ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРЕВОГИ И БЕССОННИЦЫ

ВВЕДЕНИЕ

Некоторые препараты, используемые для лечения расстройств в виде тревожности, называются антитревожными веществами, анксиолитиками или малыми транквилизаторами. Термин малые транквилизаторы считается неправильным, так как он вносит пу­таницу между этим классом препаратов с большими транквилиза­торами, ошибочным, но часто используемым термином для обо­значения антипсихотических препаратов. Гетероциклические пре-

параты, ингибиторы моноаминоксидазы, фенотиазины и пропра-нолол также применяются для лечения различных тревожных рас­стройств. Однако эти препараты не относятся к противотревож-ным средствам.

Почти все противотревожные препараты классифицируются также как седативно-гипнотические. Седативный препарат сни­жает активность в дневное время, смягчает возбуждение и вызы­вает общее успокоение больного. Гипнотические (снотворные) препараты вызывают сонливость и облегчают наступление и под­держание сна. В целом, большинство препаратов, обсуждаемых в этой главе, действуют как снотворные при высоких дозах, как анксиолитики при средних дозах и как седативные — при низких.

Кроме этих показаний, бензодиазепины и барбитураты испо­льзуются как анестетики в дозах, превышающих те, которые ну­жны для сна, и оба эти препарата используются также как анти-конвульсанты. Бензодиазепины в клинической практике исполь­зуются также для расслабления мышц.

Бушпирон является важным исключением из обычного прави­ла, что анксиолитические препараты являются также седативны-ми и снотворными. Бушпирон — это азашпиродеканедион, кото­рый фармакологически отличается от бензодиазепинов. Кроме отсутствия седативно-гипнотических свойств, бушпирон имеет значительно более длительное время до начала анксиолитическо-го действия (1—3 нед) и, по-видимому, вызывает меньшее привы­кание и абстиненцию. Однако бушпирон является совершенно но­вым препаратом, и ранний энтузиазм может уменьшаться с по­следующим клиническим опытом. Тем не менее препарат вызвал большой интерес в основных нейронауках, поскольку он позво­ляет отдифференцировать анксиолитические эффекты от седатив-ных свойств.

Хотя в эту группу включен целый ряд классов препаратов, то­лько несколько из этих препаратов используются в настоящее время для лечения в клинической практике. Преобладающее боль­шинство прописываемых анксиолитиков составляют бензодиазе­пины, их же назначают как седативные и снотворные. Бушпирон также получил широкое распространение как анксиолитик. Бар­битураты назначаются по определенным, специфическим показа­ниям, а хлоралгидрат и, возможно, антигистаминные продол­жают использоваться как легкие седативно-гипнотические. Оста­льные препараты, относящиеся к этому классу, используются ре­дко.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

Бензодиазепины стали привычным лекарством, предпочитаемым другим пре­паратам в связи с тем, что у них более высокий терапевтический индекс и значите­льно меньший потенциал привыкания, чем у многих других препаратов этого класса.

Классификация

Ядро бензодиазепинов состоит из бензольного кольца, слившегося с семисто­ронним диазепиновым кольцом. Все клинически важные бензодиазепины также имеют второе бензольное кольцо, прикрепленное к углероду в позиции 5 на диазе-пиновом кольце (рис. 7). Бензодиазепины можно подразделить на 2-кето-, 3-гидро-

Рис. 7. Типичная структура бензодиазепинов.

или триазоло-бензодиазепины (табл. 15). 2-Кето-бензодиазепины имеют кето-группу вне атома углерода в позиции 2 в диазепиновом кольце. Хотя хлордиазе-поксид имеет другую замену (- NHCH, ) в этой позиции, его лучше классифициро­вать вместе с 2-кето-производными. З-Гидрокси-бензодиазепины имеют гидрок-сильную группу на углероде в 3-й позиции диазепинового кольца. Триазоло-бензодиазепины имеют триазольное кольцо, слившееся с азотом в позиции 1 и с углеродом в позиции 2 диазепинового кольца.

Таблица 15. Классификация бензодиазепинов

 

2-кето-	3-гидрокси-	Триазоло-
Хлордиазепоксид Диазепам Празепам Хлоразепам Галазепам Флуразепам	Оксазепам Лоразепам Темазепам	Альпразолам Триазолам

Фармакокинетика

За исключением хлоразепата все бензодиазепины полностью всасываются не­измененными из желудочно-кишечного тракта. Хлоразепат превращается в дезме-тилдиазепам в желудочно-кишечном тракте и всасывается в этом виде. Всасыва­ние, достижение максимального уровня и начало действия наиболее быстрые для следующих препаратов каждого класса: 2-кето-диазепам; 3-гидрокси-лоразепам; триазоло-оба, альпразолам и триазолам имеют одинаково быстрое действие. Бы­строе начало эффекта важно для больных, которые принимают единичную дозу

бензодиазепинов, чтобы справиться со внезапной вспышкой тревоги. Быстрое на­чало действия для этих лекарств может быть частично отнесено за счет их раство­римости в липидах, характеристики, которые в 5 раз различаются у разных бензо­диазепинов. Диапазон времени до достижения максимума уровня в плазме от 1 до 3 ч, хотя празепаму может потребоваться до 6 ч. Может иметь место вторичный пик уровня в плазме через 6—12 ч после энтерогепатической рециркуляции. Хотя некоторые бензодиазепины можно вводить внутримышечно, только лоразепам обладает быстрой и надежной растворимостью. Внутримышечное введение лорр-зепама начинает вытеснять использование внутривенно вводимого диазепама в случаях неотложной психиатрической помощи; возможным исключением являе­тся помощь при интоксикации РСР.

Метаболизм бензодиазепинов у этих трех классов различен. Хлордиазепоксид метаболизируется в диазепам, затем в дезметилдиазепам (нордиазепам), затем в оксазепам и в конце концов в глюкуронид. Диазепам, хлоразепам, празепам и га-лазепам метаболизируются сначала до дезметилдиазепама, а затем проделывают тот же путь, что и хлордиазепоксид. Метаболизм флуразепама проходит сходные биохимические стадии. В результате медленного метаболизма дезметилдиазепама все 2-кето-бензодиазепины имеют полупериод жизни в плазме от 30 до 100 ч и являются, таким образом, бензодиазепинами длительного действия. Полупе­риод жизни в плазме может быть равным 200 ч у лиц, генетически медленно мета-болизирующих эти вещества. Так как может потребоваться вплоть до 2 нед, чтобы достигнуть устойчивого уровня этих препаратов в плазме, у больного может раз­виться токсичность через 7—10 дней лечения на дозах, которые могут казаться врачу терапевтическими. Наиболее подвержены токсическому влиянию бензодиа­зепинов лица с болезнями печени и пожилые больные, если бензодиазепины дают­ся повторно или в высоких дозах.

З-Гидрокси-бензодиазепины имеют короткий полупериод жизни (10—30 ч), поскольку они метаболизируются непосредственно глюкуронидатионом, и, таким образом, не имеют активных метаболитов. Триазолобензодиазепины гидроксили-руются перед тем, как они метаболизируются глюкуронидатионом. Альпразолам имеет полупериод жизни от 10 до 15 ч, а триазолам — наиболее короткий полупе­риод жизни (2—3 ч) из всех бензодиазепинов.

Фармакодинамика

Бензодиазепины связываются со специфическими центрами рецепторов, кото­рые примыкают к участкам, связывающимися с ГАБА и с хлоридными каналами. Связывание бензодиазепинов повышает аффинность ГАБА-рецепторов к ГАБА, таким образом увеличивая приток ионов хлоридов в нейроны.

Толерантность, зависимость и абстиненция. Когда бензодиазепины использую­тся в течение короткого периода времени (1—2 нед) в умеренных дозах, обычно то­лерантность зависимости и абстиненции не отмечается. Очень кратковременно дей­ствующие бензодиазепины (например, триазолам) являются небольшим исключе­нием из этого правила, так как некоторые больные ощущают усиление тревоги в день, когда они перестают принимать транквилизатор. У некоторых больных развивается также толерантность к анксиолитическому действию бензодиазепи­нов, и для поддержания клинической ремиссии требуется повышать дозы. Имеется также кросс-толерантность среди большинства антитревожных препаратов, отно­сящихся к разным классам; заметное исключение представляет собой бушпирон. Появление абстинентного синдрома от бензодиазепинов зависит от длитель­ности периода времени, когда больной принимал препарат, дозы, на которой он находился, скорости, с которой проводилось понижение дозы препарата и полупе­риода жизни определенного вещества. Синдром абстиненции состоит из перифери­ческих и субъективных симптомов тревоги. Другие симптомы включают раздра­жительность, шум в ушах, гипертензию, головную боль, бессонницу «отдачи» и неприятного содержания сны. Более серьезными симптомами является депрес­сия, паранойя, делирий и припадки. Частота этого синдрома, по данным разных авторов, различна; однако некоторые черты этого синдрома могут проявляться

у 50% больных, лечившихся этими препаратами. Развитие тяжелого синдрома аб­стиненции наблюдается только у тех больных, которые длительное время прини­мали большие дозы. Появление этого синдрома может быть задержано на 1—2 нед у больных, принимавших 2-кето-бензодиазепины с очень длительным полупе­риодом жизни. Некоторые врачи отмечают, что альпразолам особенно часто вы­зывает синдром абстиненции.

Показания

Тревога. Главной областью клинического применения этих препаратов в пси­хиатрии является лечение тревоги — как идиопатической генерализованной трево­жности, так и тревоги, связанной с определенными событиями в жизни (например, реакция адаптации в состоянии страха). Большинство больных должны получать лечение по определенному поводу и достаточно короткое время. Однако некото­рые больные страдают расстройствами, по поводу которых им требуется поддер­живающая терапия этими лекарствами. Альпразолам является единственным бен-зодиазепином, который может быть эффективен при лечении панических рас­стройств.

Бессонница. Флуразепам, темазепам и триазолам являются тремя бензодиазепи-нами, одобренными для использования как снотворные. Они принципиально раз­личаются по полупериоду жизни, причем флуразепам имеет самый длинный, атриозалам самый короткий. Флуразепам может вызывать небольшие когнитив­ные нарушения на следующий день после приема, а триозалам может вызывать тревогу, как симптом «отдачи». Темазепам может явиться разумным компромис­сом между этими двумя побочными эффектами для обычных взрослых больных.

Другие психиатрические показания. Хлордиазепоксид используется для борь­бы с симптомами алкогольной абстиненции. Бензодиазепины (особенно внутри­мышечно введенный лоразепам) применяются как против вызванной лекарствами (кроме фенамина), так и против психотической ажитации в пункте неотложной по­мощи. Альпрозолам одобрен для использования у больных со смешанными симп­томами тревоги и депрессии. Имеется несколько сообщений об использовании вы­соких доз бензодиазепинов у больных шизофренией, которые не реагируют на ан­типсихотические средства или которых нельзя лечить более традиционными спо­собами из-за побочных эффектов.

Медицинские показания. Бензодиазепины используются как антиконвульсан-ты, миорелаксанты и вспомогательные средства при анестезии. Диазепам тадсже применяется как средство, обладающее аналгезирующими свойствами.

⇐ Предыдущая23242526272829303132Следующая ⇒

Поделиться: