Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология
Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии


Взаимодействие медиаторных соединений с их рецепторами



Медиатор – вещество, которое служит для передачи нервного возбуждения. В частности физиологически активные соединения взаимодействуют с глутаматными рецепторами.

В последнее время было показано, что нейропередача с участием глутаминовой кислоты играет важную роль в процессах памяти, развития познавательных способностей, в возникновении нейродегенеративных нарушений и т.д. Избыточная активность глутаминовой кислоты является одним из факторов патогенеза таких заболеваний как эпилепсия, гипогликемия, травмы центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, что и послужило причиной необычно возросшего интереса к созданию химических соединений, блокирующих активацию глутаматного рецептора.

Передача нервного импульса

Основной единицей нервной системы является нейрон. Нейрон – нервная клетка, функции которой состоит в распространении и интерпретации информации.

Элементарным проявлением активности служит возбуждение, происходящее в результате изменения полярности мембраны нервной клетки. Фактически нервная деятельность является результатом процессов, происходящих в синапсах – в местах контакта двух нейронов, где происходит передача возбуждения от одной клетки к другой. Передача осуществляется с помощью химических соединений – нейромедиаторов. В момент возбуждения значительное количество молекул высвобождается в синаптическую щель (пространство, разделяющее мембраны контактирующих клеток) диффундирует через нее и связываются с рецепторами на поверхности клеток. Последнее и означает восприятие сигнала.

Специфичность взаимодействия нейромедиаторов в рецепторах определяется строением как рецепторов, так лигандов. Основой действия большинства химических веществ на центральную нервную систему является их способность изменять процесс синаптической передачи возбуждения. Чаще всего эти вещества выступают в роли агонистов (активаторы), они повышают функциональную активность рецепторов, или антагонистов (блокаторы). В синапсах нервно-мышечных соединений основным медиатором является хлорацетилхолин. Если нервные узлы расположены вблизи спинного мозга медиатором является норадреналин.

          

В большинстве возбужденных синапсах в мозге млекопитающих выделяемым нейромедиатором является L‑ глутаминовая кислота (1‑ аминопропан‑ 1, 3‑ дикарбоновая кислота).

Это один из медиаторов относящийся к классу возбуждающих аминокислот, а γ ‑ аминомасляная кислота (ГАМК), как и глицин, являются тормозящим медиатором центральной нервной системы. Важнейшие физиологические функции γ ‑ аминомасляной кислоты – регуляция возбудимости мозга и участие в формировании поведенческих реакций, например, подавление агрессивного состояния.

γ ‑ аминомасляная кислота образуется в организме путем декарбоксилирования L‑ глутаминовой кислоты под действием фермента глутаматдекарбоксилазы.

Основной путь метаболического превращения γ ‑ аминомасляной кислоты в нервной ткани – это трансаминирование с участием α ‑ кетоглутаровой кислоты. Катализатором в этом случае служит фермент ГАМК-Т (ГАМК-трансамилаза). Трансаминирование приводит к глутаминовой кислоте, метаболическому предшественнику γ ‑ аминомасляной кислоты и янтарному полуальдегиду, превращающегося затем в ГОМК (γ ‑ оксимасляная кислота), которая является антигипоксическим средством.

Именно этот процесс инактивации γ ‑ аминомасляной кислоты стал целевым для исследований, направленных на накопление медиаторов в тканях мозга, для усиления его нейротормозной активности.

Считается, что 70% центральных синапсов предназначенных для стимуляции центральной нервной системы используют в качестве медиатора L‑ глутаминовую кислоту, а вот избыточное накопление его приводит к необратимым повреждениям нейронов и тяжелым патологиям типа болезни Альцгеймера, инсульта и т.д.

Глутаматные рецепторы делятся на два основных типа:

1. ионотропные (i Gly Rs)

2. метаботропные (m Gly Rs)

Ионотропные глутаматные рецепторы образуют ионные каналы и непосредственно передают электрический сигнал от нервных клеток за счет возникновения ионного тока.

Метаботропные глутаматные рецепторы переносят электрический сигнал не непосредственно, а через систему вторичных мессенджеров – молекулы или ионы, которые в итоге вызывают изменения конфигурации белков, участвующих в специфических клеточных процессах.

Ионотропные глутаматные рецепторы – семейство глутаматных рецепторов, связанных с ионными каналами. Включает в себя два подтипа, различающихся по фармакологическим и структурным свойствам. Название этих подтипов образованы от названий наиболее селективных лигандов-агонистов к каждому из соответствующих рецепторов. Таковыми являются N‑ метил‑ D‑ аспарагиновая кислота (NMDA), 2‑ амино‑ 3‑ гидрокси‑ 5‑ метилизоксазол‑ 4‑ ил‑ пропановая кислота (AMPA), каиновая кислота

   

 

Таким образом различают два подтипа ионотропных глутаматных рецепторов: NMDA и NMPA (каинатный подтип).

NMDA наиболее изученный из всех глутаматных рецепторов. Исследования действия соединений различных классов показало наличие в нем несколько сайтов регуляций – это область специального связывания с лигандами. Рецептор NMDA имеет два аминокислотных сайта: один для специфического связывания глутаминовой кислоты, другой для специфического связывания глицина, являющиеся коагонистами глутамата. Иными словами, для открытия ионного канала необходима активация обоих (глутаминового и глицинового) связывающих центров. Канал сопряженный с рецепторами NMDA проницаем для катионов Na+, K+, Ca2+ и именно с увеличением внутриклеточной концентрации ионов кальция связывают гибель нервных клеток при заболеваниях, сопровождающихся гипервозбуждением рецептора NMDA.

В канале рецептора NMDA существует сайт специфического связывания двухвалентных ионов Mg2+ и Zn2+, которые оказывают ингибирующее действие на процессы синаптического возбуждения рецепторов NMDA. На рецепторе NMDA присутствуют и другие аллостерические модуляторные сайты, т.е. такие, взаимодействие с которыми не оказывает прямого действия на основную медиаторную передачу, но способны влиять на функционирование рецептора. Таковыми являются:

1) Фенциклидиновый сайт. Он расположен в ионном канале, а действие фенциклидина заключается в селективном блокировании открытого ионного канала.

2) Полиаминовый сайт, расположенный на внутренней стороне постсинаптической мембраны нейрона и способный связывать некоторые эндогенные полиамины, например, спермидин, спермин.

Рассмотрим химию соединений активных по отношению к рецепторам NMDA.


Поделиться:



Последнее изменение этой страницы: 2019-05-18; Просмотров: 337; Нарушение авторского права страницы


lektsia.com 2007 - 2024 год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! (0.015 с.)
Главная | Случайная страница | Обратная связь