Препараты, требующие обязательной редукции дозы при развитии гепатотоксичности:

1. Таксотер;

2. Эрлотиниб;

3. Гемцитабин;

4. Паклитаксел;

5. Винорельбин.

 

Гепатопротективная симптоматическая терапия направлена на предотвращение токсического поражения печени.

Восстановительные программы для онкологических больных:

«Гепатопротективная терапия после химиотерапии или лучевой терапии»+

 

Гепатопротективная восстановительная программа направлена на предотвращение токсического поражения печени. Если вы увидели повышенные показатели печеночных проб в анализе крови (АЛТ, АСТ, Билирубин, Щелочная фосфатаза, ГГТП), то наша восстановительная программа разработана для вас.

Гепатопротективная терапия после химиотерапии или лучевой терапии проводится в течение 5-7 дней в амбулаторных условиях.

В зависимости от вида повреждения, продолжительности и интенсивности повреждающего воздействия выделены многочисленные морфологические варианты лекарственных поражений печени. Для препаратов, используемых в химиотерапии опухолей, характерны следующие из них [11, 12]:

1. Фиброз (цитостатики).

2. Стеатогепатит (синтетические эстрогены).

3. Поражение сосудов:
— расширение синусоидов в основном локализуется в I зоне (половые стероиды и азатиоприн);
— пелиоз — морфологический вариант лекарственного поражения печени, характеризующийся образованием крупных полостей, заполненных кровью (синтетические эстрогены, андрогены, антиэстрогеновые препараты (тамоксифен), антигонадотропные препараты);
— веноокклюзионная болезнь наи-более часто ассоциирована с приемом цитостатиков (циклофосфана, производ­ных мочевины) и характеризуется повреждением в первую очередь мелких печеночных вен III зоны ацинуса, которые особенно чувствительны к токсическим агентам.

4. Острый гепатит (андрогены (флутамид)).

5. Канальцевый холестаз (андрогены, эстрогены).

6. Склерозирующий холангит (5-фторурацил, цисплатин).

Лекарственные поражения печени зависят от свойств лекарственного препарата, особенностей больного и прочих факторов. За последнее десятилетие выделены многие факторы риска ЛПП [2, 3, 13, 14]. Их можно разделить на две основные группы: генетические и факторы окружающей среды. Гепатотоксичность развивается преимущественно вследствие действия метаболитов, а не самого лекарственного препарата, поэтому факторам, влияющим на реакции метаболитов, уделяется особое внимание. К ним относят: генетический полиморфизм и индукцию (подавление) ферментов, метаболизирующих ЛП, а также факторы окружающей среды. Известно, что вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Уставлено, что если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочного действия у него достигает 80 %.

Факторы риска лекарственного поражения печени:
1. Генетическая предрасположенность.
2. Диффузные заболевания печени.
3. Пол.
4. Беременность.
5. Возраст.
6. Хроническое злоупотребление алкоголем.
7. Взаимодействие одновременно применяемых лекарств.
8. Доза и длительность приема препарата.
9. Предшествующая лекарственная терапия.
10. Трофологический статус.
11. Фоновое системное заболевание.

Генетическая предрасположенность определяется дефектами структуры или количеством ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, что приводит к особой биотрансформации лекарств у лиц с индивидуальной чувствительностью. Имеются данные о стойкой связи некоторых форм лекарственного поражения печени с определенными классами человеческого лейкоцитарного антигена (HLA).

Генетические дефекты, которые предрасполагают к развитию ОЛГ при приеме препаратов:
— дефицит цитохрома Р-450 D6 (СYР2 D6) — пергексиленовый ОЛГ;
— дефицит цитохрома Р-450 2С19 (СYР2 С19) — натрияфенобарбитал, фебарбамат, дифебарбамат;
— дефицит сульфоксидации — фенотиазины;
— дефицит глутатионсинтетазы (1 : 10 000) — парацетамол (оксипролинурия и гемолитическая анемия);
— дефицит глутатион-S-трансферазы — такрин.

Фоновое заболевание печени. Наличие любого острого или хронического заболевания печени является фактором риска развития и лекарственного поражения печени. Зачастую присоединение лекарственного поражения остается нераспознанным и трактуется как обострение или декомпенсация основного заболевания, что связано с объективными трудностями в диагностике данного состояния.

Пол. Считается, что три четверти пациентов с лекарственно-индуцированной болезнью печени — женщины. Пол пациента может влиять как на выраженность прямого повреждающего действия ЛП на печень, так и на чувствительность к гепатотоксичным факторам. Женщины в большей степени предрасположены к развитию лекарственного гепатита. Одинаковое половое распределение наблюдается при медикаментозных холе-статических реакциях.

Возраст. Лекарственные поражения печени наиболее часто развиваются у детей младше трех лет и у взрослых старше 40 лет. С возрастом увеличивается не только частота встречаемости, но и тяжесть поражения печени. У пожилых людей выведение лекарственного средства из организма замедляется из-за уменьшения объема печеночной паренхимы и снижения в ней интенсивности кровотока. У детей реакции на лекарства встречаются преимущественно в случае передозировки.

Алкоголь. Хроническое злоупотребление алкоголем приводит к тому, что гепатотоксические реакции возникают при более низких дозах, а также увеличивают степень тяжести лекарственного поражения печени, вызванного, например, парацетамолом, изониазидом или никотинамидом.

Одновременное применение нескольких лекарственных препаратов. Поражение печени с большей вероятностью следует ожидать у пациентов, принимающих не один, а несколько фармакологических препаратов.

Предшествующий анамнез. Риск развития лекарственного поражения печени повышен у лиц, имеющих указания в анамнезе на побочные реакции от применения данного препарата или его аналога.

Трофологический статус. У пациентов, страдающих ожирением, повышен риск развития гепатита при применении галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание предрасполагает к развитию гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.

Другие заболевания. Среди прочих заболеваний, при которых повышен риск развития лекарственного поражения печени, выделяют ревматоидный артрит, диабет, ожирение, хроническую почечную недостаточность, ВИЧ-инфекцию и СПИД, трансплантированную почку и ряд других.

Беременность, стресс, бедное белками питание также увеличивают риск токсичности медикаментов. Медикаменты, которые являются энзиматическими индукторами, могут потенциировать действие другого препарата. Предрасполагающие метаболические и иммунологические факторы риска могут объяснять редкие реакции идиосинкразической гепатотоксичности [15].

У онкобольных выделены следующие факторы гепатотоксичности: основной злокачественный процесс, любая локализация; первичные и метастатические злокачественные процессы в печени; фоновые неопухолевые процессы общие; фоновые неопухолевые заболевания печени (циррозы, хронические гепатиты, синдром Жильбера); дозы химиопрепаратов; пол; возраст; этнос; химиотерапия (системная, регионарная, моно-, поли-); операционный стресс; поддерживающая терапия; лучевая терапия.

До настоящего времени отсутствуют четкие критерии клинико-лабораторной и морфологической диагностики лекарственных гепатитов, недостаточно выяснены вопросы патогенеза, отсутствуют единая классификация и подходы к лечению. Кроме того, до сих пор не разработаны специфические диагностические тесты медикаментозного поражения печени.

Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную проблему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить лекарственный характер гепатита:
— хронология возникновения осложнений;
— регрессирование клинической симптоматики после отмены лечения;
— рецидив осложнения после по-вторного введения препарата;
— отсутствие другой возможной этиологии;
— результаты лабораторно-инструмен­тальных исследований.

Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарства крайне разнообразно — от нескольких дней (иногда нескольких часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень трудно оценить. Регрессирование клинических признаков осложнения после отмены лечения — довольно четкий диагностический признак. Регрессирование может быть длительным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня аминотрансфераз.

При повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного лекарства. В ряде работ указывается на необходимость дифференциальной диагностики между медикаментозными гепатитами и вирусными гепатитами, первичным билиарным циррозом печени, алкогольным гепатитом. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей. К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагностику лекарственного гепатита с другой возможной патологией печени, относятся биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, лапароскопия с биопсией печени, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография). Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, требующим срочной госпитализации больного для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухах различного происхождения.

Использование противоопухолевых препаратов в 40–50 % случаев сопровождается развитием гепатотоксических реакций. Предполагая гепатотоксичность ЛС, необходимо прежде всего провести исследование функциональных проб печени и правильно их интерпретировать. Наиболее часто в диагностике ЛПП приходится обращать внимание на изменение таких показателей, как трансаминазы и билирубин, поскольку доказано, что если уровень трансаминазы повышен на 2–3 %, то билирубин превышает 1,5N (Hy''s Law). Подтверждением печеночно-клеточной недостаточности также будет повышение уровней трансаминаз, нарушения экскреторной функции печени — уровня билирубина, билиарной обструкции — уровня щелочной фосфатазы. Повышение уровня транс­аминаз (3N или выше), билирубина и ЩФ служит основанием при совокупности анамнестических данных предположить ЛПП. Следует отметить, что у некоторых пациентов данные о ЛПП могут включать только повышение уровня билирубина без признаков билиарной обструкции (повышение уровня ЩФ).

Оптимальным считается проводить мониторинг функциональных проб печени на протяжении 2–4 недель. Существенное повышение уровней трансаминаз (в 8–10 раз и выше) требует контроля всех параметров гемостаза [16, 17].

Оценка гепатотоксичности химиотерапии проводится по уровню печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина в крови. Степень гепатотоксичности определяется согласно рекомендациям ВОЗ (табл. 2) и NCIC (табл. 3).

Существует совокупность критериев, руководствуясь которыми можно подтвердить медикаментозную природу нарушений функции печени. Повышение уровня трансаминаз в 3 и более раза свидетельствует о токсическом поражении печени. При лекарственном поражении печени, как правило, наблюдается соответствие временного интервала между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции. Длительность интервала от 5 до 90 дней с большой вероятностью указывает на лекарственную этио­логию поражения. При сроке более 90 дней проявление токсичности медикаментозного происхождения сомнительно. Снижение уровня ферментов цитолиза на 50 % от исходного в течение 8 дней после отмены препарата свидетельствует в пользу возможного лекарственного повреждения печени. Снижение этого показателя в течение 30 дней характерно для гепатоцеллюлярного, 180 дней — холестатического поражения печени. Двукратное повышение трансаминаз в ответ на повторное введение препарата является аргументом в пользу гепатотоксичности применяемого лекарства. Повышение уровня билирубина и щелочной фосфатазы без признаков билиарной обструкции может свидетельствовать о наличии у препарата холестатического эффекта.

В России была разработана собственная шкала гепатотоксичности (А.В. Шапошников, 2004) (табл. 4).

Степень гепатотоксичности оценивалась в баллах: степень 0 = 0–3 балла; степень 1 = 3–8 баллов; степень 2 = 9–14 баллов; степень 3 = 15–20 баллов; степень 4 = 21–25 баллов.

Кроме того, существуют следующие критерии оценки лекарственных поражений печени (Guidelines in the Recognition and Prevention of Hepatotoxicity in Clinical Practic, 2001):
1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксичной реакции: возможный — от 5 до 90 дней; сомнительный — 90 дней и более.
2. Исключение альтернативной причины ЛПП путем тщательного обследования, включая биопсию печени.
3. Течение реакции после отмены препарата: «возможное ЛПП» — снижение уровня печеночных ферментов на 50 % от исходного в течение 8 дней; «определенное ЛПП» — снижение уровня печеночных ферментов на 50 % в течение 30 дней — для гепатоцеллюлярного и 180 дней — для холестатического поражения печени.
4. Положительный ответ на повторное введение препарата — повышение уровня ферментов в 2 и более раза.

Установление диагноза ЛПП предполагает исключение любой другой причины, способной вызвать поражение печени (алкоголь, вирусы, аутоиммунные, холестатические, метаболические заболевания и гемодинамические расстройства). Биопсия печени не является обязательной в диагностике ЛПП, особенно тогда, когда доказана гепатотоксичность известного ранее ЛС. Однако в ситуациях, при которых имеются сомнения относительно диагноза или опасения относительно гепатотоксичности (ранее не установленной) предполагаемого ЛС, целесообразно проведение биопсии [14, 16].

Диагностика ЛПП в большинстве случаев затруднительна, особенно у пациентов, которые имеют диффузные заболевания печени. Наличие этого факта требует от врача необходимости тщательного сбора анамнеза пациента с развившимся заболеванием, хорошей ориентации в его клинических и морфологических проявлениях. При постановке диагноза ЛПП необходимо учитывать основные этапы:
1. Тщательный сбор анамнеза заболевания пациента: выяснение принимаемых им лекарственных препаратов, их химического строения, фармакокинетики; оценивается длительность использования и доза принимаемых лекарственных препаратов; выясняется возможность их приема пациентом в прошлом.
2. Оценка временной связи выявленных клинико-лабораторных синдромов, характеризующих ЛПП, с приемом лекарственного препарата.
3. Оценка динамики выявленных клинико-лабораторных синдромов, характеризующих ЛПП, с отменой лекарственного препарата.
4. Исключение других возможных причин повреждения печени (вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, механическая желтуха, первичный склерозирующий холангит, гранулематозы).
5. Тщательная оценка состояния больного после повторного (случайного) приема препарата.
6. Оценка морфологического исследования печеночного биоптата имеет ограниченное значение в дифференциальной диагностике ЛПП, так как существует широкий спектр гистологических изменений, возникающих под влиянием лекарств, схожих с повреждением печени другой этиологии.

Таким образом, диагноз ЛПП должен основываться на данных тщательно собранного анамнеза, результатах клинического, лабораторного и (при необходимости) морфологического исследования, однако наибольшее значение имеет положительная динамика клинических симптомов после отмены лекарственного препарата. В некоторых случаях лишь при повторном его применении удается установить лекарственную этиологию поражения печени.

В большинстве случаев острых лекарственных поражений печени отмена «причинного» препарата — достаточное условие для обратного развития патологических изменений. Однако в случае применения химиотерапии у онкологических больных отмена гепатотоксичного препарата невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента. В данных случаях целесообразным представляется назначение лекарственных средств, обладающих защитным действием на клетки печени.

Большое значение в решении проблемы гепатотоксичности также имеет разработка эффективных методов профилактики гепатотоксических реакций, к которым можно отнести такие:
— идентификация гепатотоксичности в предрегистрационных исследованиях новых лекарственных веществ и в клинической практике;
— контроль нежелательных реакций со стороны печени у больных группы риска (контроль активности АЛТ и АСТ ежемесячно в первые 6 мес. и своевременная отмена препарата при нарушении печеночных проб);
— одновременное назначение препаратов с гепатопротекторным действием при использовании лекарственных средств с доказанной гепатотоксичностью.

Профилактика прогнозируемых гепатотоксических реакций должна проводиться путем дифференцированного назначения гепатопротекторных средств, что является эффективным методом снижения риска развития медикаментозных гепатитов.

Следует отметить, что даже при негативном сочетании факторов (например, пожилой возраст, наличие фоновых заболеваний печени, полифармакотерапия сопутствующей патологии, необходимость длительного назначения препаратов и т.д.) у онкологических больных остается реальная клиническая необходимость проведения адекватного лечения основного заболевания. В качестве выхода из ситуаций, когда невозможен отказ от необходимой потенциально гепатотоксической фармакотерапии, можно рассматривать сервисную гепатопротекцию. При этом гепатопротектор для сервисной терапии должен как влиять на непосредственные механизмы гепатотоксического действия лекарств либо блокировать их, так и корригировать модифицируемые факторы человеческого организма, обусловливающие возникновение и степень выраженности лекарственных реакций печени.

Таким образом, возникновение побочных реакций при проведении химиотерапии у онкологических больных, в частности развитие токсического поражения печени, является актуальной проблемой как онкологии, так и гастроэнтерологии. Целью реабилитационных мероприятий при проведении химиотерапии является уменьшение токсического действия на организм химиотерапевтических препаратов при достаточной их эффективности. Исследования в этом направлении могут не только расширить границы толерантности организма к специальным методам лечения, повысить эффективность уже существующих методов химиотерапии, но и позволят при применении гепатопротекторов повысить разовые и суточные дозы химиопрепаратов с целью дальнейшего повышения эффективности лечения онкологических больных без развития побочных эффектов.

Кахексия при онкологии (синдром анорексии-кахексии)

Кахексия при онкологии (синдром анорексии-кахексии у онкологических больных) – очень сложный мультифакторный синдром с нарастающей потерей массы тела.

В результате снижения потребления пищи и дисбаланса метаболических процессов в организме развиваются нарушения белкового и энергетического обменов. Эти изменения полностью необратимы и приводят к прогрессивному ухудшению общего состояния пациента.

На сегодняшний день именно потеря массы тела является важным клиническим фактором и независимым показателем, определяющим выживаемость онкологических больных.

Последствия синдрома анорексии-кахексии

· Нарушение физического, функционального и психологического состояния человека;

· Ухудшение переносимости лечения;

· Уменьшение ответа на лечение;

· Ухудшение качества жизни;

· Снижение выживаемости.

Каждый 4-й из 20 онкологических больных умирает непосредственно от синдрома анорексии-кахексии.

 

 

 

⇐ Предыдущая12345

Поделиться: