Микрокапсулы. Методы получения. ЛФ с микрокапсулами.

Микрокапсулирование это достаточно новый и относительно быстрый способ заключения лекарственных веществ в индивидуальную оболочку. Основными целями микрокапсулирования являются:

1. Маскировка запаха и вкуса.

2. Уменьшение летучести лекарственного препарата.

3. Изолирование несовместимых веществ.

4. Защита лекарственных веществ от воздействия внешних факторов.

5. Устранение слеживаемости порошкообразных и гранулированных веществ.

6. Упрощение технологии изготовления лекарственных форм с жидкими и газообразными веществами переведением их в «псевдотвердые» сыпучие массы.

7. Получение лекарственных форм направленного действия, растворяющихся в кишечнике.

8. Обеспечение пролонгированного во времени выделения лекарственных веществ.

9. Уменьшение раздражающего и, в ряде случаев, токсического действия, объясняемое более равномерным распределением частиц в ЖКТ.

2. Характеристика микрокапсул

Недостатками микрокапсулированных препаратов является возможная несовместимость оболочки и капсулируемого вещества, нестабильность оболочек и необходимость использования специальной аппаратуры.

Микрокапсулы - это мельчайшие частицы твердого, жидкого или газообразного вещества, покрытые оболочкой из полимерного или другого материала. Размер заключенных в оболочку частиц микрокапсул может колебаться от 1 до 1000 мкм. Методы микрокапсулирования позволяют получить частицы размером менее 1 мкм, так называемые нанокапсулы Наиболее широкое применение в медицинской практике находят микрокапсулы размером 100-500 мкм. Содержание действующих веществ в микрокапсулах составляет от 15 до 99 % от их массы. Эта величина может колебаться в зависимости от условий получения, соотношения количеств материала оболочки и капсулируемого вещества, и от других параметров процесса: температуры, степени диспергирования, вязкости среды, наличия ПАВ.

Форма микрокапсул определяется агрегатным состоянием содержимого и методом получения: жидкие и газообразные вещества принимают шарообразную форму, твердые - овальную или неправильную. Материал оболочек не может быть нанесен непосредственно на основное вещество, производят промежуточное микрокапсулирование этого вещества удобным методом в другой материал. Образующаяся оболочка имеет двухслойную или многослойную структуру. Толщина и механическая прочность оболочек, проницаемость для лекарственного вещества, биожидкостей и др. свойства зависят от вспомогательных веществ, образующих оболочку, назначения и технологии получения микрокапсул.

3. Типыоболочек. Пленкообразователи

Фармацевтическая промышленность выпускает дватипа оболочек длямикрокапсулирования:

1. Оболочки, практически непроницаемые для заключенного в них вещества и его растворителей, но растворяющиеся или разрушающиеся в результате воздействия факторов внешней среды (рН, давление, трение, температура, действие растворителей, ферментов) в определенных участках пищеварительного тракта или внутренних факторов (давление паровой фазы, расширение объема).

2. Оболочки, не растворяющиеся и не разрушающиеся в пищеварительном тракте, но проницаемые для воды, желудочного сока и заключенного в оболочку лекарственного вещества за счет диффузии.

В медицинской практике чаще всего применяют микрокапсулы с первым типом оболочек. Для их получения используют пленкообразователи нескольких типов:

· водорастворимые полимеры (желатин, гуммиарабик, ПВС, ПВП);

· водонерастворимые соединения (каучук, этилцеллюлоза, полиэтилен, полипропилен, латексы, силиконы);

воски и липиды (парафин, спермацет, пчелиный воск, стеариновая и пальмитиновая кислоты, цетиловый, стеариловый и лауриловый спирты);

- энтеросолюбильные соединения (шеллак, зеин, ацетофталат-, ацетобутират-, ацетосукцинат целлюлозы).

Выбор материала оболочки зависит от назначения, свойств, способа высвобождения лекарственного вещества, а также от выбранного метода микрокапсулирования. Получение микрокапсул проводят в реакторе с обогреваемой или охлаждаемой рубашкой и тихоходной мешалкой.

4. Методы микрокапсулирования

Разработанные методы микрокапсулирования можно разделить на три основные группы:

1. Физические.

2. Физико-химические.

3. Химические.

К физическим методам относятся напыление в псевдоожиженном слое, напыление в вакууме, электростатический метод, экструзионные методы, метод диспергирования, распыления, дражирования.

Суть физических методов состоит в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственного вещества. Микрокапсулы с твердым ядром, полученные указанными методами, часто называют микро драже.

Наиболее простым физическим методом является дражирование, при котором твердое ЛВ в виде однородной фракции кристаллов или мельчайших, заранее приготовленных гранулок загружается во вращающийся дражировочный котел и из форсунки покрывается раствором пленкообразователя. Образовавшиеся микрокапсулы высыхают в токе нагретого воздуха, подаваемого в котел. Толщина оболочки зависит от концентрации полимера, скорости его пульверизации и температуры подаваемого воздуха.

Одним из распространенных и наиболее разработанных методов является метод напыления в псевдоожиженном слое. Твердые частицы лекарственного вещества „сжижают" потоком воздуха или инертного газа, в струю газа вводят раствор покрывающего материала. Попадая в виде мельчайших брызг на поверхность ядер, он быстро высыхает, постепенно образуя прочную оболочку. Затем микрокапсулы подсушивают в токе подогретого воздуха и выгружают. Для данного варианта метода псевдоожижения характерна агломерация мелких частиц и возможность потерь капсулируемого вещества при унесении потоком газа. Этого недостатка можно избежать при напылении на ядра вещества раствора или расплава пленкообразующего вещества с помощью сопла форсунки или вращающегося диска. Смоченные частицы под действием силы тяжести падают вниз и попадают в верхний слой псевдоожижения.

При получении микрокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой используют метод суспендирования ядер в растворе или расплаве жирового компонента с последующим распылением полученного раствора или суспензии в распылительной сушилке с помощью форсунок или дисков. При этом частицы капсулируемого вещества покрываются жидкими оболочками, затвердевающими в результате испарения растворителя или охлаждения Полученные таким образом сухие микрокапсулы имеют размер 30-50 мкм Метод позволяет проводить непрерывный процесс микрокапсулирования с минимальной агломерацией и сравнительно низкой стоимостью получения.

Микрокапсулы с твердым или жидким ядром лекарственных веществ часто получают методом диспергирования раствора, содержащего ЛВ пленкообразователь в несмешивающейся жидкости. Для этого сначала готовят пересыщенный раствор ЛВ в растворе вещества оболочки (водном, водно-спиртовом или растворе другого органического растворителя). Затем в виде капель или тонкой струи гомогенную суспензию или эмульсию подают • емкость с охлажденной несмешивающейся жидкостью (чаще вазелиновым маслом), снабженную мешалкой. При ее вращении происходит диспергирование попадающего в масло раствора на мелкие капли, величина которых зависит, главным образом, от температуры масла и скорости вращения мешалки. Капли быстро затвердевают, образуя частицы шарообразной формы размером 100 -150 мкм. Готовые микрокапсулы отделяют от масла, промывают и высушивают.

Метод микрокапсулирования экструзией. Принцип получения микрокапсул основан на том, что под воздействием центробежной силы частицы капсулируемого вещества (твердые или жидкие) проходят через пленку раствора пленкообразователя на поверхности с отверстиями малого диаметра и покрываются ей. Центробежные аппараты делятся на два типа - с дисковой и сопловой подачей капсулируемого вещества.

К физическим методами получения микрокапсул из жидкого капсулируемого вещества относится также метод электростатического микрокапсулирования, разработанный в США. Метод заключается в подаче растворов капсулируемого вещества и пленкообразователя в камеру, закрытую металлической плитой с отверстиями через форсунки, к которым подводится высокое напряжение (до 10000 вольт) отрицательное и положительное, за счет чего растворы диспергируются в виде тонкого тумана или аэрозоля, несущих заряд. Готовые микрокапсулы падают на дно камеры.

Физико-химические методы микрокапсулирования основаны на разделении фаз и отличаются простотой аппаратурного оформления, высокой производительностью, возможностью заключать в оболочку вещества в любом агрегатном состоянии (твердое вещество, жидкость, газ). Позволяют получить микрокапсулы различных размеров и с заданными свойствами, а также использовать исключительно широкий ассортимент пленкообразователей и получать пленки с различными физико-химическими свойствами (толщина, пористость, эластичность, растворимость).

Физико-химические методы получения можно разделить на несколько групп:

1. выделение новой фазы;

2. испарение легколетучего растворителя в жидкой среде;

3. затвердевание при охлаждении в жидкой среде;

4. отверждение при распылении.

Выделение новой фазы из раствора пленкообразующего вещества можно осуществлять в водной среде и в среде органического растворителя. В основе водно-фазового разделения лежит явление коацервации - разделение двух жидких фаз в растворах полимеров.

В определенных условиях однородные прозрачные растворы липидов, белков, нуклеиновых кислот, углеводов и др. соединений могут расслаиваться в две жидкие фазы - обедненную и обогащенную этими веществами. отделение более концентрированной фазы может происходить в виде слоя и в форме капель. Слой, обогащенный коллоидом, получил название коацерватный, капли - коацерватными, а окружающая их дисперсионная среда - равновесной жидкостью с низким содержанием коллоида.

В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия между веществами коацерваты делятся на простые и сложные.

Простые коацерваты образуются при обезвоживании гидрофильных коллоидов, что приводит к снижению их растворимости. В простых коацерватах объединяются молекулы вещества одного и того же химического соединения.

При простой коацервации чаще всего используют желатин, обладающий свойством образовывать коацерват из водного раствора в присутствии дегидратирующих соединений (аммония сульфат, натрия сульфат, крепкий этанол). Образование микрокапсул происходит за счет концентрирования желатина вокруг частиц вещества, диспергированного в растворе полимера. Данный вид микрокапсулирования применим для масел, масляных растворов и твердых водонерастворимых лекарственных веществ.

В настоящее время успешно применяется также метод сложной коацервации, сопровождаемой взаимодействием между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров и обычно, вызывается изменением концентрации раствора полимера или рН.

Частицы растворов высокомолекулярных соединений в зависимости от того, какой они несут заряд, разделяются на амфионы (содержащие поровну отрицательные и положительные заряды), макроионы (заряженные или положительно или отрицательно), микроионы (минеральные соли). В зависимости от сочетания этих компонентов сложные коацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомплексные.

Однокомплексные коацерваты образуются при притягивании положительных и отрицательных зарядов одного амфиона. Особенно легко такие коацерваты образуются из молекул белка или фосфатидов, находящихся в изоэлектрической точке.

Двухкомплексные коацерваты возникают при взаимодействии двух противоположно заряженных соединений. Например, макрокатиона с макроанионом или микроанионом. Например, коацерваты из щелочных и кислых белков, фосфатидов и белков, белков и РНК.

При образовании трехкомплексных коацерватов участвуют амфион (макрокатион или макроанион) и микроион (катион или анион). Примером такого типа коацервата может служить желатин в изоэлектрической точке с калиевой солью хондроитинсерной кислоты и нитрат марганца.

Методами коацервации можно получить микрокапсулы диаметром 5-100С мкм с содержанием капсулируемого вещества 50-95 %.

Недостатками данного метода является непригодность для капсулирования термолабильных веществ, коалесценция и агломерация микрокапсул, их высокая стоимость. Возможность получения водонерастворимых микрокапсул только при использовании системы альдегидного затвердения запрещена во многих странах.

Испарение легколетучего растворителя в жидкой среде. Этот метод применяется для микрокапсулирования ферментов, так как не требует значительного повышения температуры и введения дополнительных вспомогательных веществ. Для получения микрокапсул данным методом получают раствор пленкообразователя в легколетучем растворителе и в нем диспергируют капсулируемое вещество. Полученную суспензию смешивают с нелетучей жидкостью, несмешивающейся с растворителем и пленкообразователем. В результате диспергирования получают эмульсию, дисперсную фазу которой представляют частицы капсулируемого вещества в нелетучей жидкости, покрытые жидкой оболочкой из пленкообразующего вещества. При повышении температуры и снижении давления проводят испарение легколетучего растворителя и затвердение оболочек. Затем микрокапсулы отделяют от дисперсионной среды и сушат.

Микрокапсулирование путем затвердевания пленкообразующего материала при охлаждении в жидкой среде. Метод заключается в диспергировании капсулируемого вещества (жидкого или твердого) и несмешивающегося с ним воскоподобного пленкообразователя в большом объеме инертной нелетучей жидкости, с которой они оба также не смешиваются. Дисперсионная среда нагревается до температуры, превышающей температуру плавления воска. При последующем охлаждении системы до комнатной температуры расплавленный воск образует вокруг частиц капсулируемого вещества жидкие оболочки, которые затем затвердевают. Полученные микрокапсулы отделяют от дисперсионной среды, промывают и сушат. Таким способом получают микрокапсулы размером 1-1000 мкм.

В качестве дисперсионной среды можно использовать силиконовые масла, имеющие высокую температуру разложения, кремнийорганические соединения и др. В качестве материала оболочки используют воск пчелиный, карнаубский, спермацет, полиэтилен, натуральные и синтетические парафины.

Как разновидность данного метода используется метод, когда в качестве материала оболочки применяется желатин, образующий гели, плавящиеся при нагревании и застывающие при охлаждении.

К физико-химическим относятся методы выделения новой фазы из раствора пленкообразующего вещества в среде органической жидкости при изменении температуры или при добавлении осадителя. Микрокапсулирование происходит путем диспергирования с органическим растворителем (ацетон, петролейный эфир, толуол) смеси гидрофильного ЛВ в растворе пленкообразователя. При добавлении осадителя, не смешивающегося с полимером и хорошо смешивающегося с растворителем (например, другой органический растворитель) в количестве, необходимом для полного разделения фаз, вокруг частиц лекарственных веществ образуются оболочки из высококонцентрированной полимерной фазы. Для получения микрокапсул путем изменения температуры готовят такую же смесь из пленкообразователя, лекарственного вещества и растворителя при нагревании до 80°С, затем систему охлаждают до 35°С, что приводит к образованию оболочек вокруг частиц капсулируемого вещества.

Химические методы принадлежат к относительно новым. Они основаны на образовании защитных покрытий вокруг ядер микрокапсулируемого вещества в результате полимеризации или поликонденсации пленкообразующих компонентов.

Химические методы имеют простое аппаратурное оформление и применяются для микрокапсулирования как твердых, так и жидких веществ в жидкой среде. Размеры микрокапсул можно изменять в широком диапазоне от нескольких микрон до нескольких миллиметров, с содержанием капсулированного вещества до 99 %.

Начальной стадией химических методов является получение эмульсии или суспензии ЛВ. Выбор растворителя определяется плотностью растворителя, его отношением к капсулируемому веществу и компонентам оболочки. Желательно, чтобы плотность дисперсионной среды была близка к плотности капсулируемого вещества при отсутствии растворения. Материал оболочки должен легко адсорбироваться на поверхности капсулируемого вещества.

При микрокапсулировании методами полимеризации мономеров применяют как эмульсионный способ, так и полимеризацию в растворе.

Полимеризацию в растворе чаще проводят в среде неполярного органического растворителя и применяют растворимые в нем полярные капсулируемые вещества. Процесс полимеризации может протекать по катионному или анионному механизму. Катализатор полимеризации добавляют в состав капсулируемого вещества, или роль инициатора выполняет само вещество.

При анионной полимеризации в качестве мономеров можно использовать винилацетат, метакрилат, катализаторами являются цианид натрия, раствора гидроксидов щелочных металлов, в качестве растворителей применяются парафиновые или нафтеновые углеводороды.

При катионной полимеризации в качестве мономеров используются виниловые мономеры с положительным индукционным эффектом заместителя, например, виниловые эфиры, катализаторы - кислоты Льюиса.

При эмульсионном способе процесс, в основном, проводят в водной среде. Мономер не растворяется в воде. Его вводят в виде раствора в капсулируемом веществе или непосредственно в дисперсионную среду после диспергирования капсулируемого вещества. Катализатор не должен растворяться ни в дисперсионной среде, ни в капсулируемом веществе.

Процесс микрокапсулирования методом поликонденсации приводит к образованию оболочки в результате реакции двух соединений, одно из которых растворено в капсулируемом веществе, другое - в дисперсионной среде.

Этот способ применяется для микрокапсулирования как водных растворов и дисперсий, так и лиофильных веществ.

Метод хемосорбции основан на микрокапсулировании твердых веществ содержащих гидроксильные группы, в оболочки из неорганического силиката типа глины. Данный метод применяется ограниченно.

Для отделения микрокапсул от дисперсионной среды используют центрифуги и фильтры (нутч-фильтры и рамные пресс-фильтры).

Сушат микрокапсулы в конвективных сушилках, в аппаратах с псевдокипящим слоем, путем экстракции воды с помощью органического растворителя, смешивающегося с водой (этанол), или с использованием адсорбентов (силикагель) и др.

После сушки проводят сепарацию микрокапсул по размерам в аппаратах с псевдокипящим слоем (одновременно с сушкой) или на двойных вибрационных ситах периодического или непрерывного действия.

5. Стандартизация микрокапсул Стандартизацию микрокапсул проводят по показателям:

1. Гранулометрический или фракционный состав.

2. Насыпная масса.

3. Сыпучесть.

4. Плотность - определяют пикнометрическим методом.

5. Содержание лекарственных веществ.

6. Распадаемость.

7; Скорость высвобождения лекарственных веществ.

Микрокапсулы могут применяться в виде следующих лекарственных форм:

Спансулы - твердые желатиновые капсулы, содержащие микрокапсулы с жировой оболочкой; медулы - твердые желатиновые капсулы, содержащие микрокапсулы с полимерной оболочкой, растворяющейся в зависимости от рН или нерастворимой; таблетки типа «Ретард», получаемые прессованием микрокапсул с твердым ядром, иногда с включением не более 15 % микрокапсул с жидким ядром; брикеты, предназначенные для предварительного суспендирования, эмульгирования или растворения в зависимости от типа ядра и оболочки; ректальные капсулы - твердые желатиновые капсулы, заполненные микрокапсулами размером 5-50 мкм; инъекционные лекарственные формы, глазные капли, имплантационные таблетки, мази и др. В последние годы разработана методика получения микрокапсул с введением в их состав магнетита, позволяющего управлять перемещением микрокапсул внутри организма путем создания внешнего магнитного поля над органом-мишенью.

⇐ Предыдущая63646566676869707172Следующая ⇒

Поделиться: