 – 14 дней, чаще – 5 – 7 дней и характеризуется преобладанием интоксикационного синдрома, который может развиваться в различных вариантах: гриппоподобный, диспепсический, астеновегетативный, смешанный.

Гриппоподобный вариант преджелтушного периода начинается, как правило, остро, температура тела повышается до 38…39 °C и держится 2 – 3 дня. На фоне лихорадки больного беспокоят головная боль, боль в мышцах и суставах, возможны катаральные явления.

При диспепсическом варианте преджелтушного периода наиболее характерны снижение или даже исчезновение аппетита, тяжесть или боли в надчревной области и (или) правом подреберье, тошнота и даже рвота.

При астеновегетативном варианте продромального периода больных беспокоят слабость, сонливость, раздражительность, головная боль, головокружение, заметно снижается работоспособность.

При смешанном варианте имеют место симптомы нескольких вариантов.

Среди заболевших гепатитом А чаще наблюдается именно смешанный гриппоподобно-диспепсический вариант, для него характерны острое начало с повышением температуры тела до 38…40 °C в течение 1 – 3 дней, катаральные явления, головная боль, понижение аппетита, тошнота, дискомфорт в надчревной области. Через 2 – 4 дня отмечаются изменения окраски мочи, приобретающей цвет пива или чая, обесцвечивание фекалий (ахолия), иногда имеющих жидкую консистенцию. У больных при обследовании выявляется увеличение печени и у 10 – 20 % больных – селезенки, пальпация которых весьма чувствительна. При биохимическом обследовании выявляют повышение активности АлАТ.

Есть некоторые различия в развитии клинической симптоматики у детей и взрослых. У взрослых для начального периода болезни наиболее характерны недомогание, усталость, боли в правом подреберье, потеря аппетита, лихорадка и озноб, на высоте болезни, помимо желтухи и темного цвета мочи, часто беспокоят мышечные и суставные боли. У детей на первый план выходят такие симптомы, как тошнота, рвота, расстройство стула (понос), лихорадка (озноб), сонливость. В разгар заболевания нередко имеется кожный зуд.

Появление желтухи знаменует переход болезни в фазу разгара , продолжающуюся в среднем 2 – 3 нед. (с колебаниями от 1 нед до 2 мес.). Обычно возникновение желтухи сопровождается нормализацией температуры тела, уменьшением интенсивности головной боли и других общетоксических проявлений, что служит важным дифференциально-диагностическим признаком гепатита А и гепатитов В и С. При желтушном варианте прослеживаются стадии нарастания, максимального развития и спада желтухи. Вначале приобретают желтушное окрашивание слизистые оболочки рта и склеры, в дальнейшем – кожа; степень желтушности, как правило, соответствует тяжести болезни. При тяжелых формах заболевания кожа может приобретать шафранный оттенок.

В период разгара болезни при обследовании больного наряду с желтухой отмечаются астенизация, тенденция к брадикардии и артериальной гипотензии, глухость сердечных тонов, обложенность языка, увеличение печени, край которой закруглен и болезнен при пальпации. У каждого третьего больного отмечается небольшое увеличение селезенки. При лабораторном обследовании выявляют характерные биохимические признаки синдромов цитолиза, холестаза и мезенхимально-воспалительного, выявляются антитела к ВГA класса IgМ.

При легкой форме гепатита интоксикация выражена слабо, желтуха – легкая. Среднетяжелая форма характеризуется умеренной интоксикацией, гипербилирубинемией в пределах 90 – 200 мкмоль/л, для тяжелой формы характерны выраженная интоксикация и желтушность.

Фаза угасания болезни характеризуется постепенным исчезновением признаков гепатита. Заболевание переходит в период реконвалесценции, продолжительностью от 1 до 12 мес. У больного нормализуется аппетит, угасают астено-вегетативные нарушения, восстанавливаются размеры печени, селезенки.

Хотя гепатит А имеет доброкачественное течение, у 5 – 10 % больных развивается затяжная форма болезни продолжительностью до нескольких месяцев. Но, в отличие от гепатитов В и С, затяжные формы заканчиваются, как правило, выздоровлением больных. У взрослых доля тяжелых форм больше, чем у детей.

В период угасания симптомов у отдельных больных развивается обострение  болезни, проявляющееся ухудшением клинических и лабораторных показателей. Рецидивы возникают в период реконвалесценции через 1 – 3 мес. после клинического выздоровления.

В период реконвалесценции идет постепенная нормализация клинико-биохимических показателей. Выздоровление наступает через 4 – 6 нед.

Для безжелтушного варианта гепатита А характерны те же клинические (кроме желтухи) и биохимические (кроме гипербилирубинемии) признаки, что и для желтушного, однако выраженность их обычно меньше.

Субклинический  (инаппарантный) вариант , в отличие от безжелтушного, не сопровождается нарушением самочувствия, у больных нет желтухи, не увеличена печень. Эта форма выявляется в эпидемических очагах по повышению активности АлАТ и АсАТ и наличию специфических маркеров ВГА в сыворотке крови.

Хронические формы при гепатите А не развиваются. Исходы болезни – выздоровление без остаточных явлений (90 % переболевших); с остаточными явлениями – постгепатитный синдром, затяжная реконвалесценция, поражения желчевыводящих путей (дискинезия, холецистит). У детей через 6 мес. в 99,2 % случаев наступает полное выздоровление.

Желтушная форма гепатита А является лишь видимой частью инфекции, она составляет 5 – 10 % у детей и 50 – 75 % у взрослых. Большинство заразившихся детей и 1/4—1/2 взрослых переносят гепатит А в бессимптомной, а потому и нерегистрируемой, форме. Но у всех перенесших острый вирусный гепатит А развивается стойкий, вероятно пожизненный, иммунитет, а поэтому они становятся невосприимчивыми к повторному заражению. Это так называемая иммунная прослойка населения, определяющая интенсивность эпидемического процесса при гепатите А.

Соотношение желтушных форм к безжелтушным и бессимптомным составляет 1: (20…25) у детей и (3…4): 1 у взрослых.

Наиболее частые осложнения гепатита А – рецидивы, обострения, поражения желчевыводящих путей.

Летальность при гепатите А составляет 0,1 – 0,4 % и отмечается среди лиц с сопутствующими заболеваниями, у лиц с хроническим заболеванием печени невирусной природы и некоторых групп больных с ХГВ и ХГС. Большинство исследователей считают, что больные с хроническими заболеваниями печени должны быть вакцинированы против гепатита А сразу после установления диагноза хронического поражения печени.

Диагностика. Диагноз гепатита А базируется на комплексе эпидемиологических (возникновение болезни через 7 – 50 дней после контакта с больным гепатитом А) клинических данных (циклическое течение болезни с закономерной сменой симптомокомплекса продромального периода появлением кардинального признака – желтухи) и результатов лабораторного обследования больных.

Вирусное поражение печени обусловливает нарушение ее функционирования, поэтому диагностика производится путем оценки ее функции с помощью лабораторных и инструментальных методов.

Биохимический анализ крови, отражающий функциональное состояние печени, включает в себя исследования:

– активности ферментов сыворотки;

– содержания в крови продуктов экскреции – билирубина, желчных кислот и аммиака;

– содержания в крови продуктов синтеза – белков (альбумина, факторов свертывания крови) и холестерина.

Среди показателей экскреторной функции печени ведущими являются определение содержания в крови билирубина и желчных кислот.

Синтетическая функция печени относится к одной из важнейших, так как печень участвует в обмене белков, жиров и углеводов, в печени синтезируются все важнейшие белки крови. При нарушении функции печени происходят качественные и количественные изменения синтеза белков, что приводит к снижению их концентрации в крови. Правда, в силу высоких резервных возможностей печени значительное снижение концентрации белков происходит только в случае длительных и серьезных ее поражений.

Печень выполняет важнейшую энергетическую функцию, она является главным регулятором не только обмена веществ, но и энергетического баланса. Печень – основной источник и орган хранения энергетических запасов в виде различных химических веществ, в частности гликогена. Вирусное поражение печени приводит к нарушению энергетического обмена.

Ниже приведены сведения о наиболее значимых биохимических показателях крови, используемых в диагностике и дифференциальной диагностике гепатитов.

АлАТ  в норме – 30 – 42 мкмоль/(с ×л), активность ее повышается при остром гепатите, приеме таких лекарств, как тетрациклины, парацетамол, преднизолон, эстрогены и прогестины, у больных с механической желтухой, при хроническом гепатите и гепатите, циррозе в фазе активации процесса, у больных раком печени, инфарктом миокарда, миокардите.

АсАТ  в норме – 30 – 42 мкмоль/(с ×л), активность повышается при инфаркте миокарда, миокардите, остром гепатите, механической желтухе, метастазах в печень, активной фазе хронического гепатита и цирроза.

Билирубин общий – в норме его содержание колеблется от 8,5 до 20,5 мкмоль/л, повышение отмечается при гемолизе, функциональных гипербилирубинемиях, механической желтухе, остром и хроническом гепатитах, раке печени, метастазах в печень, витамин В12-дефицитной анемии.

Билирубин непрямой  (в норме до 4,6 мкмоль/л), содержание его повышается при желтухе новорожденных, гемолитической анемии, витамин В12-дефицитной анемии, синдроме Жильбера, синдроме Ротора.

Билирубин прямой  (в норме до 15,4 мкмоль/л), его содержание повышается при остром гепатите, хроническом гепатите и циррозе в активной фазе, опухолях печени, синдроме Дубина – Джонсона, механической желтухе.

a-Фетопротеин в  норме отсутствует, обнаруживается при первичном раке печени, вирусном гепатите, во время беременности (II – III триместры).

Глобулины (в норме – 40 – 60 %), их содержание повышается при активном инфекционно-воспалительном процессе, парапротеинемических гемобластозах; снижается при В-клеточных иммунодефицитах.

g-Глобулины (в норме – 15 – 20 %), их содержание снижается при иммунодефицитах (агаммаглобулинемия и др.), СКВ; повышается при активном инфекционно-воспалительном процессе, системных васкулитах, парапротинемических гемобластозах с М-градиентом.

a1-Глобулины (в норме – 1 – 8 %), содержание повышается при активном инфекционно-воспалительном процессе.

a2-Глобулины (в норме – 1 – 8 %), содержание повышается при активном инфекционно-воспалительном процессе, нефротическом синдроме, парапротеинемических гемобластозах с М-градиентом, системных васкулитах.

b-Глобулины (в норме – 10 – 12 %), содержание повышается при гиперлипопротеинемии, парапротеинемических гемобластозах с М-градиентом в зоне b-глобулинов.

Альбумины (в норме – 4 – 60 %), их концентрация снижается при нефротическом синдроме (гломерулонефрит, вторичный амилоидоз), сахарном диабете, печеночной недостаточности (острый гепатит с клинической картиной печеночной комы, хронический гепатит, цирроз печени), при голодании, опухолях пищевода, желудка, кишечника, кардиоспазме, ожогах, синдроме сдавления, абсцессах, почечной недостаточности, нагноительных процессах, частых плевральных пункциях, парацентезах, лимфоме.

b-Липопротеиды (липопротеиды низкой плотности, в норме – 1,3 – 5,4 ммоль/л), содержание снижается при нарушении функции печени, алкоголизме, беременности, гипотиреозе, дисгаммаглобулинемии, нефротическом синдроме, панкреатите, стероидной терапии; повышается при гипотериозе, диабете, дисгаммаглобулинемии, нефротическом синдроме, острой порфирии, атеросклерозе.

Антинуклеарный фактор (в норме отсутствует), определяется в низких титрах как неспецифический признак при различных инфекционных воспалительных заболеваниях; обнаруживается в высоких титрах при СКВ, хроническом гепатите в стадии активации процесса, ревматоидном артрите, других системных васкулитах.

Одним из ранних и чувствительных показателей нарушения пигментного обмена является увеличение содержания уробилиногена в моче. Увеличение содержания билирубина в сыворотке крови происходит преимущественно за счет связанной (конъюгированной) его фракции. В клинической практике наибольшее значение приобрело определение активности АлАТ в крови, причем диагностическое значение имеет активность фермента, в 10 раз и более превышающая нормальные показатели – 0,3 – 0,6 нмоль/(ч ×л).

Гиперферментемия может служить одним из основных показателей при диагностике безжелтушной формы гепатита А. Широкое применение в практике имеют коллоидные пробы – повышение показателей тимоловой пробы и снижение сулемового титра.

Верификация диагноза гепатита А достигается серологическими методами: определение в ИФА антител IgM к ВГA в первые 2 – 3 нед. болезни или в 4-кратном нарастающем титре антител IgG к ВГA, в желтушный период и в период реконвалесценции.

Дифференциальная диагностика. В продромальный период гепатит А дифференцируют от гриппа и других ОРЗ, ЭВИ, тифо-паратифозных заболеваний, некоторых ОКИ. В желтушный период необходима дифференциальная диагностика с желтушными формами инфекционного мононуклеоза, лептоспироза, псевдотуберкулеза, желтухами гемолитического, токсического и обтурационного генеза.

Лечение.  Все больные с манифестными формами болезни подлежат госпитализации. В большинстве случаев гепатит А завершается спонтанным выздоровлением, больные не нуждаются в активных лечебных мероприятиях. Обычно больным необходимо создать условия, обеспечивающие минимальную нагрузку на функции печени и способствующие самоизлечению. Комплекс лечебных мероприятий включает в себя щадящий режим и рациональную диету. Больным назначают постельный режим на период разгара заболевания. Физическая нагрузка под контролем за клинико-биохимическими показателями разрешается реконвалесцентам спустя 3 – 6 мес. после выписки из стационара.

Энергетическая ценность пищи должна быть достаточной (соответственно физиологической норме), а пища содержать полноценные белки, углеводы и жиры (исключая лишь трудноперевариваемые жиры – говяжий, бараний, свиной). Этому соответствует диета № 5 (по Певзнеру). Показан частый (5 – 6 раз в сутки) прием пищи. Объем жидкости (щелочные минеральные воды, чай, соки, кисели) составляет 2 – 3 л/сут. Рацион максимально обогащают естественными витаминами за счет включения в него фруктов, овощей, соков. Диетические ограничения рекомендуют реконвалесцентам в течение 6 мес. после выписки из стационара.

Больным средней тяжести и тяжелой формами гепатита А назначают энтеральные или, если больной не может принимать их внутрь (например из-за рвоты), парентеральные дезинтоксикационные средства.

Для стимулирующего воздействия на метаболические процессы назначают сбалансированную витаминотерапию, включающую витамины группы В, С, жирорастворимые. Для этого же в период ранней реконвалесценции применяют метилурацил, гепатопротекторы. По показаниям в фазе угасания желтухи (восстановления оттока желчи) используют желчегонные препараты.

Реконвалесценты гепатита А подлежат диспансерному клинико-лабораторному наблюдению в течение 3 мес. (при наличии остаточных явлений – и дольше).

Профилактика. Проводят комплекс санитарно-гигиенических мероприятий. Инфицированных лиц изолируют на 28 дней от начала болезни. Контактные лица подлежат наблюдению и биохимическому обследованию на протяжении 35 дней после изоляции больного. В очагах проводится дезинфекция хлорсодержащими препаратами, вещи больных подвергаются камерной дезинфекции.

Иммунопрофилактика гепатита А достигается применением донорского иммуноглобулина, который вводят внутримышечно в виде 10 % раствора (детям до 10 лет – по 1 мл, старше 10 лет и взрослым – по 1,5 мл).

Современная вакцина против гепатита А представляет собой достаточно хорошо очищенную взвесь частиц вируса, инфекционное начало которых полностью инактивировано формальдегидом. Две прививочные дозы, введенные с интервалом в 3 нед., создают иммунитет, сравнимый по прочности с тем, который оставляет перенесенное заболевание. Третью дозу вакцины обычно рекомендуют вводить для подкрепления иммунитета и преодоления возможного временного иммунодефицита через 6 мес. после второй дозы и позже. Опыт применения вакцин показывает, что хороших результатов можно добиться и с применением двухдозовой схемы вакцинации. Создаваемый этими вакцинами иммунитет усиливается после ревакцинации и сохраняется до 20 лет.

Вакцинация населения против гепатита А эффективна тогда, когда общее число невосприимчивых к вирусу, включая привитых и лиц, перенесших естественную инфекцию, достигнет и будет стабильно сохраняться на уровне 90 – 95 %. Лишь в этом случае можно добиться резкого ограничения циркуляции природного ВГА.

Каких-либо серьезных осложнений вакцинация против гепатита А не дает, ее компоненты не обладают аллергенным или побочными свойствами, хотя у части привитых наблюдаются недомогание, головная боль, тошнота в первые дни после прививки, кратковременное жжение или боль в месте инъекции.

Для экстренной профилактики гепатита А применяют g-глобулин. Эффективность профилактики находится в прямой зависимости от содержания в нем специфических антител к вирусу. В связи с этим имеет смысл применять препараты g-глобулина, специально отобранные или изготовленные из крови, содержащей антитела к ВГA в высоком титре – не менее 1: (2000…10 000). Внутримышечное введение иммуноглобулина до заражения вирусом или в ранний инкубационный период может предотвратить или ослабить клиническое течение заболевания. Продолжительность пассивного иммунитета не превышает 5 – 6 мес. Поэтому надежды на массовое применение g-глобулина с профилактической целью в коллективах не оправдались. Единственным надежным средством предотвращения болезни является вакцина.

Неспецифическая профилактика гепатита А заключается в улучшении санитарно-гигиенических условий жизни.

 

Вирусный гепатит В

 

Острый гепатит В

 

Острый гепатит В – острое воспаление печени, вызванное ВГВ, семейства Hepadnaviridae .

Исторические сведения. Прогресс в изучении гепатита В связан с обнаружением поверхностного антигена вируса (HBsAg) – основного маркера гепатита В. За это открытие американский исследователь Б. Бламберг был награжден Нобелевской премией (1977 г.). А открытие ВГВ – частицы Дейна – и его дальнейшее изучение позволило получить принципиально новую информацию об этом заболевании.

Этиология. ВГВ открыт в 1967 г. Это сложно организованный вирус из нетаксономической группы Hepadnavirus  (от лат. hepаr  – печень, англ. DNA  – ДНК, т. е. ДНК-содержащий вирус), поражающий преимущественно клетки печени. Циркулирующие с кровью больных частицы ВГB морфологически подразделяются на три типа:

1) мелкие полиморфные сферические частицы со средним диаметром 22 нм;

2) тубулярные формы разной длины, но практически того же диаметра;

3) крупные сферические частицы диаметром 42 – 45 нм (частицы Дейна) – это полный вирион, который имеет ядро, окруженное оболочкой.

Внешняя оболочка состоит из трех белков: главного, среднего и большого. Геном ВГB представляет собой кольцевую молекулу ДНК, состоящую примерно из 3200 нуклеотидов, наименьшую среди всех известных в настоящее время вирусов. ДНК ВГВ является двуцепочной: короткая «плюс» – цепь составляет 50 – 80 % «минус» – цепи. Вирус имеет ДНК-полимеразу, которая необходима для достройки внутренней цепи ДНК, и 4 антигена – поверхностный (НBsAg), сердцевинный (HBcAg или HBcorAg), антиген инфекционности (HBeAg, входит в состав HBcorAg), а также HВxAg. Первые три антигена (HBsAg, HBcorAg, HBeAg) и антитела к ним изучены довольно хорошо, роль HВxAg и антитела к НВх пока полностью не выяснена.

HBsAg неоднороден, он содержит общую детерминанту «а» и 4 различающихся детерминанты: «d», «у», «w», «r». На поверхности HBsAg имеется рецептор, который служит для прикрепления HBsAg к рецептору на поверхности гепатоцита. Именно этим обеспечивается гепатотропность вируса и ограниченный круг хозяев – человек и человекообразные обезьяны. HBsAg реплицируется в цитоплазме гепатоцитов, часть его используется для сборки вируса, другая часть секретируется в межклеточное пространство и циркулирует с кровью.

Капсид (внутренняя оболочка вируса) представлен HBcAg, который окружает вирусную ДНК, взаимодействуя с ней. В ядрах гепатоцитов HBcAg локализуется в свободной форме. В состав HBcAg входит HBeAg. Имеются два антигенных варианта HBeAg: HBeAg-1 и HBeAg-2, различающиеся по степени связи с HBcAg. В сыворотке крови выявляют свободный HBeAg, отражающий степень репликации вируса.

ВГВ – самый изменчивый из ДНК-содержащих вирусов. В различных регионах мира выделены 6 основных генотипов ВГB, обозначенных А, В, С, D, Е и F. Установлено, что генотип F ВГB чаще выявляется у больных с тяжелым течением заболевания.

В настоящее время обнаружены более 150 мутантных форм вируса, при этом мутации затрагивают различные гены ВГB. Установлено, что происходит постепенное вытеснение «дикого» штамма ВГВ штаммом мутантного вируса по Pre-Core ДНК ВГB.

У носителей ВГB появление вируса-мутанта приводит к прекращению синтеза НВеАg, а также иммунных клеток на пораженные вирусом гепатоциты и к прогрессированию болезни. В большинстве случаев такие больные плохо поддаются лечению препаратами ИФН, хотя применяемые вакцины против гепатита В защищают человека от заражения различными генотипами и Pre Core-мутантом ВГВ.

ВГB устойчив во внешней среде. Он теряет способность вызывать заражение при автоклавировании при температуре 120 °C через 45 мин, стерилизации сухим паром при температуре 180 °C в течение 60 мин, при кипячении – в течение 30 мин, а также при прогревании при температуре 60 °C в течение 10 ч. Он не чувствителен к кислым значениям рН, но разрушается в щелочной среде. Губительно действуют на вирус перекись водорода, УФО, хлорамин, формалин, фенол.

В патогенезе вирусного гепатита В особая роль принадлежит HBsAg. К настоящему времени идентифицировано 8 подтипов HBsAg: ayw I, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4, adr. При этом в Европе, Северной Америке и Африке преобладают подтипы adw и ayw, а в Юго-Восточной Азии и на Дальнем Востоке – «adr», «adw», «ayw», «ayr».

Довольно детально раскрыта последовательность нуклеотидов в геноме вирусной частицы и уточнены гены, кодирующие определенные белки вируса. Установлено, что ДНК ВГВ включает в себя 4 гена (S, C, P и X), перекрывающих друг друга.

Ген S состоит из трех зон, этим геномом кодируются белки наружной оболочки вируса – HBsAg, Pre-S1 и Pre-S2. Область пpe-S1 играет важную роль в проникновении вируса в клетки печени. Ген S экспрессируется на очень высоком уровне только в клетках печени и под влиянием стероидных гормонов. Эти данные объясняют тот факт, что риск развития хронического гепатита, формирования гепатомы для мужчин больше, чем для женщин, у которых содержание стероидных гормонов ниже.

Ген С кодирует белок капсида – HBcAg, ген Р – фермент ДНК-полимеразу, ген Х – белок, активирующий экспрессию генов вируса.

Известно, что в той или иной зоне генома под действием различных факторов могут происходить точечные мутации. Это отражается на серологическом профиле маркеров, не укладывающемся в обычную трактовку результатов, и на клиническом течении гепатита В. Так, описаны вспышки острого гепатита В, когда в сыворотке крови обнаруживался только HBsAg, а других маркеров, обычных для типичного ВГB, выявлено не было. Обнаруженные при этом вирусные частицы были крупнее, чем классический (дикий) вариант ВГB. Этот вирус называли вирусом гепатита В 2-го типа.

Установлено также, что мутация в Pre-C-зоне вируса может приводить к тяжелому течению гепатита с высоким уровнем рецидивов после лечения реафероном, к развитию фульминантного гепатита В. Интересно, что при этом HBeAg не выявляется.

Стандартная вакцина против ВГВ, приготовленная из дикого штамма вируса, не защищает от инфицирования ВГВ с мутацией в S-зоне. ВГВ обладает высокой инфекциозностью.

Эпидемиология . Источником инфекции являются больные острым и хроническим гепатитом В и вирусоносители. Механизм передачи инфекции – гемоконтактный, который реализуется искусственными и естественными путями передачи, а именно парентеральным, половым, от матери к плоду. По степени концентрации вируса в биологических материалах их можно расположить по степени убывания следующим образом: кровь, сперма, вагинальные выделения, выделения из шейки матки, слёзы, пот, слюна, фекалии.

Распространению вируса способствует такая особенность гепатита В, как продолжительная и интенсивная вирусемия у людей, часто не имеющих внешних признаков болезни. Достаточно 10– 7 мл инфицированной сыворотки крови, чтобы заразиться. ВГB в 100 раз более заразен, чем ВИЧ.

Передача вируса от матери ребенку осуществляется во время беременности, в ходе родов и в постнатальный период. Риск перинатального заражения плода от матери, больной гепатитом В, или вирусоносительницы, может достигать 40 %. Предполагается, что к тому же 30 % детей, рожденных HBsAg-позитивными матерями, инфицируются между 1-м и 5-м годами жизни. При этом у большинства детей развивается первично-хронический гепатит.

На рубеже столетий в связи с колоссальным ростом наркомании все большее значение стало приобретать распространение ВГB среди потребителей внутривенных наркотических средств. Именно в связи с ростом наркомании в конце ХХ в. на территории России произошли существенные структурные изменения в способах заражения ВГВ и ВГС: уменьшился вклад медицинских манипуляций в распространение вирусного гепатита, при этом резко увеличилось число лиц, заразившихся в результате внутривенного введения наркотиков. На разных территориях доля инфицирования этим путем колебалась от 10 до 90 %. Интенсивность инфицирования зависела от того, использовался ли готовый наркотик в шприце, произошел ли забор наркотика из общей емкости, и т. п.

Группу риска по инфицированию гемоконтактным путем составляет медицинский персонал, который по частоте выявления маркеров ВГB распределен на 3 группы:

1) наивысшие показатели – сотрудники гемодиализного и гематологических отделений;

2) работники лабораторного, реанимационных и хирургических отделений;

3) наименьшие показатели – сотрудники отделений терапевтического профиля.

Высокие риск и уровень инфицирования позволяют считать вирусный гепатит В профессиональным заболеванием медицинского персонала лечебно-профилактических учреждений.

Вирус в крови больного человека появляется задолго до клинической манифестации болезни и за 2 – 8 нед. до возникновения биохимических изменений в крови. Кровь сохраняет заразность в течение всего острого периода болезни, а также при формировании хронического носительства или хронического вирусного гепатита.

Для острого гепатита В характерны весенний и осенний подъемы заболеваемости, возможны семейные очаги болезни.

Патогенез и патологоанатомическая картина. Патогенетически выделяют следующие варианты возможной реакции человека при инфицировании ВГB:

1) восприимчивый – никогда не болел гепатитом В, у него нет иммунитета и он восприимчив к болезни; необходима вакцинация;

2) иммунный – переболел гепатитом В и не восприимчив к инфекции при повторном заражении;

3) носитель ВГB – человек заражен, но клинических проявлений болезни нет, самочувствие хорошее, однако существует опасность заражения окружающих; у него со временем может развиться хронический гепатит, цирроз печени, ГЦК.

ВГВ чаще всего поражает печень, но имеет сродство и к другим тканям: вирус обнаруживается в почках, селезенке, поджелудочной железе, коже, костном мозге и мононуклеарах периферической крови. Вирус начинает циркулировать с кровью за 1 мес. и даже ранее до развития болезни, и при остром ее течении перестает обнаруживаться в крови через 3 – 4 нед. после начала заболевания.

В механизме развития гепатита выделяют несколько последовательных фаз:

1) заражение;

2) фиксация вируса на гепатоците и проникновение внутрь клетки;

3) репликация вируса и выделение его на поверхность гепатоцита и в кровь;

4) включение иммунологических реакций, направленных на элиминацию вируса;

5) поражение других органов и систем;

6) формирование иммунитета, элиминация вируса, выздоровление или недостаточность иммунных механизмов для освобождения от вируса с трансформацией процесса в хронический.

Значительную роль в развитии патологического процесса гепатита В играют аутоиммунные реакции, т. е. иммунные реакции на собственные компоненты гепатоцитов (полиальбумин, липополипротеид, фрагменты мембран митохондрий и др.). В результате происходит разрушение не только зараженных, но и незараженных гепатоцитов. Таким образом, ВГB играет пусковую роль в развитии аутоиммунного компонента гепатита В. Определенную роль имеют и циркулирующие иммунные комплексы HBsAg с антителами к нему. Как полагают, эти комплексы определяют внепеченочные поражения при гепатите В, такие как гломерулонефрит, узелковый периартериит и др.

Очищение печени от вируса происходит путем гибели инфицированных гепатоцитов за счет реакции цитолиза. Освобождающиеся при этом антигены вируса (HBcorAg, HBeAg, HBsAg) и вырабатывающиеся к ним специфические антитела образуют иммунные комплексы, которые фагоцитируются макрофагами и выводятся почками. Но иммунные комплексы при инфицировании ВГB могут при определенных условиях вызвать развитие иммунокомплексных заболеваний в виде гломерулонефрита, артериита, кожных проявлений и т. п.

В результате иммунного ответа на антигены вируса развивается острый гепатит, выраженность которого варьирует от безжелтушного до фульминантного. В большинстве случаев при остром гепатите В иммунная система обеспечивает элиминацию вируса еще до его окончательной интеграции в геном клетки, что обеспечивает благоприятное течение и выздоровление. При этом вирусемия и наличие в печени вирусных антигенов HBeAg, пpe-S, HBcAg кратковременны. Неспецифические факторы защиты и иммунные реакции определяют разрешение острого гепатита В, через 4 – 6 нед. после появления первых симптомов заболевания из сыворотки крови исчезает HBsAg и лишь у 5 – 10 % больных имеет место хронизация процесса, которая сопровождается HBs-антигенемией. Отсутствие адекватного иммунного ответа на активную репликацию вируса (что может быть обусловлено низкой продукцией ИФН или ингибицией клеточного ответа на ИФН терминальным протеином) определяет переход болезни в хроническую форму. В этих случаях цитотоксические Т-клетки становятся неэффективными, репликация ВГВ продолжается. Неблагоприятное течение острого вирусного гепатита с исходом в хронический может быть связано с нарушением иммунологической функции лимфоцитов и моноцитов, инфицированных ВГB. Наконец, неэффективность иммунной защиты может быть связана с возникновением мутантных форм вируса в результате иммунного воздействия на его геном, что обеспечивает вирусу возможность избежать иммунного надзора и не элиминироваться.

Лишь у 30 – 40 % больных ХГВ в анамнезе имеется указание на перенесенную желтушную форму острого вирусного гепатита В, что и подтверждает большую склонность к хронизации легких и субклинических форм гепатита.

Морфологические изменения в печени при остром гепатите В характеризуются более выраженными, чем при гепатите А, некробиотическими процессами, локализованными преимущественно в центролобулярной и перипортальной зонах печеночной дольки. Наблюдается гидропическая («баллонная») дистрофия гепатоцитов, фокальные, ступенчатые, а при тяжелом течении болезни – субмассивные и массивные некрозы. Характерны активация и пролиферация звездчатых эндотелиоцитов, перемещающихся к зонам некроза, где вместе с лимфоцитами, плазмоцитами, гистиоцитами и фибробластами они образуют мононуклеарно-гистиоцитарные инфильтраты.

Воможны два механизма гибели гепатоцитов. Прежде всего это некроз, для которого характерны цитоплазматическая складчатость, набухание органелл, пикноз хроматина, при этом клеточные органеллы концентрируются вокруг ядра, происходит лизис цитоплазматической оболочки и гибель клеточных органелл. Вокруг гибнущих клеток обычно возникает воспаление, которое затем трансформируется в фиброзный процесс. Второй механизм гибели клеток – апоптоз. В его развитии принимают участие интерлейкины, трансформирующий фактор роста. Под действием последнего клетка вступает на путь апоптоза. При сохраненной целости плазматической мембраны и внутриклеточных органелл клетка гибнет. Примером апоптозных телец являются тельца Каунсилмена.

В целом для циклически протекающего острого гепатита В характерны гидропическая дистрофия гепатоцитов, очаговые некрозы и круглоклеточная инфильтрация портальных полей.

Для холестатических форм гепатита В характерно вовлечение в патологический процесс внутрипеченочных желчных ходов с образованием в них «желчных тромбов», накоплением билирубина в гепатоцитах. При молниеносном гепатите преобладают распространенные «мостовидные» и мультилобулярные некрозы, приобретающие субмассивный или массивный характер распространения.

Клиническая картина. В зависимости от характера течения, выраженности проявлений болезни, фазы вирусной инфекции, глубины морфофункциональных нарушений, осложнений и исходов заболевания различают несколько клинико-морфологических вариантов и форм гепатита В.

I. По цикличности течения:

А – циклические (самолимитирующиеся), острые формы:

– острый гепатит с преобладанием цитолитического компонента;

– острый гепатит с преобладанием холестатического синдрома;

– затяжная форма гепатита В;

– холестатический вирусный гепатит В.

Б – ациклические формы:

– молниеносный (фульминантный) гепатит В;

– ХГВ с подразделением по степени активности процесса:

– с минимальной активностью (так называемое хроническое вирусоносительство и хронический персистирующий гепатит В);

– со слабо выраженной активностью;

– с умеренно выраженной активностью;

– с высокой активностью процесса фазы вирусной инфекции:

а) репликативная;

б) интегративная.

⇐ Предыдущая32333435363738394041Следующая ⇒

Поделиться: