Холестерин: регуляция синтеза

Регуляция синтеза холестерола происходит на раннем этапе пути. У голодающих крыснаблюдается выраженное снижение активности ГМГ-CoA-редуктазы , что объясняет уменьшение синтеза холестерол а в период голодания . ГМГ-CoA-редуктаза ингибируется в печени холестеролом по принципу обратной связи. Поскольку прямого ингибирования фермента не наблюдается, по-видимому, холестерол (или его метаболит, например окисленный стерол) действует опосредованно: либо подавляя синтез редуктазы de novo, либо индуцируя синтез ферментов, катализирующих инактивацию редуктазы.

Синтез холестерола ингибируется также холестеролсодержащими ЛПНП при их связывании с соответствующими рецепторами ( рецептор апо-В-100 ). Интенсивность синтеза холестерола и активность ГМГ-CoA-редуктазы меняются в зависимости от времени суток .

Результаты ряда исследований свидетельствуют о весьма быстром действии холестерола на редуктазную активность, которое нельзя объяснить только влиянием на скорость синтеза фермента. При введении инсулин а или тиреоидного гормона активность ГМГ-CoA-редуктазыувеличивается, а при введении глюкагон а или глюкокортикоидов уменьшается. ГМГ-CoA-редуктаза может находиться либо в активном, либо в неактивном состоянии. Переход из одного состояния в другое происходит в результате реакций фосфорилирования идефосфорилирования , некоторые из них, по-видимому, являются сАМР -зависимыми и поэтому регулируются глюкагоном.

Влияние количества холестерола, поступающего с пищей, на образование холестерола эндогенного было изучено на крысах. Если пища содержала только 0,05% холестерола, то 70-80% холестерола, обнаруживаемого в печени, тонком кишечник е и надпочечниках , синтезировалось эндогенно, а если пища содержала 2% холестерола, эндогенный синтез холестерола уменьшался. Однако при увеличении содержания холестерола в пище полного прекращения синтеза холестерола в организме не происходит. По-видимому, ингибируется лишь образование холестерола в печени . Опыты с перфузируемой печень ю показали, что богатые холестеролом остатки хиломикрон ов ингибируют синтез холестерола.

Степень ингибирования биосинтеза холестерола под действием холестерола, поступающего с пищей, у людей различна. Однако, уменьшая количество холестерола в пище, можно снизитьуровень холестерола в крови.

Холестерин в патологии.

I. Холестериноз – изменения содержания холестерина в организме.

Не осложненный холестериноз – (физиологическое старение, старость, естественная смерть) проявляется накоплением холестерина в плазматических мембранах клеток в связи с уменьшением синтеза стероидных гормонов (стероидогенеза).

Осложненный – атеросклероз в форме ишемической болезни сердца (инфаркт миокарда), ишемия мозга (инсульт, тромбоз), ишемия конечностей, ишемии органов и тканей, связанный с уменьшением желчегенеза.

II. Изменения содержания холестерина в плазме крови.

Семейная гиперхолестеринэмия – обусловлена дефектом рецепторов для ЛНП. В результате холестерин не поступает в клетки и накапливается в крови. Рецепторы по химической природе являются белками. В результате развивается ранний атеросклероз.

III.Накопление холестерина в отдельных органах и тканях.

Болезнь Вольмана – первичный семейный ксантоматоз – накопление эфиров холестерина и триглицеридов во всех органах и тканях, причина дефицит лизосомальной холестеринэстеразы. Ранняя смерть.

Семейная гиперхолестенинэмия или βлипопротеинэмия. Нарушается поглощение ЛНП клетками, повышается концентрация ЛНП, а также холестерина. При βлипопротеинэмии наблюдается отложение холестерина в тканях, в частности в коже (ксантомы) и в стенках артерий. Отложение холестерина в стенках артерий главное биохимическое проявление атеросклероза. Вероятность заболевания атеросклерозом тем выше, чем больше отношение концентраций ЛНП и ЛВП в крови (ЛНП снабжает клетки холестерином, ЛВП удаляет из них избыток холестерина). Холестерин образует в стенках сосудов бляшки. Бляшки могут изъязвляться и язвы зарастают соединительной тканью (образуется рубец), в которую откладываются соли кальция. Стенки сосудов деформируются, становятся жесткими, нарушается моторика сосудов, суживается просвет вплоть до закупорки.

Гиперхолестеринемия – главная причина отложения холестерина в артериях. Но важное значение имеют также первичные повреждения стенок сосудов. Повреждения эндотелия могут возникать в следствие гипертонии, воспалительных процессов.

В области повреждения эндотелия в стенку сосудов проникают компоненты крови, в том числе липопротеиды, которые поглощаются макрофагами. Мышечные клетки сосудов начинают размножаться и тоже фагоцитировать липопротеиды. Ферменты лизосом разрушают липопротеиды, кроме холестерина. Холестерин накапливается в клетке, клетка гибнет, а холестерин оказывается в межклеточном пространстве и инкапсулируется соединительной тканью – образуется атеросклеротическая бляшка.

Между отложением холестерина в артериях и липопротеидами крови происходит обмен, но при гиперхолестеринемии преобладает поток холестерина в стенки сосудов.

Методы профилактики и лечения атеросклероза направлены на уменьшение гиперхолестеринемии. Для этого применяют малохолестериновую диету, лекарства увеличивающие эксткрецию холестерина или ингибирующие его синтез, прямое удаление холестерина из крови методом гемодиффузии.

Холестирамин связывает желчные кислоты и исключает их из кишечно-печеночного кровобращения, что приводит к усилению окисления холестерина в желчные кислоты.

Пути биотрансформации

⇐ Предыдущая123456Следующая ⇒

Поделиться: