Трансфузии эритроцитной массы

Основное преимущество трансфузии аллогенной эритроцитной массы перед другими методами лечения анемии - быстрое увеличение уровня гемоглобина и гематокрита. Введение одной единицы эритроцитной массы (300 мл) вызывает увеличение уровня гемоглобина в среднем на 1 г/дл или гематокрита на 3% [6, 7]. Однако трансфузия эритроцитной массы дает кратковременный эффект и при хронической анемии не может рассматриваться как альтернатива другим методам лечения. Важное значение для оценки целесообразности гемотрансфузии имеет степень снижения уровня гемоглобина. Так, в руководстве EORTC указано, что трансфузия эритроцитной массы обоснована при снижении уровня гемоглобина <9,0 г/дл [8]. Трансфузия редко необходима, если уровень гемоглобина превышает 10 г/дл. В многоцентровом исследовании TRICC (Transfusion Requirements In Critical Care) у 838 пациентов, находившихся в критическом состоянии, которым концентрацию гемоглобина поддерживали с помощью гемотрансфузий на уровне 7-9 г/дл или 10-12 г/дл, разницы в госпитальной летальности выявлено не было [9].

Однако при необходимости гемотрансфузии нельзя ориентироваться только на определенный пороговый уровень гемоглобина. Американские эксперты (National Comprehensive Cancer Network) в рекомендациях 2012 г. [5] предлагают выделять 3 категории онкологических пациентов с анемией: бессимптомная анемия, не сопровождающаяся серьезными сопутствующими заболеваниями; бессимптомная анемия, сочетающаяся с серьезными сопутствующими заболеваниями (застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, хронические заболевания легких, цереброваскулярная болезнь) или ассоциирующаяся с высоким риском (прогрессирующее снижение уровня гемоглобина после интенсивной химиотерапии или лучевой терапии); анемия, сопровождающаяся клиническими симптомами (стойкая тахикардия, одышка, боль в груди, головокружение, обмороки, выраженная утомляемость), которые ограничивают трудоспособность или повседневную активность. При первой категории трансфузия эритроцитной массы не требуется, однако пациенты должны оставаться под наблюдением. При второй категории решение о гемотрансфузии принимают индивидуально с учетом степени снижения уровня гемоглобина, тяжести сопутствующих заболеваний, риска дальнейшего нарастания анемии или нарушения гемодинамики и т.п. При третьей категории следует проводить трансфузию эритроцитной массы. Выраженность клинических проявлений анемии зависит от скорости и степени снижения уровня гемоглобина, длительности анемии, а также других факторов, оказывающих влияние на потребность тканей в кислороде. Если анемия развивается остро, то симптомы ее обычно более тяжелые, в то время как при постепенном снижении уровня гемоглобина физиологические механизмы (увеличение сердечного выброса и коронарного кровотока, изменения вязкости крови, повышение экстракции кислорода) могут компенсировать ухудшение способности крови к переносу кислорода. Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или легких хуже переносят анемию вследствие нарушения компенсаторных механизмов. Даже при отсутствии клинических симптомов и сопутствующих заболеваний гемотрансфузии после химиотерапии могут быть показаны при прогрессировании снижения уровня гемоглобина.

Трансфузии эритроцитной массы могут вызывать различные осложнения, которые разделяют на следующие группы: острые иммунные (гемолитические, фебрильные негемолитические, аллергические и гемотрансфузионное острое поражение легких); острые неиммунные (бактериальные и вирусные инфекции, циркуляторная перегрузка, физический и/или химический гемолиз, эмболия, цитратная интоксикация, гиперкальциемия); отсроченные иммунные (гемолитические, болезнь «трансплантат против хозяина», посттрансфузионная пурпура) и неимунные (гемосидероз) [10].

В нескольких ретроспективных исследованиях было показано, что трансфузии эритроцитной массы у пациентов, которым проводилось хирургическое лечение некоторых злокачественных опухолей, в частности головы и шеи, могут ассоциироваться с увеличением частоты рецидивов и снижением общей выживаемости [11]. A. Churchhousea и соавт. [12] на основании 21 публикации проанализировали связь между гемотрансфузиями и исходами у 5378 пациентов, перенесших хирургическое лечение рака легкого. В части исследований было показано, что трансфузии сопровождаются увеличением риска рецидива опухоли после операции, а также снижением выживаемости. По мнению авторов, остается неясным, дают ли гемотранфузии прямой неблагоприятный эффект, или полученные данные отражают наличие других факторов, в частности самой анемии. Необходимо учитывать, что окончательно возможная связь между трансфузиями эритроцитарной массы и выживаемостью больных или риском рецидива опухоли не установлена. В приведенных выше исследованиях оценивали исходы у пациентов, которым проводилось хирургическое лечение опухолей, поэтому полученные результаты нельзя экстраполировать на другие клинические ситуации. Теоретический риск неблагоприятных исходов не может служить основанием для отказа от проведения трансфузии эритроцитной массы в тех случаях, когда это необходимо.

Стимуляторы эритропоэза

Альтернативой гемотрансфузиям в лечении анемии, связанной с химиотерапией, и анемии хронических заболеваний являются стимуляторы эритропоэза, которые включают в себя эритропоэтины альфа и бета и длительно действующие препараты, в том числе дарбэпоэтин альфа и метоксиполиэтиленгликольэпоэтин бета (активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия). С 1993 г. эффективность этих препаратов в онкологической практике изучалась более чем в 80 контролируемых исследованиях, а также многочисленных мета-анализах [13]. J. Bohlius и соавт. [14] провели систематизированный обзор и метаанализ 57 рандомизированных клинических исследований, в которых сравнивали эффективность препаратов эритропоэтина в сочетании с трансфузиями эритроцитной массы или только гемотрансфузий в профилактике и лечении анемии у 9353 онкологических больных. Лечение эритропоэтином или дарбэпоэтином альфа привело к значительному снижению относительного риска трансфузии эритроцитной массы на 36% (относительный риск (ОР) 0,64; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,60-0,68) и улучшению гематологического ответа (ОР 3,43; 95% ДИ 3,07-3,84).

Хотя рандомизированные клинические исследования подтвердили эффективность стимуляторов эритропоэза в лечении анемии у онкологических больных, в тех же исследованиях были установлены возможные нежелательные эффекты подобных препаратов, в частности увеличение риска тромбоэмболических осложнений. Злокачественные опухоли сами по себе, а также химиотерапия ассоциируются с более высоким риском развития венозного тромбоза и легочной эмболии. Дополнительными факторами риска у онкологических больных могут быть оперативное вмешательство, гормональная терапия, ограничение двигательной активности, тромбофилии и др. Лечение эритропоэтином или дарбэпоэтином привело к увеличению риска тромбоэмболических осложнений у больных с опухолями в 1,67 раза (95% ДИ 1,35-2,06). Сходные данные приводят и другие авторы [15-18] (увеличение риска в 1,48-1,69 раза). В этой связи перед началом лечения стимуляторами эритропоэза пациентов следует информировать о риске тромбоэмболических осложнений, а во время терапии необходимо тщательно контролировать их возможные клинические проявления. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном лечении тромбогенными химио-терапевтическими препаратами, а также у больных с дополнительными факторами риска тромбообразования. Эффективность ацетилсалициловой кислоты или антикоагулянтов в профилактике тромбоэмболических осложнений при лечении стимуляторами эритропоза не установлена.

Более сложным является вопрос о влиянии стимуляторов эритропоэза на выживаемость онкологических больных. В 2007 г. Администрация США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) на основании результатов нескольких рандомизированных исследований рекомендовала внести в инструкцию по применению эритропоэтина альфа и дарбэпоэтина альфа предостережение, в котором лечение стимуляторами эритропоэза ассоциировалось со снижением общей выживаемости и/или локального контроля опухоли у пациентов с распространенным раком молочной железы, шейки матки, опухолями головы и шеи, лимфомами и немелкоклеточным раком легких [5]. В 3 из 8 исследований эффективность стимуляторов эритропоэза изучалась у пациентов, получавших химиотерапию, во всех исследованиях целевой уровень гемоглобина превышал 12 г/дл. Необходимо отметить, что у пациентов с хронической болезнью почек, которая остается основным показанием к лечению стимуляторами эритропоэза, более высокие целевые уровни гемоглобина при применении подобных препаратов также ассоциировались с ухудшением исходов [19]. Увеличение риска смерти при лечении стимуляторами эритропоэза у онкологических больных было подтверждено в нескольких метаанализах более 50 рандомизированных контролируемых исследований. Относительный риск смерти составлял от 1,10 до 1,17, т.е. увеличился на 10-17% [15, 16, 20]. В то же время H. Ludwig и соавт. [17] и J. Glaspy и со-авт. [18] не подтвердили неблагоприятное влияние стимуляторов эритропоэза на выживаемость больных или прогрессирование опухолей.

Эксперты FDA считают возможным применение стимуляторов эритропоэза только для лечения анемии, вызванной химиотерапией. После завершения курса химиотерапии эти препараты следует отменить [21]. Стимуляторы эритропоэза могут усиливать опухолевый рост, поэтому их нецелесообразно назначать в тех случаях, когда ожидаемым результатом первичной и адъювантной химиотерапии является излечение. Однако препараты эритропоэтина могут применяться у пациентов, которым проводится паллиативная химиотерапия [5]. Сходной позиции придерживаются и эксперты Европейского агентства по лекарствам (ЕМА) [22]:

· У пациентов с уровнем гемоглобина <10 г/дл, получающих химиотерапию, возможно лечение стимуляторами эритропоэза с целью увеличения уровня гемоглобина на 2 г/дл и профилактики дальнейшего его снижения.

· Пациентам, не получающим химиотерапию, лечение стимуляторами эритропоэза не показано, а увеличение уровня гемоглобина до 12-14 г/дл при применении этих препаратов может сопровождаться увеличением риска смерти.

· Если целью химиотерапии является излечение, применять стимуляторы эритропоэза следует осторожно.

При лечении стимуляторами эритропоэза целесообразно выполнять следующие практические рекомендации [22]. Если уровень гемоглобина через 4 нед после начала лечения увеличится, по крайней мере, на 1 г/дл, то можно не менять дозу эритропоэтина или снизить ее на 25-50%. При менее значительном увеличении уровня гемоглобина дозу препарата увеличивают. Увеличение уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл через 4 нед или более 12 г/дл служит показанием к снижению дозы эритропоэтина на 25-50%. Если же уровень гемоглобина превысит 13 г/дл, то эритропоэтин на время отменяют, пока уровень гемоглобина не снизится до 12 г/дл. Затем лечение стимулятором эритропоэза возобновляют в меньшей дозе (на 25%). После завершения химиотерапии стимуляторы эритропоэза следует отменить.

Препараты железа

По данным M. Aapro [23], частота дефицита железа у онкологических больных составляет от 32 до 60%, при этом у большинства из них выявляется анемия [23]. Частота дефицита железа была выше всего (60%) у пациентов с колоректальным раком, что, вероятно, отражало более высокую частоту хронической кровопотери у таких пациентов [24]. В исследовании H. Ludwig [25] было показано, что дефицит железа не только приводит к развитию анемии, но и сам (т.е. без анемии) может ассоциироваться с ухудшением общесоматического статуса по ВОЗ. В дополнительных исследованиях [26, 27] у пациентов с хронической сердечной недостаточностью восполнение дефицита железа приводило к значительному увеличению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни независимо от наличия анемии. Причинами дефицита железа у онкологических больных могут быть не только кровопотеря или нарушение поступления железа при анорексии или после хирургического лечения опухолей желудочно-кишечного тракта, но и другие факторы, прежде всего увеличение секреции гепцидина - гормона, который образуется в печени, взаимодействует с ферропортином (белком, осуществляющим транспорт железа) и подавляет всасывание железа в кишечнике и его высвобождение из депо и макрофагов [28]. Повышение уровня гепцидина, отмечающееся при воспалении, считают основной причиной анемии хронических заболеваний. Дефицит железа может быть не только абсолютным, но и функциональным. Последний возникает в том случае, когда адекватное или даже повышенное общее содержание железа в организме оказывается недостаточным при увеличении потребности в нем костного мозга на фоне стимуляции эритропоэза под действием эритропоэтина. Пролиферирующим эритробластам необходимо все большее количество железа, что приводит к истощению лабильного пула железа и снижению сывороточного уровня ферритина. Для мобилизации и растворения железа, хранящегося в виде гемосидерина, требуется определенное время. В результате уменьшается количество поступающего в костный мозг железа, что приводит к развитию его функционального дефицита [19].

Заподозрить железодефицитную анемию позволяют следующие показатели [29]: низкий цветовой показатель, снижение среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН)<27 пг, гипохромия и микроцитоз (MCV<80 fL) эритроцитов, снижение сывороточного уровня железа, повышение общей железосвязывающей способности сыворотки, снижение содержания ферритина в сыворотке.

Рекомендуемые критерии диагностики железодефицитной анемии у онкологических больных отличаются в разных публикациях. В рекомендациях National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2012 г. абсолютный дефицит железа предлагается диагностировать при снижении уровня ферритина <30 нг/мл и степени насыщения трансферрина <15% [5]. При более высоком уровне ферритина (но <800 нг/мл) и степени насыщения трансферрина <20% следует предполагать функциональный дефицит железа. При абсолютном дефиците железа лечение анемии целесообразно начинать с препаратов железа, при функциональном - их применяют в сочетании со стимуляторами эритропоэза. Если уровень ферритина превышает 800 нг/мл, а степень насыщения трансферрина - 20%, введение препаратов железа не требуется.

Препараты железа можно назначать внутрь или внутривенно. Хотя пероральные препараты удобнее парентеральных, они оказывают медленное действие и часто вызывают нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (у 10-40% пациентов). Внутривенное введение препаратов железа считают методом выбора, если необходимо добиться быстрого восполнения дефицита железа и увеличения уровня гемоглобина, например, при анемии, вызванной химиотерапией, а также при наличии анорексии или тошноты/рвоты, которые не позволяют принимать препараты железа внутрь. Кроме того, внутривенное введение железа считают более эффективным при лечении препаратами, стимулирующими эритропоэз. Некоторые препараты железа можно вводить внутримышечно, однако эти инъекции болезненны, вызывают изменение цвета кожи и ассоциируются с развитием саркомы ягодичной мышцы [30]. По мнению М. Auerbach и соавт. [31], от внутримышечного введения препаратов железа следует отказаться.

В России для внутривенного введения применяют карбоксимальтозат железа (феринжект), сахарат железа (венофер), глюконат железа (феррлецит) и декстран железа (космофер), которые представляют собой сферические железоуглеводные коллоиды. Углеводная оболочка придает комплексу стабильность, замедляет высвобождение железа и поддерживает образующиеся формы в коллоидной суспензии. Эффективность и безопасность внутривенных препаратов железа зависят от их молекулярной массы, стабильности и состава. Комплексы с низкой молекулярной массой, такие как глюконат железа, менее стабильны и быстрее высвобождают в плазму железо, которое в свободном виде может катализировать образование реактивных форм кислорода, вызывающих перекисное окисление липидов и повреждение тканей. Значительная часть дозы подобных препаратов выводится через почки в первые 4 ч после приема препарата, и железо не используется для эритропоэза. Препараты декстрана железа характеризуются высокой молекулярной массой и стабильностью, но их применение связано с повышенным риском аллергических реакций. Карбоксимальтозат железа является железоуглеводным коллоидом, не содержащим декстран, крайне редко вызывает аллергические реакции и, в отличие от сахарата и глюконата железа, может вводиться в более высокой дозе.[32]. При применении карбоксимальтозата железа 1000 мг железа можно ввести внутривенно капельно в течение 15 мин, в то время как максимальная доза железа в виде сахарата составляет 500 мг и вводится в течение 3,5 ч, а длительность инфузии декстрана железа достигает 6 ч. Причем в двух последних случаях перед началом инфузии необходимо ввести тестовую дозу препарата. Введение большой дозы железа позволяет сократить необходимое число инфузий и затраты на лечение. Помимо удобства применения важными свойствами карбоксимальтозата железа являются низкая токсичность и отсутствие оксидативного стресса, которые определяются медленным и физиологичным высвобождением железа из стабильного комплекса с углеводом, по структуре сходного с ферритином. Феринжект вводят внутривенно в виде болюса (максимальная доза 4 мл, или 200 мг железа, не более 3 раз в неделю) или капельно (максимальная доза 20 мл, или 1000 мг железа, не чаще 1 раза в неделю).

В нескольких рандомизированных клинических исследованиях было показано, что внутривенное введение препаратов железа позволяет увеличить частоту ответа на лечение эпоэтинам с 25-70 до 68-93% [33]. В то же время пероральные препараты у таких больных были малоэффективными или вообще неэффективными. Так, в исследовании M. Auerbach и соавт. [34] частота ответа на эпоэтин при одновременном применении плацебо или перорального препарата железа составила 25 и 36% соответственно, а в другом исследовании D. Henry и соавт. [35] - 41 и 45% соответственно. Внутривенное введение препарата железа привело к увеличению частоты ответа на эритроэпоэтин до 68 и 73%, соответственно.

Применение внутривенного введения препаратов железа может ассоциироваться со снижением затрат на лечение вследствие уменьшения доз, стимулирующих эритропоэз, и потребности в гемотрансфузии. F. Petrelli и соавт. [36] провели метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучали эффективность перорального и парентерального введения препаратов железа у 1606 онкологических больных, получавших стимуляторы эритропоэза. Парентеральная терапия привела к снижению риска гемотрансфузии на 23% и увеличению вероятности ответа на стимуляторы эритропоэза на 29%, в то время как пероральное применение препаратов железа не оказывало влияния на эти показатели.

В исследовании M. Hedenus и соавт. [37] внутривенное введение препарата железа позволило снизить дозу эритропоэтина бета, которое достигло статистической значимости через 13 нед (р=0,029). В целом кумулятивная доза эритропоэтина снизилась на 25%. Возможность уменьшения доз стимуляторов эритропоэза имеет важное значение для безопасного лечения этими препаратами, а также и сокращения затрат. В приведенном выше исследовании экономия затрат, связанная со снижением доз эритропоэтина, покрывала любые дополнительные затраты на внутривенное введение препарата железа.

В первом опубликованном исследовании у пациентов, получавших стимуляторы эритропоэза, суммарная доза препаратов железа достигала 3000 мг [34], однако в остальных 5 исследованиях она составляла около 1000 мг [23].

Одним из основных доводов против внутривенного введения препаратов железа является риск развития анафилактических и других серьезных аллергических реакций. Однако при анализе спонтанных сообщений о нежелательных явлениях, зарегистрированных в Европе и США в 2003-2009 гг., было показано, что серьезные аллергические реакции при внутривенном введении препаратов железа развиваются редко и в основном отмечаются при применении препаратов, содержащих декстран [39]. Частота анафилактических реакций при введении сахарата и глюконата железа в клинической практике составила 0,5-0,8 на млн доз, эквивалентных 100 мг железа, а при применении декстрана железа - 5,5 на млн доз. Сходные результаты были получены при оценке частоты сообщений о других серьезных аллергических реакциях (1,0-1,1 и 5,9 на млн доз соответственно).

 

                                                  

                                                                Тромбоцитопения

Причиной снижения числа трoмбoцитoв после химиoтерапии является её цитостатический эффект, действующий на трoмбoцитопоэз (образование новых тромбоцитов в организме). Кроветворные клетки тоже постоянно делятся, поэтому они так же повреждаются во время проведения химиотерапии, лучевой терапии, как и опухолевые клетки.

Снижение числа тромбоцитов чаще всего вызывают следующие химиопрепараты: Оксалиплатин, Митомицин, Ломустин, Карустин.

Трoмбoциты отвечают за формирование тромба - единственного способа закрыть рану при возникновении кровотечения. Трoмбoцитoпения после химиотерапии проявляется чаще всего носовыми кровотечениями, маточными (не путать с менструальными) кровотечениями, кровотечениями из мест инъекций, из послеоперационных и опухолевых ран, кровохарканьем.

Если уровень тромбоцитов падает до 25 тысяч и ниже, то желательно сделать переливание тромбоцитарной массы. Прочих препаратов, которые восстанавливают уровень тромбоцитов, немного и большинство из них являются гормональными, например: дексаметазон, гидрокортизон, триамцинолон. Дозировка препаратов зависит от степени тромбоцитопении.
Слабым стимулирующим эффектом на рост тромбоцитов обладает Дицинон (этамзилат). Принимают его по 1т. 3 раза в день в течение недели. При необходимости более длительного курса следует регулярно сдавать анализы крови на свертываемость.
Еще один препарат, использующийся для лечения тромбоцитопении и анемии — Эритрофосфатид.
Хорошим кровеостанавливающим эффектом обладает аминокапроновая кислота (по 2 столовых ложки готового раствора принимать 3 раза в день после еды), викасол (принимают по 1 таблетке трижды в день на протяжении 3-4 дней с последующим перерывом на 4 дня).
Аскорутин укрепляет стенки сосудов и также назначается при кровотечениях.
Среди растительных препаратов для остановки кровотечения назначают отвар листьев крапивы: одну дольку брикета заливают стаканом кипятка, настаивают 10 минут, затем процеживают и охлаждают. Употребляют 3 раза на день по 1 столовой ложке.
Настойка и таблетки лагохилуса не только оказывают кровоостанавливающий, но и послабляющий эффект. Настойку принимают трижды в день по 25 или 30 капель.
Существуют и другие растительные препараты, которые может порекомендовать врач для повышения уровня тромбоцитов и борьбы с кровотечениями.

⇐ Предыдущая12345Следующая ⇒

Поделиться: