Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
Схема 5. Относительная величина различных объемов жидких сред организма, где происходит распределение лекарственных средств у человека массой 70 кг.
Кажущийся объем распределения часто применяют при планировании режима дозирования для расчета нагрузочных доз (D н) и их коррекции. Нагрузочной называют дозу лекарства, которая позволяет полностью насытить организм лекарственным средством и обеспечить в крови его терапевтическую концентрацию:
Биотрансформация лекарственных веществ, ее виды. Факторы, влияющие на скорость биотрансформации. Роль ферментов печени и других тканей в метаболизме лекарств. Эффект первого прохождения. Понятие о «пролекарстве». Биотрансформацией (метаболизмом) называют изменение структуры лекарств в результате их химической модификации. Основная направленность процессов метаболизма – перевод лекарств в гидрофильную форму, которая лишена фармакологической активности и способна легко выводиться из организма. Метаболизм лекарств включает 2 фазы: I фаза – несинтетические реакции метаболизма. К этой фазе относят окисление, восстановление или гидролиз молекул лекарства. Основная направленность реакций этого типа – лишить ксенобиотик активности. Восстановление. Реакции восстановления характерны для: · Кетонов, альдегидов и карбоновых кислот. Эти реакции протекают в печени. Таким образом происходит, например, восстановление варфарина. · Нитроредукции ароматических соединений, содержащих нитрогруппу. Данный вид реакций протекает в печени и кишечнике. Таким образом происходит метаболизм метронидазола. R-NO2 ¦ R-NH2 · Азоредукция. Характерна для салазопиридазина. R - N = N - R ’ ¦ R - NH 2 + H 2 N - R ’ Гидролиз. Наиболее характерен для сложных эфиров и замещенных амидов. Протекает в стенке кишечника, печени и крови. Функцию гидролиза эфиров в крови чаще всего осуществляет фермент псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза), который имеет низкую субстратную специфичность и может гидролизовать любую эфирную связь. Путем гидролиза протекает метаболизм эналаприла, тестостерона пропионата (эфирный гидролиз), лидокаина (амидный гидролиз). Окисление. Окисление биологических субстратов – универсальный механизм инактивации ксенобиотиков, который обеспечивают микросомальные ферменты печени. Это группа липофильных белков, сосредоточенная в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Основой микросомальной системы ферментов являются 2 энзима: флавопротеин-НАДФ·Н-зависимая цитохром Р450 редуктаза и гемопротеин цитохром Р450. Первоначально, окисленный Р450 присоединяет лекарственное вещество. Затем, комплекс цитохром-лекарство восстанавливается НАДФ·Н-зависимой редуктазой и присоединяет кислород. Для активации молекулы кислорода НАДФ·Н-зависимая редуктаза повторяет цикл восстановления. На финальном этапе, один из атомов кислорода включается в молекулу воды, а второй – в лекарственное вещество, после чего цитохром регенерирует в исходное состояние. Цитохром Р450 является не 1 ферментом, а суперсемейством из более чем 300 изоформ, способных катализировать около 60 типов окислительных реакций, с сотнями потенциальных субстратов. Фактически, цитохромы способны обеспечить окисление не только всех существующих в настоящее время молекул лекарств, но и все лекарства, которые когда-либо еще будут синтезированы. Молекулы цитохрома Р450, которые функционируют в клетках человека могут быть объединены в 17 семейств: CYP1-CYP17. Наибольшую роль в метаболизме лекарств играют первые 3 семейства CYP1-CYP3 (из них изоформы CYP3A4/3A5 и CYP2D6 метаболизируют 75% всех лекарств). II фаза – синтетические реакции метаболизма. Как правило, эти реакции протекают только после того, как завершиться фаза I. Синтетические реакции метаболизма призваны повысить гидрофильность ксенобиотика. Все реакции этой группы могут быть разделены на 2 вида: · Реакции, в которых активируется конъюгирующее вещество: º Глюкуронизация; º Ацетилирование; º Сульфатирование; º Метилирование. · Реакции, в которых активируется ксенобиотик: º Глицилирование. Основной реакцией конъюгации в организме взрослого человека является глюкуронизация. |
Последнее изменение этой страницы: 2019-04-10; Просмотров: 309; Нарушение авторского права страницы