Показатель заболеваемости Стр 1 из 12Следующая ⇒ ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ Опухолевый рост - это типовой патологический процесс, характеризующийся бесконтрольным нерегулируемым размножением клеток (патологическая гиперплазия) и другими биологическими особенностями, которые называют атипизмами, или анаплазией. К настоящему времени известно, что опухоли могут расти у всех многоклеточных представителей, включая млекопитающих и человека. Они не обнаружены только у глубоководных организмов. Опухоли найдены у ископаемого динозавра (жившего 70 млн. лет до нашей эры), австралопитека (1 млн. лет до нашей эры) питекантропа, неандертальца; опухолевый рост получил широкое распространение у представителей растительного мира. Таким образом, опухолевый рост как типовой патологический процесс свойственный живому вообще.  В настоящее время злокачественные опухоли стали главной причиной болезни и смерти современного человека (их нередко относят к болезням цивилизации). Не так давно только в нашей стране раком болели 188 человек - 222 мужчин и 154 женщин (в пересчете на 100 000 населения; для сравнения сердечно-сосудистой патологией страдало 270, травмами и других заболеваниями, приводящими к насильственной смерти 206). Сейчас картина заболеваемости и смертности от бластоматозного процесса изменилась кардинально - в цивилизованных странах опухоли по этим показателям вышли на передовые позиции (данные таблицы 3-1): заболеваемость опухолевым ростом в США в 1994 году составляла в среднем 585 (у мужчин - 600, у женщин - 570), смертность - соответственно, 263 (277 и 249) на 100 000 населения. В Российской Федерации в 1994 раком болели уже 297 мужчин и 262 женщин. Среди детей этот показатель колебался в пределах 10-17 (смертность - 6-9), практически не отличаясь от других стран.      В Самаре и Самарской области онкологическая заболеваемость только за последние три года (1994-1996) возросла с 313 до 332 (для мужчин - с 343 до 354, для женщин - с 306 до 314); смертность увеличилась с 186 до 191 (у мужчин она выросла с 220 до 232, у женщин - с 149 до 150) на 100 000 населения. На земном шаре насчитывается около 10-12 млн. онкологических больных, из которых около 2-2,5 млн. умирают ежегодно и столько же появляются вновь. В восьмидесятые годы самый высокий показатель заболеваемости среди мужчин отмечался в Италии (344), среди женщин - в Бразилии (283). В СНГ заболеваемость в этот период времени оценивалась у мужчин в 255, у женщин 155 (выше всего в Прибалтике - 271, реже в Таджикистане - 150). Значение этого показателя по Российской Федерации в 1996 году приблизилось к отметке 300. В цивилизованных странах мужчины чаще всего болеют раком легкого, простаты, толстой, прямой кишок, мочевого пузыря, ротовой полости, кожи, желудка и гемобластозами; женщины - раком молочной железы, легкого, толстой, прямой кишок, матки, яичника, поджелудочной железы, кожи, костного мозга. В 1996 году в Самаре, как и в целом по России, структура заболеваемости выглядела следующим образом: рак легких, кожи, желудка, молочной железы, толстой, прямой кишок, матки, гемобластозы. Основную роль в преобладании опухолей различных тканей в разных странах играют производственные и бытовые условия, характер питания, географические и геофизические особенности государств, вредные привычки, степень инсоляции и т.п. Опухолевый рост поражает людей любого возраста, однако общеизвестно, что чем старше человек, тем большая вероятность возникновения заболевания раком. Установлено, что около 80% вновь регистрируемых опухолей диагностируются у людей старше 60 лет, у которых риск заболеть раком в 50-100 раз выше, чем в возрасте 25 лет. Самый высокий риск заболевания раком наблюдается в возрастной группе 70-75 лет, в которой она достигает 960 на 100 000 человек (для мужчин - 1977, для женщин - 943).                                                                                                       Таблица 3-1. · Показатели заболеваемости и смертности среди o пациентов, впервые заболевших опухолевым ростом (США, 1994).   Локализация опухоли Показатель заболеваемости	Показатель смертности
	Всего	Мужчины	Женщины	Всего	Мужчины	Женщины
Молочная железа	183	1	182	146		146
Легкие	170	100	70	149	93	56
Простата	165	165		35	35
Толстая кишка	109	53	56	50	25	25
Мочевой пузырь	52	39	13	10	6,5	3,5
Прямая кишка	43	24	19	7	3,5	3,5
Кожа	32	17	15	7	4,5	2,5
Матка	31		31	6		6
Ротовая полость	30	20,5	9,5	8	5	3
Лейкемия	29	16,5	12,5	19	10	9
Поджелудочная железа	28	13,5	14,5	25	12	13
Желудок	24	15	9	13,5	8	5,5
Яичники	22		22	13,5		13,5
Остальные органы	71	33	38	30	14	16
Всего	1170 (585)	600	570	526(263)	277	249

 

      Для обозначения опухоли используют несколько латино-греческих терминов: neoplasma, blastoma, tumor, oncos. Последний термин лег в основу наименования науки, изучающей опухоли - онкологии. При обозначении злокачественной опухоли к одному из перечисленных терминов добавляют слово malignus, а доброкачественной опухоли benignus. Кроме того, для обозначения доброкачественных опухолей используются также специальные термины, которые образуются из корня латино-греческого названия ткани и окончания -«ома». Например, доброкачественную опухоль из мышечной ткани называют миомой, из костной ткани - остеома, из фиброзной ткани - фиброма, из железистой - аденома.

Патофизиология изучает главные аспекты онкологии: 1) сущность опухолевого роста; 2) этиологию; 3) патогенез (канцерогенез); 4) антиканцерогенез (антибластомную резистентность).

Итак, опухоль - это типовое нарушение тканевого роста, проявляющееся в бесконтрольном размножении клеток, которое дополнительно характеризуется атипизмами, или анаплазией. Под атипизмами следует понимать совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной и составляющих биологические особенности опухолевого роста. Анаплазия - это термин, подчеркивающий сходство опухолевой клетки с эмбриональной (усиленное размножение, интенсивный процесс гликолиза и другие). Однако опухолевые клетки не тождественны эмбриональным: они растут, но не созревают, т.е. не дифференцируются, а также способны к инвазивному росту в окружающие ткани с разрушением последних и т.д.

Все биологические атипизмы свойственны и доброкачественным, и злокачественным опухолям, однако последним присущи дополнительные особенности. Общими являются следующие атипизмы: (1) метаболический; (2) мембранный; (3) физико-химический; (4) функциональный; (5) антигенный; (6) морфологический; (7) энергетического обмена; (8) размножения (бесконтрольное размножение); (9) дифференцировки; (10) взаимодействия с организмом хозяина.

К биологическим особенностям (атипизмам), характерным только для злокачественных опухолей, относят (1) инфильтративный (инвазивный) рост; (2) метастазирование; (3) кахексию; (4) рецидивирование.

1. Патологическая гиперплазия, атипизм размножения. Это усиленное нерегулируемое беспредельное размножение опухолевых клеток, которое не диктуется потребностями организма. Атипизм - это отклонение от нормы, имеющее отношение к нарушениям дифференцировки клеток. Нарушение дифференцировки касается всех сторон жизнедеятельности клеток: морфологического, антигенного, мембранного, биохимического, функционального и, в первую очередь, размножения.

Атипизм размножения включает в себя 5 основных положений:

1) Нерегулируемость размножения клеток, т.е. утрата клеткой способности тормозить митотический цикл при контакте их друг с другом (контактное торможение). Так, в культуре ткани нормальные клетки перестают размножаться с того момента, когда они образуют одноклеточный слой, например, на дне склянки. Такие клетки не наслаиваются на соседние, по-видимому, вследствие того, что при образовании монослоя и соприкосновении клеток друг с другом, возникает сигнал, по которому деление прекращается. В опухолевых клетках контактное торможение отсутствует, поэтому они продолжают размножаться даже тогда, когда их становится очень много, и начинается нагромождение одних клеток на другие.   

2) Утрата клеткой верхнего лимита деления; нормальные клетки делятся до определенного максимального предела, который обычно наступает на 30 - 50 митозе, после чего они не принимают участия в делении и погибают (лимит Хайфлика). Например, продолжительность жизни фибробластов определяется 52 делениями. Опухолевые клетки обладают способностью к бесконечному (во времени) беспредельному делению: это - так называемое клеточное бессмертие, или иммортализация, в смысле бессмертия данного вида клеток, но не в смысле бессмертия отдельной клетки. Подтверждением иммортализации опухолевых клеток является их беспрерывное размножение и рост в течение многих десятилетий в процессе перевивки раковой ткани от одного животного другому. Так, например, перевиваемые клетки карциномы Эрлиха у мышей делятся уже в течение почти ста лет - с 1905 года по настоящее время.

Вместе с тем, скорость пролиферации опухолевых клеток, будучи достаточно высокой, не столь значительно превышает таковую нормальных тканей, в частности клеток костного мозга и эпителия кишечника, у которых она наибольшая среди остальных органов. В раковых клетках она снижается по мере пролиферации опухоли. Время удвоения массы опухоли может варьировать в широких пределах - от 8 до 600 дней, в узких - от 20 до 100 суток. Клинически опухоль начинает выявляться по достижению ею объема, близкого к 1 см3, когда количество входящих в ее состав клеток достигает 10 млрд. Стадия развернутых клинических проявлений некоторых опухолей наступает при массе опухоли около 1 кг, т.е. тогда, когда количество опухолевых клеток приближается к нескольким триллиона. Например, при гемобластозах трансформация стволовой клетки в пролиферирующий лейкоцит, утративший способность к дифференцировке, дает через 40 последовательных делений (митозов) на протяжении 3 мес. огромное число клеток (триллион) массой в 1 кг.

Большинство опухолей достигает размера в 1 см3 примерно за год своего существования. Описаны, однако, опухоли, которые пролиферируют в течение полутора десятков лет и более, пока они не достигают клинически выявляемых размеров.     

3) Беспорядочное расположение делящихся клеток и образование ими многослойных структур in vivo как результат того, что раковые клетки не узнают друг друга. Прекрасной иллюстрацией сказанному могут служить наблюдения in vitro над отдельными клетками (например, селезенки, печени почки и других), помещенными в сосуд с питательной средой. Все нормальные клетки одной ткани соберутся вместе, а опухолевые в силу собственной автономности и отсутствия «родства» к себе подобным присоединяются к любым клеткам.

4) Высокая способность раковых клеток образовывать новые опухоли при пересадке, или трансплантации, от опухоленосителей изогенным нормальным животным;

5) Атипизм дифференцировки заключается в частичном или полном ингибировании процесса созревания клеток. Наиболее резко он выражен у злокачественных опухолей. Атипизм дифференцировки возникает вследствие утраты опухолью факторов, стимулирующих дифференцировку клеток, или понижения чувствительности клеток к ним, а также появления факторов, репрессирующих дифференцировку.

     Атипизм мембранный. Он касается как цитоплазматических, так и внутриклеточных мембран. Наибольшие изменения наблюдаются в гликопротеиновой и гликолипидной фракциях мембран, особенно гликосфинголипидов. Со стороны гликолипидов характерны следующие расстройства:

1)  Изменение химического состава и метаболизма гликосфинголипидов.

2)  Нарушение чувствительности рецепторов клетки в связи с их взаимодействием с измененными гликосфинголипидами к факторам роста или к их ингибиторам, ведущее к патологической гиперплазии..

3)  Расстройство контактного торможения из-за фиксации на цитоплазматических мембранах измененных гликосфинголипидов, приводящих к нарушению плотности мембранных рецепторов или их конфигурации.

4)  Возвращение к эмбриональному типу строения мембран (слияние между собой внутриклеточных мембран органелл и цитоплазматических мембран, «монотонность» в строении липидной фракции в структуры мембран, существенным нарастанием мембранной площади и т.д.).

     Изменения со стороны гликопротеидов, среди которых наиболее важным является фибронектин, ведет к следующим особенностям:

1)  Уменьшенное содержание в цитоплазматической мембране фибронектина;

2)  Резкое повышение проницаемости цитоплазматической мембраны для многих субстратов и метаболитов (глюкозы, аминокислот, витаминов, антиоксидантов и т.п.);

3)  Нарушения структурной фиксации раковых клеток друг с другом и внутриопухолевым матриксом (ослабление сцепления между опухолевыми клетками);                                                                                                      

4)  Изменение антигенного состава цитоплазматических мембран опухолевых клеток.

Атипизм метаболический. Он включает в себя три основных положения:

1) Интенсивный синтез белков, в первую очередь, опухолевых белков, или онкобелков. Онкобелки вызывают у клеток характерные опухолевые особенности, проявляющиеся атипизмами размножения (утрату лимита, приобретение свойства иммортализации и т.п.). Синтез онкобелков программируется активными клеточными онкогенами («опухолеродными» генами или их неактивными предшественниками - протоонкогенами). Онкогены находятся только в опухолевых клетках, протоонкогены - во всех нормальных клетках. Онкобелки в следовых количествах обнаруживаются и в нормальных клетках, где они, по-видимому, играют определенную физиологическую важную, но пока не совсем понятную роль, стимулируя их рост и дифференцировку. Некоторые онкобелки имеют структурное сходство с естественными физиологическими факторами роста, например, с тромбоцитарным фактором роста, их рецепторами, с мембранными цитоплазматическими протеинкиназами (например, по тирозину). 

2) Уменьшение синтеза и содержания гистонов ядра клетки - белков супрессоров синтеза ДНК и РНК - матриц, на которых синтезируются белки и которые способствуют делению клетки. Поэтому в опухоли обнаруживается избыточное количество нуклеиновых кислот вследствие активации их синтеза (повышается активность ДНК-полимераз и снижается активность ферментов, разрушающих ДНК).

3) Образование эмбриональных белков, например, a-фетопротеина и карциноэмбрионального белка. a-фетопротеин в норме синтезируется гепатоцитами плода в антенатальном периоде и практически не вырабатывается постнатальными гепатоцитами. Однако при опухолевом перерождении атипичные гепатоциты вновь приобретают свойства синтезировать a-фетопротеин. Механизм этого явления связывают с тем, что в нормальных гепатоцитах эмбриональные гены пребывают в состоянии супрессии, а при раковом перерождении происходит их разблокировка.

4) Синтез эмбриональных изоэнзимов некоторых ферментов, например, пируваткиназы, альдолазы, тимидинкиназы, глутамилтранспептидазы. Кроме того, в опухолевых клетках изменена по сравнению с нормальными активность более 40 ферментов.

Атипизм энергетического обмена. Он определяется тремя положениями:

1) Изменение способа образования энергии. Это касается, в первую очередь, увеличения доли энергии, которая образуется за счет анаэробного и, отчасти, аэробного гликолиза в ущерб тканевому дыханию и связанному с ним окислительному фосфорилированию из-за постоянной гипоксии вследствие недостаточной васкуляризации опухолевой ткани. Так, например, интенсивность анаэробного гликолиза в раковых клетках в 10-15 раз выше, чем в нормальных (исключением из этого правила является один из гемобластозов - острый лимфобластный лейкоз). Кроме того, для опухолевой ткани характерны и положительный, и отрицательный эффекты Пастера, а также сочетание отрицательного эффекта Пастера с эффектом Кребтри.

2) Феномен метаболических ловушек - способности опухолевых клеток интенсивно захватывать и использовать субстраты и метаболиты для энергообразования (гликолиз), для построения мембран (холестерин), цитоплазмы (белки, в частности, фибрин, пиримидиновые предшественники нуклеиновых кислот - тимидин и урацил, аминокислоты, например, глутаминовая и аспарагиновая кислоты) - ловушки глюкозы, азота, холестерина, витаминов, антиоксидантов. Например, из-за ослабленного синтеза опухолью жирных кислот и ацетоацетата она интенсивно поглощает эти вещества из крови.  

Особое значение для опухолевой клетки имеет непрерывное поступление в нее глюкозы. Постоянный «подсос» опухолью глюкозы обусловлен максимально возможным градиентом между ее облигатным содержанием в плазме крови и фактически нулевой динамической концентрацией в раковых клетках, что свидетельствует об удивительных потенциальных возможностях утилизации этого высоко энергетического субстрата окисления в опухоли. Эта способность опухолевых клеток обусловлена фиксацией на цитоплазматической мембране ключевых ферментов гликолиза (которые в нормальных клетках находятся в цитоплазме), а также появлением свойственной только раковой клетке изофермента гексокиназы, обладающего чрезвычайно высокой активностью в ткани опухоли. Кроме того, в опухолевой ткани весьма интенсивно протекают обмен глюкозы в пентозофосфатном цикле.      

3) Снижение содержания циклического аденозин-монофосфата - цАМФ (который тормозит деление клетки) и увеличение циклического гуанозин-монофосфата - цГМФ (который стимулирует деление клетки). Понятно, что эти изменения способствуют интенсивному размножению раковых клеток.

4) Нарушение синтеза или функции системы кейлонов - снижение содержания кейлонов в опухолевых клетках и увеличение их содержания в оттекающей от опухоли крови.

Атипизм физико-химический. Он проявляется 5 основными признаками:

1) Увеличением содержания в опухолевых клетках воды и калия. Так, увеличение содержания калия в цитоплазме препятствует развитию внутриклеточного ацидоза, а нарастание водной фазы клетки способствует диффузии субстратов в клетку.

2) Уменьшением содержания кальция и магния. Снижение содержания кальция дестабилизирует клеточные мембраны и ограничивает межклеточную адгезию (сцепление между клетками), а это облегчает отшнуровывание клеток от ткани опухоли и движение их в окружающие нормальные ткани как при инвазивном росте так и метастазировании.

3) Изменением показателя pH в центре и на периферии опухоли. Концентрация ионов водорода в периферической, растущей зоне опухоли увеличена вследствие интенсивного гликолиза, а в центральной некротизирующейся зоне - уменьшена.

4) Физико-химические изменения в опухоли отражаются на химизме крови (алкалоз).

5) Опухолевые клетки излучают митогенные лучи с длиной волны 195-325 нм), призывая к стимуляции деления соседних клеток. Небезынтересно отметить, что в крови животных с экспериментальными опухолями обнаружены вещества, ингибирующие митогенетические лучи раковых клеток - так называемые тушители митогенетического излучения.  

Атипизм антигенный. Опухолевый рост сопровождается экспрессией многочисленных антигенов, которые получили наименование туморо-специфические антигены (ТСА). Сам по себе антигенный атипизм ТСА проявляется в двух особенностях разнонаправленного изменения антигенного состава опухолевых клеток:

1) Антигенного упрощения;

2) Появления новых антигенов.

Под антигенным упрощением понимают утрату опухолевой клеткой антигенов, имевшихся в исходных нормальных клетках. С одной стороны, это упрощает трансплантацию опухолевой ткани в эксперименте, а с другой, облегчает метастазирование злокачественной опухоли. Приобретение новых антигенных свойств опухолью (например, a-фетопротеина при злокачественных поражениях печени или рецидива опухоли после предварительной ее резекции, а также при аденоме простаты, раке тестикул и ячников) может быть использовано для иммунодиагностики и позволяет выявлять такую опухоль в 90-95% случаев. Упрощение антигенных свойств опухоли способствует «маскировке» опухолевых клеток и неузнаваемости их иммунной системой организма. В настоящее время идентифицируется 5 типов антигенов, ассоциируемых с опухолью:

1) Антигены опухолей, индуцированные онкогенными вирусами;

2) Эмбриональные антигены (например, a-фетопротеин);

3) Антигены «канцерогенных» опухолей - антигены опухолей, индуцированных химическими и физическими канцерогенами;

4) Антигены трансплантационного типа;

5) Гетероорганные антигены, т.е. органоспецифические антигены, свойственные другим органам (например, почечный антиген в опухоли печени, или антигены печени или легкого в аденокарциноме почки).

     Вирусные антигены представляют собой вещества, экспрессируемые клеткой, трансформированной вирусом в опухолевую. Класс таких ТСА обнаружен у больных с лимфомой Беркитта, назофарингеальным раком, Т-клеточным лейкозом, раком шейки матки и другими.

       Эмбриональные, или онкофетальные, антигены представляют собой молекулы, которые манифестируются клетками на определенных стадиях эмбрионального развития, однако отсутствуют (или экспрессируются в следовых количествах) в нормальных зрелых клетках. Наиболее важное клинико-иммунологическое значение имеет выявление a 1 - и a 2 -фетопротеинов и карциноэмбрионального антигена. a-Фетопротеин представляет собой a-глобулин, синтезируемый печенью плода, особенно в первом триместре беременности. В диагностически значимых концентрациях он появляется при опухолях печени, поджелудочной железы, эмбриональной карциноме а также при остром вирусном гепатите.

     Карциноэмбриональный антиген представляет собой гликопротеин, который является частью семейного иммуноглобулина и выполняет функцию межклеточных адгезивных молекул. Этот антиген определяется в слизистой кишечника, печени и поджелудочной железы плода на протяжении двух первых триместров беременности. При опухолевом росте к данному антигену вырабатываются сывороточные антитела, которые в 90% случаев обнаруживаются у больных с раком поджелудочной железы или в 70% при раке толстой кишки (в 35% случаев - у больных аденокарциномой молочной железы).

     Еще одна группа онкофетальных антигенов имеет важное значение в онкогематологии. В частности, у больных острым лимфобластным лейкозом диагностическое и прогностическое значение имеет антиген CD 10.   

     Меньшее для клиники значение имеют некоторые другие онкофетальные антигены, например, b -1гликопротеин беременных, хорионгонадотропин и другие, которые экспрессируются опухолевыми клетками молочной железы.

Атипизм морфологический. Он делится на тканевой и клеточный;

1) Тканевой атипизм заключается в нарушении нормального формирования тканевых структур (например, в железистой опухоли имеются атипичные по форме и величине железистые дольки, отсутствуют протоки, нарушено соотношение между паренхимой и «стромой» и т.д.). Тканевой атипизм, сам по себе, без клеточного атипизма характерен только для доброкачественных опухолей.  

2) Клеточный атипизм проявляется в полиморфизме клеток (форма, размер, строение) и ядер (ядерный полиморфизм - гиперхромия, изменение числа, формы и размеров хромосом, например, известной при хроническом миелолейкозе филадельфийской хромосомы, числа ядрышек, увеличение числа фигур митоза и т.п.), в изменении структуры и числа митохондрий, рибосом, лизосом. Клеточный атипизм характерен только для злокачественных опухолей.

     При всем при том, строго специфических морфологических изменений, свойственных опухолевым клеткам, пока не обнаружено. Выше перечисленные морфологические признаки не обязательны для всех опухолей. Если они и встречаются, то проявляются в различной степени.   

Атипизм функциональный. Главные его проявления заключаются в следующем:

1) Снижение функции клеток (например, угнетение секреции желудочного сока при раке желудка);

2) Усиление функций, но вредных для организма по последствиям: (например, при инсуломе - опухоли из бета-клеток островков Лангерганса возникает гипогликемическое состояние и даже гипогликемическая кома и т.п.);

3) Извращение функции (например, раковые клетки молочной железы могут синтезировать гормон кальцитонин и другие, опухолевые клетки легких - гормоны гипофиза - АКТГ или АДГ, имитируя эндокринные расстройства. Это получило наименование паранеопластический, или эктопический эндокринный синдром).

4) Отсутствие стабильности генома. Вследствие этого дочерние клетки опухоли могут отличаться значительно и по генотипу, и по фенотипу, формируя многочисленные клоны с широким спектром разнообразных свойств.

     5) Способность к росту в жидкой (асцитной) среде. Если для размножения in vitro нормальным клеткам необходим «фундамент», т.е. поверхность, к которой они могли бы прикрепиться для стартового роста (в «чистом» растворе они не растут), то раковые клетки в этом не нуждаются. Они прекрасно сохраняют свои физико-химические, морфологические и функциональные свойства, находясь в питательных растворах, даже в отсутствии некоторых компонентов, входящих в состав сыворотки (например, ростовых факторов, без которых нормальные клетки не растут). Более того, раковые клетки интенсивно синтезируют ряд ростовых факторов, которые и стимулируют их размножение (см. ниже).     

Атипизм взаимодействия с организмом. Атипизм взаимодействия опухолевых клеток и тканей с организмом заключается в том, что последние не только не вносят полезного вклада в целостную жизнедеятельность организма, а часто нарушают ее. Обычно указывают на 5 проявлений такого атипизма:

1) Иммунодепрессия (повышенная подверженность организма носителя опухоли инфекционным заболеваниям), что способствует усилению роста опухоли.

2) Развитие эктопических эндокринных синдромов при секреции раковыми клетками разных органов определенных гормонов: секреция мелкоклеточным раком легкого АКТГ вызывает «эктопический» вариант болезни «Иценко-Кушинга» (которая является результатом гиперфункции передней доли гипофиза); плоскоклеточный рак легкого синтезирует паратиреоидный гормон, а рак почки - эритропоэтин.

3) Вследствие феномена метаболических ловушек (улавливания опухолевыми клетками важнейших субстратов и метаболитов) опухоль лишает организм незаменимых аминокислот, липопротеидов, витаминов (группы В и С), антиоксидантов (альфа-токоферола) и особенно глюкозы. Уникальная способность опухоли в максимальной степени утилизировать глюкозу при любой ее концентрации в крови приводит к гипогликемическому прессингу, т.е. тенденции к гипогликемии. Это вызывает мобилизацию и перенапряжение противодействующих гипогликемии компенсаторных механизмов - глюконеогенез, гликогенолиз, переключение удовлетворения метаболических потребностей многих тканей (например миокарда, печени, мозга) на утилизацию продуктов липидного обмена и т.п.   

4) Опухоль оказывает на организм стрессовое влияние, морфологическим проявлением которого является гипертрофия коры надпочечников. Это, в свою очередь, может вызвать гиперкоагуляции, понижение толерантности к глюкозе, острую гипогликемию при опухолях очень большого размера, сердечную недостаточность, иммунодепрессию, что само по себе, способствует росту опухоли.

     Все описанные сдвиги метаболизма опосредуются гиперпродукцией контринсулярных гормонов - глюкокортикоидов, катехоламинов, глюкагона и других через активацию системы гипоталямус-гипофиз-надпочечники. Считается, что именно гипогликемическое давление опухоли, а также сопутствующий гипоксический симптомокомплекс служат хроническим раздражителем для интегрирующих структур мозга и создают в организме хроническое стрессорное состояние.   

5) Феномен вспышек митозов в разных тканях организма с опухолью. Полагают, что это связано с секрецией опухолью различных ростовых факторов, которые через кровь способны оказывать митогенное воздействие на клетки отдаленных тканей.

АТИПИЗМЫ, ДОПОЛНИТЕЛЬНО СВОЙСТВЕННЫЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ.

1) Инфильтративный рост; 2) Метастазирование; 3) Рецидивирование; 4) Кахексия.

1. Инфильтративный рост. Инфильтративный, или проникающий, рост заключается во врастании клеток опухоли в окружающие нормальные ткани. Инфильтрация может сопровождаться деструкцией этих тканей. В механизме инфильтративного роста выделяют 4 этапа: 1) Освобождение опухолевых клеток из опухолевой ткани, где они фиксированы; 2) Прикрепление опухолевых клеток к окружающему эктраклеточному матриксу; 3) Выделение опухолевыми клетками коллагеназ, последующий лизис ими окружающего эктраклеточного матрикса и проникновение через базальную мембрану в сосуды; 4 Образование и выделение опухолевыми клетками фактора хемотаксиса и движение клеток в лизированный окружающий эктраклеточный матрикс и сосуды. Инфильтративному росту и движению клеток способствует ослабление контактного торможения (атипизм размножения).

2. Метастазирование. Это перенос опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы и ткани и формирование новых вторичных очагов опухоли, которые называются метастазами. Возможны следующие пути метастазирования: (1) лимфогенный; (2) гематогенный; (3) лимфогематогенный; (4) полостной; (5) имплантационный.

В развитии лимфогенных, гематогенных и лимфогематогенных метастазов выделяют 3 стадии: (1) инвазии; (2) клеточной эмболии; (3) стадии проникновения (из эмбола в ткань). Раннее гематогенное метастазирование наблюдается при росте сарком. Многие опухолевые клетки человека проявляют тенденцию к преимущественному метастазированию в определенные ткани. Например, аденокарцинома молочной железы метастазирует в костную и мозговую ткани, а нейробластома - в печень и надпочечники.

3. Рецидивирование. Рецидивы - это повторное развитие опухоли. Рецидивам способствуют: 1) неполное удаление опухоли (например, из-за инфильтративного роста); 2) имплантации опухолевых клеток в окружающие ткани при нарушении техники операции удаления опухоли; 3) имплантации нуклеиновых кислот (ДНК онкогенов) в окружающие нормальные ткани.

4. Кахексия. Кахексия - это синдром истощения и общей слабости организма. Так как кахексия развивается параллельно опухолевому процессу, она называется раковой кахексией. Она характеризуется потерей веса за счет уменьшения массы мышечной ткани в результате распада сократительных белков, а также за счет истощения жировых депо. Формированию раковой кахексии способствуют: 1) нарушение нервно-эндокринной регуляции обмена веществ в организме (гормональный дисбаланс, стресс, расход энергии вследствие глюконеогенеза и включения других альтернативных путей метаболизма); 2) торможение фактором некроза опухоли липопротеинлипазы (накопление в организме липидов); 3) снижение синтеза РНК, обеспечивающей синтез белков и дифференцировку адипоцитов; 4) интоксикация; 5) снижение синтеза каталазы; 6) феномены ловушек; 7) осложнения, сопутствующие опухоли: (1) боль, (2) кровотечение, (3) венозные тромбозы, (4) анемия, (5) нарушение функции желудочно-кишечного тракта.

Наиболее существенные отличия доброкачественных и злокачественных опухолей представлены в Таблице 3-2.

ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

Этиология опухолей - это причины и условия развития опухоли или канцерогенеза (бластомогенеза). Конкретные факторы канцерогенеза называют канцерогены. К канцерогенам относят агенты, способные вызвать не встречающиеся спонтанно опухоли, повышать частоту спонтанных опухолей, увеличивать их множественность или существенно сокращать латентный период их появления. Существуют экзогенные и эндогенные причины опухолевого роста.

Все известные экзогенные канцерогенные факторы делят на 3 основные группы:

1) химические; 2) физические (радиационные, механические); 3) биологические.

В соответствии с причинами возникли 3 теории канцерогенеза - химическая, физическая и биологическая, которые, как затем оказалось, взаимодополняют друг друга. Поэтому сейчас говорят о трех группах причин, и теория опухолей называется полиэтиологическая (Н.Н. Петров).

                                                                                                                                   Таблица 3-2

ПАТОГЕНЕЗ

Механизм канцерогенеза, включающий в себя приобретение клеткой опухолевой программы с последующим безудержным разрастанием (патологическая гиперплазия), - процесс сложный, длительный и многоэтапный. Он может тянуться десятилетиями. На первом этапе происходит превращение нормальной клетки в опухолевую, получившее наименование бластомоцитогенеза. Второй этап связан с превращением опухолевой клетки в опухолевую ткань - рак, когда идет интенсивное накопление массы опухолевых клеток (1 г опухоли содержит приблизительно 1 млрд. клеток). Этот процесс получил наименование бластомогенеза.

На первом этапе - этапе бластомоцитогенеза выделяют две стадии:

1) трансформация нормальной клетки в опухолевую, т.е. приобретение клеткой онкогенной программы. Этот этап предположительно длится от нескольких лет до нескольких десятков лет (10 - 30 лет).

2) активация, или промоция, когда происходит реализация онкогенной программы, которая без повторного действия канцерогена невозможна.

Для объяснения механизма превращения нормальной клетки в опухолевую (т.е. трансформации обычной клетки в раковую) предложены две теории - генетическая и эпигеномная, суть которых сводится к стойким и необратимым изменениям генома клетки. Неопровержимыми доказательствами верности постулируемого положения являются классические опыты с перевивкой штаммов разных опухолей. Парентеральное введение клеток таких опухолей экспериментальным животным приводит к развитию соответствующей опухоли (т.е. образованию новых, подобных себе клеток) в их организме, несмотря на то, что опухолевые клетки попадают в совершенно новую для них среду со свойственными ей иммунными, биохимическими и нейрогуморальными особенностями. Размножение опухолевых клеток с исходом в опухоль может продолжаться теоретически бесконечно. Примерами могут служить перевиваемые в течение почти 100 лет карцинома Эрлиха (с 1905 г.), саркомы Иенсена (с 1907 г.) и другие, которые после каждой трансплантации образуют себе подобные злокачественные опухоли.

Приведенные опыты показывают, что стимул к беспредельному делению клеточного материала заложен в самих опухолевых клетках, а не в окружающей их среде. Учитывая, что признаки злокачественности передаются раковыми клетками из поколения в поколение, можно считать доказанным, что признаки злокачественности закодированы в геноме самих опухолевых клеток, и, следовательно, опухолевый процесс - это болезнь генома клетки.

В настоящее время предложено большое количество теорий, пытающихся объяснить механизмы канцерогенеза. Наиболее значимыми среди них являются следующие:

1. Мутационная теория (Г. Бовери), согласно которой в основе трансформации нормальной клетки в опухолевую лежит мутация.

2. Эпигеномная теория (К. Гейдельберг с соавт.). В соответствии с данной теорией трансформация нормальной клетки в опухолевую не связана с мутациями генов, т.е. изменениями или повреждениями их структуры, а обусловлена одновременно сосуществующими репрессией генов, тормозящих деление клеток, и дерепрессией генов, стимулирующих их деление. Это естественно ведет к безудержному делению клеток и передаче их эпигеномных изменений по наследству.

3. Вирусно-генетическая теория (Л.А. Зильбер с соавт.), согласно которой опухолевая трансформация связана с внедрением в клеточный геном вирусной ДНК (или ДНК-копий вирусной РНК).

4. Теория эндогенных вирусов (Р. Хьюбнер, Г. Тодаро). По этой теории, вирусные гены, или онкогены, пребывают в клеточном геноме человека и животных в репрессированном состоянии на протяжении всей жизни организма и передаются по наследству как обычные клеточные гены. Вирусные онкогены могут быть активированы воздействием любого канцерогена, результатом чего может быть превращение нормальной клетки в опухолевую. Полагают, что эти эндогенные вирусы представляют собой бывшие экзогенные онкорнавирусы, внедрившие на ранних этапах эволюции в клеточный геном всех многоклеточных организмов. После инфицирования клеток вирусная РНК через собственную транскриптазу синтезировала ДНК-копии, оказавшиеся в геноме и оставшиеся здесь навсегда в латентном состоянии.

5. Теория образования опухолеродных генов - протовирусов (Н. Темин, Д. Балтимор). Согласно этой гипотезе при обычных нормальных условиях на матрицах РНК с помощью клеточной ревертазы происходит синтез копий ДНК, необходимой для усиления функций нормальных генов. Воздействие канцерогенов приводит к нарушению и изменениям структуры РНК-матриц, что ведет к синтезу ими мутантных ДНК-копий. Эти мутантные ДНК-копии в потенции могут становиться матрицей для образования эндогенного РНК-вируса (отсюда название для мутантных ДНК-копий - протовирусы). Последние включаются в клеточный геном и вызывают опухолевую трансформацию клетки.

6. Теория недостаточности репарации ДНК (М.М. Виленчик). Согласно этой теории клеточная ДНК даже в нормальных условиях постоянно подвергается агрессивным воздействиям со стороны экзогенных и эндогенных мутагенов, вызывающих ее повреждение и образование мутантных, в том числе опухолеродных, генов. В подавляющем большинстве случаев при этом опухолевой трансформации клеток не происходит благодаря функционированию системы репарации ДНК, устраняющей поврежденные участки нуклеотидов. Факторы, снижающие активность системы репарации ДНК, облегчают развитие индуцированных или спонтанных мутаций, в том числе и опухолевой , что способствует опухолевой трансформации клеток. Многие канцерогены действительно вызывают одновременно и повреждение нуклеиновых кислот (т.е. мутации), и снижение репарации ДНК.

7. Теория недостаточности иммунологического надзора за нормальным антигенным составом внутренней среды организма (Ф. Бернет). Согласно этой теории в организме постоянно происходят спонтанные мутации, в результате чего образуются мутантные клетки, включая опухолевые, содержащие в своем составе антигены, несущие на себе признаки генетически чужеродной информации. Клетки с такими антигенами подлежат уничтожению эффекторными механизмами иммунной системы. В условиях иммунодепрессии такие спонтанно возникшие опухолевые клетки уничтожению не подвергаются и продолжают размножаться с образованием опухоли. Угнетение активности иммунной системы (иммунодепрессия) может быть вызвано самыми различными факторами, в том числе и канцерогенными. Таким образом, канцерогенные агенты способствуют развитию опухолевого роста, выступая одновременно в двух ипостасях - как этиологические факторы и как факторы условия канцерогенеза.

8. Теория двухстадийного канцерогенеза (И. Беренблюм). Согласно этой теории в канцерогенезе выделяют две стадии:

     а) индукция - состояние, наиболее вероятно связано с мутацией, что приводит к образованию латентной, дремлющей опухолевой клетки;

б) промоции - активация и размножение ранее латентной опухолевой клетки с исходом в образование опухоли.

9. Теория онкогенов вирусной и иной природы (Д. Балтимор, М. Бардацид). В семидесятые годы было установлено, что геном ретровируса (например, вируса Рауса) состоит из 4-х генов (клеточный геном человека включает в себя 50-100 тысяч генов). Каждый ген кодирует синтез определенных белков. Один из этих четырех вирусных генов оказался онкогеном, кодирующим синтез «саркомного» онкобелка, вызывающего трансформацию нормальной клетки в опухолевую (src-онкоген). На обоих концах генома ретровируса находятся участки нуклеиновой кислоты, которые повышают активность соседних генов. На хромосомах человека установлена локализация более 40 онкогенов и примерно около 100 протоонкогенов.

     Если изъять из вируса Рауса src-онкоген, то вирус теряет способность индуцировать опухолевый рост как in vivo, так и in vitro, т.е. и в клеточной культуре, и при прямом его введении в клетки. В то же время клонированный src-ген сам по себе вызывает опухолевую трансформацию при прямом его введении в нормальную клетку методом микроинъекций. Аналогично геному вируса Рауса построены геномы остальных онкогенных ретровирусов. К настоящему времени обнаружены около 30 онкогенов у 20 изученных онкорнавирусов. Все вирусные онкогены принято сокращенно обозначать тремя буквами: например, V-src (V - вирус, src - саркома Рауса).

     В эти же годы было установлено, что ДНК соматических клеток млекопитающих содержит участки, гомологичные (близкородственные) по нуклеотидному составу онкогену вируса саркомы Рауса - scr. Вскоре обнаружилось, что для каждого из 20 известных ретровирусных онкогенов (онкорнавирусных генов) в геноме нормальных и опухолевых клеток разных видов животных имеется свой клеточный аналог. В нормальных клетках аналог вирусного онкогена неактивен. Он был назван протоонкогеном, в отличие от опухолевой клетки, где он активен, и поэтому называется активным клеточным онкогеном, или просто клеточным онкогеном. Клеточные онкогены, по аналогии с вирусными онкогенами, обозначаются четырьмя буквами латинского алфавита, только вместо первой буквы «V» пишется буква «C» (от слова «cellular» - клеточный). Например, клеточный онкоген саркомы Рауса , по аналогии с ее вирусным онкогеном V-src, обозначается C-src. Онкогены обнаружены практически у всех эукариот - от протозоа до человека. Дополнительно в опухолях обнаружен ряд клеточных онкогенов, которые не найдены в вирусах. Например, в клетках остеосаркомы человека, трансформированной in vitro химическим канцерогеном, есть клеточный онкоген Met. Истинно клеточные онкогены, обнаруженные в опухолях, программируют их неопластическую трансформацию при введении их в клеточную культуру.     

     Источниками клеточных онкогенов являются клеточные протоонкогены - предшественники онкогенов. Считается также, что клеточные онкогены и их предшественники не происходят из вирусных онкогенов. Скорее, вирусные онкогены возникли из клеточных онкогенов. Так, мутантные вирусы, потерявшие свои онкогены, сохраняют способность к размножению. Следовательно, «потерявшийся» онкоген не является жизненно необходимым для онкорнавирусов. В то же время экспериментальное «изъятие» клеточных онкогенов у некоторых многоклеточных приводит к их гибели (например, разрушение ras-1 или ras-2 у дрожжевых клеток). Далее, мутантный вирус Рауса, лишенный онкогена src, вновь его «захватывает» при пассировании этих вирусов через клетки саркомы Рауса, содержащие его. Наконец, существуют клеточные онкогены, не имеющие вирусных аналогов, например, онкоген с-Met в опухоли, индуцированной химическим канцерогеном.

     Таким образом, онкогены в онкорнавируса не являются исходно присущими вирусам, а «украдены» ими из генома тех клеток, в которых они побывали. Есть основания полагать, что клеточные протоонкогены, из которых непосредственно образуются клеточные онкогены, представляют собой нормальные гены, программирующие деление и созревание клеток в период эмбрионального развития плода человека. При изменении их структуры или активности под влиянием канцерогенов они превращаются в активные клеточные онкогены, вызывающие опухолевую трансформацию клеток.

 

И риском развития опухоли

Тип опухоли	Повышенный риск в сравнении с нормальной популяцией
Лимфомы	В 14 раз чаще
Лейкозы	В 6 раз чаще
Карциномы:
Рак кожи в регионах земного шара, расположенных в области низких географических широт	В 4-7раз чаще
Рак кожи в регионах земного шара, расположенных в области высоких географических широт	В 21 раз чаще
Раек шейки матки	В 13 раз чаще
Рак желудка	В 11 раз чаще
Рак мочевого пузыря	В 2 раза чаще

 

I. Иммуногенные антицеллюлярные механизмы. Эти механизмы определяются функцией иммунной системы, осуществляющей иммунологический надзор за постоянством нормального клеточного и антигенного состава органов, тканей и внутренней среды организма. Иммуногенные антицеллюлярные механизмы делятся на специфические и неспецифические.

Специфические иммуногенные механизмы включают в себя системы Т-, В- и А-суб-систем ИКС. В-лимфоциты являются источниками иммуноглобулинов к различным туморо-специфическим антигенам. Хотя такие антитела представляют собой основу для идентификации и последующей защиты организма против раковых антигенов, которые экспрессируются различными опухолями человека, они не играют существенной роли в предотвращении роста и экспансии новообразований. Иммуноглобулины могут оказывать угнетающее действие на рост опухоли двумя способами: (1) цитотоксические антитела могут активировать комплементарный киллинг опухолевых клеток или (2) не цитотоксические антитела могут умервшлять раковые клетки с помощью механизма, получившего наименование антитело зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность.

Активация этого механизма предусматривает совместную деятельность Т- лимфоцитов и макрофагов. Клеточные механизмы индуцируют следующие три типа реакций: (1) цитотоксическое повреждение, (2) ингибирование роста, (3) уничтожение опухолевых клеток. Они осуществляются (1) иммунными Т-цитотоксическими лимфоцитами (Т-киллерами) с помощью выделяемых ими лимфокинов, (2) иммунными макрофагами с помощью секретируемых ими факторов, (3) натуральными киллерами (NК), у которых имеются рецепторы к иммуноглобулинам.

Механизм так называемой антитело зависимой клеточно-опосредуемой цитотоксичности предусматривает уничтожение клетками-киллерами (К-клетками) раковых клеток. К-клетки - лимфоциты, макрофаги и гранулоциты приобретают способностью распознавать опухолевые клетки благодаря Fc-рецепторам к иммуноглобулинам IgG-класса, которые фиксируются на цитоплазматической мембране клеток новообразования. Фиксируясь на поверхности опухолевой клетке-мишени, К-клетки лизируют лизируют ее. В роли К-клеток могут выступать моноциты, нейтрофилы, В-лимфоциты, «ни Т-, ни В-лимфоциты» («нулевые» лимфоциты), « armed -макрофаги».

Цитотоксическое повреждение, ингибирование роста и уничтожение опухолевых клеток осуществляется иммунными Т-цитотоксическими лимфоцитами, иммунными макрофагами и К-клетками. Считают, что иммунные Т-цитотоксические лимфоциты представляют собой наиболее эффективный механизм уничтожения опухоли. Они активируются в процессе формирования иммунного ответа на опухолевые антигены при участии макрофагов, Т-хелперов и Т-супрессо-ров. Будучи активированы, Т-цитотоксические лимфоциты легко распознают и уничтожают опухолевые клетки, которые экспрессируют свои антигены, с помощью лимфокинов, которые лизируют и тормозят рост раковых клеток или стимулируют активность других клеток в целях повышения противоопухолевой защиты. Такие инфильтрирующие опухоль лимфоциты успешно применяются в качестве иммунотерапии рака, например меланомы.

Иммунные макрофаги как один из специфических иммуногенных механизмов осуществляют свое цитотоксическое действие через синтезируемые ими факторы: (1) макрофаг-лизины, (2) лизосомальные ферменты, (3) комплемент, (4) интерферон, (5) факторы некроза опухоли. 

Иммунные макрофаги превосходят иммунные лимфоциты по антибластомному действию во много раз. Помимо цитотоксического действия макрофаги способны фагоцитировать опухолевые клетки после их предварительной опсонизации специфическими антителами. Для лизиса клеток новообразования макрофаги могут активироваться несколькими путями (напри-мер активирующим макрофаг фактором, синтезируемым Т-лимфоцитами).

Неспецифические иммунные антицеллюлярные механизмы. К ним относятся: (1) неспецифическое цитотоксическое повреждение; (2) ингибирование опухолевого роста; (3) лизис опухолевых клеток.

Таким образом, видно, что это те же механизмы, которые отнесены к специфическим иммуногенным механизмам, однако реализуются они другими клетками. К ним относят:

1) Натуральные природные киллеры (NK-клетки) - разновидность нулевых лимфоцитов, но близких по своим особенностям к Т-лимфоцитам;

2) Не специфически активированные митогеном и другими факторами Т-лим-фоциты, проявляющие по отношению к опухоли свои агрессивные свойства под влияние лимфотоксина и b-интерферона;

3) Не специфически активированные макрофаги (эндотоксинами, БЦЖ), которые приобретают агрессивные свойства под влиянием секретируемых ими же фактора некроза опухоли (a-ФНО), интерлейкина-1, интерферона.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

1. Выберите правильное утверждение (1). Для обозначения опухоли наиболее часто используют следующие термины:

А. Саркома.

Б. Тумор.

В. Канцер.

Г. Бластома.

Д. Неоплазма.

Е. Фиброма.

Ж. Онкос.

З. Верно все, кроме А, Б, Ж.

И. Все перечисленное правильно.

К. Правильно все, кроме А, В, Е.

2. Выберите правильное утверждение (1). Доброкачественные и злокачественные опухоли имеют следующие общие свойства:

А. Патологическая гиперплазия.

Б. Анаплазия.

В. Альтерация.

Г. Автономный рост.

Д. Метаплазия.

Е. Верно все, кроме В.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Правильно все, кроме Б.

3. Выберите правильное суждение (1). Доброкачественные и злокачественные опухоли имеют следующие общие свойства:

А. Способность к метастазированию.

Б. Гиперплазия.

В. Кахексия.

Г. Иммунодепрессия.

Д. Анаплазии.

Е. Верно все, кроме А, В, Д.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Правильно все, кроме А, В, Г.

4. Выберите правильное суждение (1). Классическими в экспериментальной онкологии являются следующие методы исследования:

А. Трансплантация.

Б. Частичное или полное удаление.

В. Индукция.

Г. Эксплантация.

Д. Фистульный метод.

Е. Все перечисленное верно.

Ж. Верно все, кроме В, Г.

З. Правильно все, кроме А, Г.

5. Выберите правильное утверждение (1). Группами экзогенных канцерогенных факторов являются следующие:

А. Физические.

Б. Химические.

В. Психические.

Г. Социальные.

Д. Биологические.

Е. Механические.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Верно все, кроме В, Г.

И. Правильно все, кроме А, Е.

6. Выберите правильное суждение (1). К физическим канцерогенам относят следующие:

А. Кинетозы.

Б. Гамма-излучение.

В. Изменения барометрического давления.

Г. Ультрафиолетовое излучение.

Д. Локальное воздействие повышенной температурой.

Е. Рентгеновское излучение.

Ж. Поток нейтрино.

З. Все перечисленное верно.

И. Верно все, кроме А, Ж.

К. Правильно все, кроме А, В.

7. Выберите правильное утверждение (1). К группам экзогенных химических канцерогенов относят следующие:

А. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ).

Б. Ароматические амины и амиды.

В. Углеводы.

Г. Аминоазосоединения.

Д. Афлатоксины.

Е. Чужеродные белки - антигены.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Верно все, кроме В, Е.

И. Правильно все, кроме А, Д.

8. Выберите правильное утверждение (1). К эндогенным химическим канцерогенам относят следующие вещества:

А. Стероидные гормоны.

Б. Гормоны белковой природы.

В. Производные желчных кислот.

Г. Производные холестерина.

Д. Биогенные амины.

Е. Продукты обмена триптофана и тирозина.

Ж. Продукты обмена фенилаланина.

З. Свободные радикалы и перекиси.

И. Все перечисленное верно.

К. Верно все, кроме А, Б, Ж.

Л. Правильно все, кроме Б, Д, Ж.

9. Выберите правильное утверждение (1). К онкогенным относят следующие группы вирусов:

А. Группа папова.

Б. Ретровирусы.

В. Цитомегаловирус.

Г. Гепатита А.

Д. Гриппа А₂.

Е. Все перечисленное верно.

Ж. Верно все, кроме А, Б.

З. Правильно все, кроме Г, Д.

10. Выберите правильное утверждение (1). По локализации онкогенного эффекта все канцерогенные вещества делятся следующим образом:

А. Местные.

Б. Тканевые.

В. Клеточные.

Г. Дистантные.

Д. Множественные.

Е. Системные.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Верно только А, Б, В.

И. Правильно все, кроме Б, В, Е.

11. Выберите правильное утверждение (1). В табачном дыме содержатся следующие канцерогены:

А. Бензпирен.

Б. Амидоазосоединения.

В. Антрацен.

Г. Никель.

Д. Хром.

Е. Афлатоксин.

Ж. Радиоактивные вещества.

З. Стеригматоцистин.

И. Все перечисленное верно.

К. Верно все, кроме Б, Д, Е.

Л. Правильно все, кроме Б, Е, З.

12. Выберите правильное суждение (1). К опухолевым заболеваниям, которые вызываются вирусами, относят следующие:

А. Лейкозы.

Б. Рак.

В. Лимфома.

Г. Папилломы (бородавки).

Д. Саркома.

Е. Кондиломы.

Ж. Дисгормональные опухоли.

З. Все перечисленное верно.

И. Верно все, кроме А, Б, Ж.

К. Правильно все, кроме Б, Д, Ж.

13. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А - факторы, усиливающие действие канцерогенов, Б - совместно действующие канцерогены.

1. Коканцерогены.

2. Проканцерогены.

3. Синканцерогены.

4. Антиканцерогены.

14. Выберите правильное суждение (1). Хорошими антигенными свойствами обладают опу­холи, вызванные, соответственно, канцерогенами:

А. Химическими.

Б. Физическими.

В. Биологическими.

Г. При спонтанных опухолях.

Д. Все перечисленное верно.

Е. Верно все, кроме Г.

Ж. Правильно все, кроме В.

15. Выберите правильное суждение (1). Доброкачественным опухолям присущи следующие свойства:

А. Медленный рост.

Б. Экспансивный рост.

В. Инфильтративный рост.

Г. Клетки хорошо дифференцированы.

Д. Сосуды сформированы нормально.

Е. Все перечисленное правильно.

Ж. Верно все, кроме Б.

З. Правильно все, кроме В.

16. Выберите правильное суждение (1). Злокачественным опухолям свойственны следующие признаки:

А. Быстрый рост.

Б. Инфильтративный рост.

В. Экспансивный рост.

Г. Метастазирование.

Д. Рецидивирование.

Е. Все перечисленное верно.

Ж. Верно все, кроме Д.

З. Правильно все, кроме В.

17. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А - признаки, присущие злокачественным, Б - доброкачественным опухолям:

1. Метастазирование.

2. Рецидивирование.

3. Экспансивный рост.

4. Медленный рост.

5. Экссудация.

18. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А - признаки, присущие доброкачественным, Б - злокачественным опухолям.

1. Иммунодепрессия.

2. Хорошая дифференцировка клеток.

3. Нормально сформированные сосуды.

4. Кахексия.

5. Экссудация.

19. Выберите правильное утверждение (1). Атипизм опухолевого размножения выражается в следующем:

А. Утрата контактного торможения.

Б. Утрата клеткой верхнего лимита деления.

В. Беспорядочность расположения делящихся клеток.

Г. Высокая способность к имплантации с образованием новых опухолей.

Д. Феномен метаболических ловушек.

Е. Все перечисленное верно.

Ж. Верно все, кроме Д.

З. Правильно все, кроме Б.

20. Выберите правильное утверждение (1). Атипизм метаболизма опухолевой клетки характеризуется следующими особенностями:

А. Образование онкобелков.

Б. Образование эмбриональных белков.

В. Ограничение образования ядерных гистонов.

Г. Изменение синтеза цАМФ и/или цГМФ.

Д. Появление в клетках онкогенов.

Е. Все перечисленное верно.

Ж. Верно все, кроме А, В.

З. Правильно все, кроме Г, Д.

21. Выберите правильное утверждение (1). Атипизм энергетического обмена в опухолевых клетках заключается в следующем:

А. Интенсификация аэробного гликолиза.

Б. Интенсификация анаэробного гликолиза.

В. Интенсификация тканевого дыхания.

Г. Феномен метаболических ловушек.

Д. Снижение содержания цАМФ.

Е. Увеличение содержания цГМФ.

Ж. Верно все, кроме В.

З. Все перечисленное верно.

И. Правильно все, кроме Б.

22. Выберите правильные утверждения. Атипизм азотистого обмена в опухолевых клетках заключается в следующем:

А. Интенсификация синтеза белка.

Б. Интенсификация распада белка.

В. Торможение синтеза белка.

Г. Торможение распада белка.

Д. Феномен ловушек азота.

23. Выберите правильное утверждение (1). Физико-химический атипизм опухолевых клеток заключается в следующем:

А. Увеличение содержания воды.

Б. Увеличение содержания калия.

В. Уменьшение содержания магния.

Г. Уменьшение содержания кальция.

Д. Увеличение содержания натрия.

Е. Все верно, кроме Д.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Правильно все, кроме Г.

24. Выберите правильное утверждение (1). Физико-химический атипизм опухолевых клеток заключается в следующем:

А. Изменение pН в центре и на периферии опухоли.

Б. Уменьшение содержания кальция.

В. Усиленное излучение митогенных лучей.

Г. Повышенный отрицательный заряд опухолевых клеток.

Д. Повышение электропроводности клеточных коллоидов опухоли.

Е. Повышение вязкости клеточных коллоидов.

Ж. Верно все, кроме Е.

З. Все перечисленное верно.

И. Правильно все, кроме Д.

25. Выберите правильное утверждение (1). Проявления функционального атипизма опу­холевых клеток заключается в следующем:

А. Снижение специфических функций.

Б. Усиление специфических функций.

В. Усиление вредных для организма функций.

Г. Ослабление вредных для организма функций.

Д. Извращение функций.

Е. Верно все, кроме Б.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Правильно все, кроме Г.

26. Выберите правильное суждение (1). К проявлениям атипизма взаимодействия злокачественной опухоли с организмом относят следующее:

А. Сенсибилизация.

Б. Иммунодепрессия.

В. Паранеопластический синдром.

Г. Феномен "ловушек".

Д. Стресс.

Е. Аллергизация.

Ж. Верно все, кроме А, Е.

З. Все перечисленное верно.

И. Правильно все, кроме Б, Д.

27. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры. Опухоли характеризуются разнонаправленными изменениями антигенного состава, выражающимися в следующих реакциях:

А - Антигенном упрощении.

Б - Антигенном усложнении:

1) Утрата органоспецифических антигенов.

2) Утрата видово-специфических антигенов.

3) Приобретение новых антигенов.

4) Выработка А-фетопротеина.

28. Выберите правильное утверждение (1). Механизм инфильтративного роста опухоли включает следующие факторы:

А. Отшнуровывание опухолевых клеток.

Б. Приобретение опухолевыми клетками способности к таксису.

В. Образование опухолевыми клетками канцероагрессинов.

Г. Уменьшение клеточной адгезии.

Д. Снижение уровня контактного торможения.

Е. Усиление агрегатных свойств.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Верно все, кроме Е.

И. Правильно все, кроме А.

29. Сгруппируйте по соответствию цифры (этапы метастазирования) и буквы (наименование процесса):

1, 2, 3, 4 - этапы метастазирования,

А - Переход опухолевой клетки в сосуды.

Б - Фиксация опухолевой клетки на новом месте.

В - Освобождение опухолевой клетки из опухоли.

Г - Движение опухолевой клетки.

30. Выберите правильное утверждение (1). Среди путей метастазирования опухоли выделяют следующее:

А. Лимфогенный.

Б. Гематогенный.

В. Энтеральный.

Г. Трансплантационный.

Д. Полостной.

Е. Верно все, кроме В, Д.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Правильно все, кроме В, Г.

31. Выберите правильное утверждение (1). К рецидивам опухолевого роста ведут следующие факторы:

А. Неполное удаление опухоли.

Б. Имплантация опухолевых клеток в процессе ее удаления.

В. Имплантация ДНК опухолевых клеток.

Г. Все перечисленное верно.

Д. Верно все, кроме В.

Е. Правильно все, кроме Б.

32. Выберите правильное утверждение (1). К основным механизмам раковой кахексии относят следующие:

А. Нарушение нервно-эндокринной регуляции обмена.

Б. Аллергизация организма.

В. Воспаление.

Г. Феномен «ловушек».

Д. Осложнения опухоли.

Е. Верно все, кроме Б.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Правильно только А.

33. Выберите правильное утверждение (1). Общий патогенез опухолевого роста представляется следующими стадиями:

А. Канцерогенез.

Б. Бластомогенез.

В. Бластомоцитогенез.

Г. Все перечисленное верно.

Д. Верно все, кроме А.

Е. Правильно все, кроме В.

34. Выберите правильное утверждение (1). Основными стадиями канцерогенеза на уровне клетки являются:

А. Превращение протоонкогенов в онкогены.

Б. Экспрессия активных онкогенов.

В. Трансформация нормальной клетки в опухолевую.

Г. Репрессия активных онкогенов.

Д. Верно все, кроме Г.

Е. Все перечисленное верно.

Ж. Правильно все, кроме Б.

35. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры, отражающие стадии канцерогенеза: бластомоцитогенез (А) бластомогенез (Б).

1. Превращение нормальной клетки в опухолевую.

2. Превращение опухолевой клетки в опухоль.

3. Превращение протоонкогенов в активные онкогены.

4. Экспрессия активных онкогенов.

5. Опухолевая прогрессия.

36. Выберите правильные утверждения и укажите в надлежащей последовательности стадии канцерогенеза:

1. Экспрессия активных онкогенов.

2. Опухолевая прогрессия.

3. Трансформация нормальной клетки в опухолевую.

4. Превращение протоонкогенов в активные онкогены.

5. Превращение опухолевой клетки в опухоль.

37. Выберите правильное утверждение (1). Наиболее существенную роль в развитии опухолей играют следующие структуры нервной системы:

А. Кора головного мозга.

Б. Гипоталамус.

В. Гипофиз.

Г. Симпатическая нервная система.

Д. Продолговатый мозг.

Е. Периферическая нервная система.

Ж. Верно все, кроме В, Д.

З. Все перечисленное правильно.

И. Правильно все, кроме Б, Г.

38. Выберите правильное утверждение. На фоне какой реактивности возникает опухоль:

А. Повышенной.

Б. Пониженной.

В. Нормальной.

Г. Извращенной.

39. Выберите правильное утверждение (1). К гормонам, которые в малых дозах тормозят канцерогенез, относят следующие:

А. Адреналин.

Б. Тироксин.

В. Вазопрессин.

Г. Окситоцин.

Д. Инсулин.

Е. Глюкокортикоиды.

Ж. Глюкагон.

З. Верно все, кроме В, Г, Ж.

И. Все перечисленное верно.

К. Правильно только А, Б, В.

40. Выберите правильное суждение (1). Основными механизмами вирусного канцерогенеза являются следующие:

А. Образование перекисей.

Б. Образование свободных радикалов.

В. Мутация.

Г. Нарушение регуляции функции генов.

Д. Интегрирование с геномом клетки.

Е. Верно все, кроме А, Б.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Правильно все, кроме В, Д.

41. Выберите правильное утверждение (1). К эндогенным факторам, определяющим реактивность организма и влияющим на развитие опухоли, относят следующие:

А. Наследственность.

Б. Изменчивость.

В. Конституция.

Г. Пол.

Д. Возраст.

Е. Питание.

Ж. Экология.

З. Верно все, кроме В, Е, Ж.

И. Все перечисленное верно.

К. Правильно все, кроме Б, В, Е.

42. Сгруппируйте по соответствию буквы (авторы) и цифры (наименование теории):

А - М.А. Новинский.

Б - Л.А. Зильбер.

В - Л.М. Шабад.

1) создал вирусно-генетическую теорию опухолевого роста.

2) разработал теорию химического канцерогенеза.

3) разработал метод трансплантации опухолей.

43. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры, обозначающие механизмы антибластомной резистентности организма: антиканцерогенные (А), антицеллюлярные (Б), антитрансформационные (В).

1) Препятствует бластомогенезу.

2) Препятствуют бластомоцитогенезу.

3) Препятствуют действию канцерогенов.

44. Выберите правильное суждение (1). К антиканцерогенным механизмам против химических канцерогенов относят следующие:

А. Элиминация канцерогенов.

Б. Инактивация свободных радикалов.

В. Образование антител.

Г. Антионкогенные механизмы.

Д. Верно все, кроме Г.

Е. Все перечисленное верно.

Ж. Правильно все, кроме А.

45. Выберите правильное суждение (1). К антиканцерогенным механизмам против химических канцерогенов относят следующие:

А. Фагоцитоз, пиноцитоз.

Б. Окисление оксидазами.

В. Восстановление редуктазами.

Г. Деметилирование.

Д. Конъюгация с образованием парных кислот.

Е. Антимутационные механизмы.

Ж. Верно все, кроме Е.

З. Все перечисленное правильно.

И. Правильно все, кроме Д.

46. Выберите правильное утверждение (1). К антиканцерогенным механизмам против онковирусов относят следующие:

А. Интерфероны.

Б. Антитела.

В. Антионкогены.

Г. Антимутационные механизмы.

Д. Верно только А, Б.

Е. Все перечисленное верно.

Ж. Правильно все, кроме В, Г.

47. Выберите правильные суждения. К антиканцерогенным механизмам против физических канцерогенов относят следующие:

А. Антирадикальные.

Б. Антитела.

В. Антионкогены.

Г. Антиперекисные.

Д. Антимутационные.

48. Выберите правильное утверждение (1). К антитрансформационным механизмам относят следующие:

А. Антирадикальные.

Б. Антимутационные.

В. Антионкогенные.

Г. Интерфероны.

Д. Антитела.

49. Выберите правильное утверждение (1). К антицеллюлярным механизмам антибластомной резистентности относят следующие:

А. Цитохимическое повреждение.

Б. Антионкогены.

В. Антитела к канцерогенам.

Г. Ингибирование роста.

Д. Уничтожение опухолевых клеток.

Е. Верно все, кроме Б, В.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Правильно все, кроме А, Д.

50. Выберите правильное утверждение (1). К специфическим иммуногенным клеткам, обеспечивающим антибластомную резистентность, относят следующие:

А. Цитотоксические Т-лимфоциты.

Б. Иммунные макрофаги.

В. Помощники Т-лимфоцитов.

Г. Полиморфно-ядерные гранулоциты.

Д. Моноциты

Е. Нулевые лимфоциты.

Ж. Верно все, кроме В, Г, Д.

З. Все перечисленное верно.

И. Правильно все, кроме А, Б, В.

51. Выберите правильное утверждение (1). К неспецифическим иммуногенным антицеллюлярным механизмам антибластомной резистентности относят следующие:

А. Натуральные киллеры.

Б. Не специфически активированные Т-лимфоциты.

В. Не специфически активированные макрофаги.

Г. Полиморфно-ядерные лейкоциты.

Д. Тромбоциты.

Е. Верно все, кроме Г, Д.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Правильно все, кроме Б, В.

52. Выберите правильное утверждение (1). К неиммуногенным антицеллюлярным механизмам ан­тибластомной резистентности относят следующие:

А. Фактор некроза опухоли.

Б. Интерфероны.

В. Интерлейкин-1.

Г. Альфа-липопротеид.

Д. Бета-лизины.

Е. Верно все, кроме Б, Д.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Правильно все, кроме, А, Б.

53. Выберите правильное утверждение (1). К неспецифическим антицеллюлярным механизмам антибластомной резистентности относят следующие:

А. Аллогенное торможение.

Б. Контактное торможение.

В. Торможение антикейлонами.

Г. Торможение кейлонами.

Д. Торможение интерферонами.

Е. Все перечисленное верно.

Ж. Правильно все, кроме В, Д.

З. Верно все, кроме Г, Д.

54. Выберите правильное утверждение (1). К неспецифическим антицеллюлярным механизмам антибластомной резистентности относят следующие:

А. Лаброцитоз.

Б. Лимфоцитоз.

В. Интерлейкины.

Г. Агранулоцитоз.

Д. Регулирующее влияние гормонов.

Е. Эозинофилия.

Ж. Все перечисленное верно.

З. Правильно все, кроме Б, Г, Е.

И. Верно все, кроме А, Б, Г.

55. Выберите правильное утверждение (1). Мембранный атипизм при опухолевом росте связан с изменениями в следующих биохимических ее компонентах:

       А. Фосфолипидов.

       Б. Холестерина.

       В. Гликолипидов.

       Г. Гликопротеинов.

Д. Гликосфинголипидов.

       Е. Правильно все, кроме А, Б.

       Ж. Верно все, кроме В, Г.

       З. Правильно все, кроме А, Д.

56. Выберите правильное утверждение (1). Наиболее существенные изменения в мембранах при опухолевом росте (мембранный атипизм) наблюдается со стороны гликолипидов, которые выражаются в:

       А. Увеличении содержания в мембранах фибронектина.

       Б. Нарушении метаболизма и химического состава гликосфинголипидов.

       В. Нарушении чувствительности рецепторов клеток к факторам роста.

       Г. Нарушении плотности мембранных рецепторов.

       Д. Все перечисленное верно.

       Е. Правильно все, кроме А.

       Ж. Верно все, кроме Б.

57. Выберите правильные утверждения. При опухолевом росте в связи с определенными сдвигами в гликопротеиновой фракции мембран возникают следующие изменения:

       А. Содержание фибронектина в мембранах увеличивается.

       Б. Содержание фибронектина в мембранах уменьшается.

       В. Проницаемость мембран повышается.

       Г. Проницаемость мембран снижается.

       Д. Сцепление между соседними опухолевыми клетками ослабляется.

       Е. Сцепление между соседними опухолевыми клетками усиливается.

58. Выберите правильные утверждения (1). По мере своего роста опухоли проходят определенные стадии развития: (1) активации (промоции), (2) прогрессии, (3) трансформации, (4) исхода. Укажите правильную последовательность стадий опухолевого роста:

       А. 1, 2, 3, 4.

       Б. 2, 1, 3, 4.

       В. 3, 2, 1, 4.

       Г. 2, 3, 1, 4.

       Д. 3, 1, 2, 4.

59. Выберите наиболее вероятный вариант структуры заболеваемости опухолевым ростом у мужчин по России:

       А. Рак легкого, желудка, толстой и прямой кишок.

       Б. Гемобластозы, рак мочевого пузыря, желудка.

       В. Рак простаты, мочевого пузыря, желудка.

       Г. Рак кожи, толстой и прямой кишок, легких.

       Д. Рак легких, кожи, гемобластозы.

60. Выберите наиболее вероятный вариант структуры заболеваемости опухолевым ростом у женщин по России:

       А. Рак матки, кожи, желудка.

       Б Гемобластозы, рак кожи, молочной железы.

       В. Рак молочной железы, матки, гемобластозы.

       Г. Рак молочной железы, легкого, толстой и тонкой кишки.

       Д. Рак легких, кожи, желудка.

61. Выберите правильное утверждение (1). В структуре заболеваемости опухолевым ростом в целом по России преобладают следующие злокачественные опухоли:

       А. Рак легких.

       Б. Рак печени.

       В.Рак желудка.

       Г. Рак молочной железы.

       Д. Рак мочевого пузыря.

       Е. Рак кожи.

       Ж. Верно все, кроме А, Б:

       З. Правильно все, кроме В, Г:

       И. Верно все, кроме Б, Д.

62. Выберите правильное утверждение (1). Для обозначения обобщенного понятия «опухоль» используются общепринятые термины:

       А. Неоплазма

       Б. Саркома.

       В. Бластома.

Г. Карцинома.

       Д. Тумор.

       Е. Онкос.

       Ж. Все перечисленное верно.

       З. Верно все, кроме А, Б.

       И. Правильно все, кроме Б, Г.

       К. Верно все, кроме Д, Е.

63. Выберите правильное утверждение (1). К туморо-специфическим антигенам относят:

       А. Антигены онкогенных вирусов.

       Б. a-фетопротеины.

       В. Антигены опухолей, вызванных химическими и физическими канцерогенами.

       Г. Антигены микобактерий.

       Д. Антигены мутантных клеток.

       Е. Верно все, кроме А, Б.

       Ж. Правильно все, кроме Г, Д.

       З. Правильно все, кроме В, Г.

64. Выберите правильное утверждение (1). Туморо-специфические антигены онкогенных вирусов вызывают следующие типы опухолей:

       А. Лимфома Беркитта.

       Б. Рак желудка.

       В. Т-клеточный лейкоз.

       Г. Рак шейки матки.

       Д. Рак молочной железы.

       Е. Правильно все, кроме А, Б.

       Ж. Верно все, кроме В, Г.

       З. Правильно все, кроме Б, Д.

65. Выберите правильное утверждение (1). Туморо-специфические антигены онкогенных вирусов вызывают следующие типы опухолей:

       А. Назофарингеальный рак.

       Б. Т-клеточный лейкоз.

       В. Рак тела матки.

       Г. Рак шейки матки.

       Д. Рак легкого.

       Е. Правильно все, кроме А, В.

       Ж. Верно все, кроме Б, Г.

       З. Правильно все, кроме В, Д.

66. Выберите правильное утверждение (1). Следующие ниже перечисленные антигены относятся к эмбриональным (онкофетальным):

       А. CD8-антиген.

       Б. Карциноэмбриональный антиген.

       В. CD-10 антиген.

       Г. a-фетопротеин.

       Д. Аллогенный g-глобулин.

       Е. Верно все, кроме А, Б.

       Ж. Правильно все, кроме В, Г.

       З. Верно все, кроме А, Д.

67. Выберите правильное утверждение (1). Укажите механизмы превращения протоонко­генов в истинные онкогены:

       А. Включение промотора.

       Б. Амплификация.

       В. Дезаминирование одного из нуклеотидов ДНК.

       Г. Транслокация проонкогена.

       Д. Все перечисленное верно.

Е. Правильно, все кроме В.

       Ж. Верно все, кроме А.

68. Выберите правильное утверждение (1). Укажите механизмы превращения протоонкогенов в истинные онкогены

       А. Деметилирование одного из нуклеотидов ДНК.

       Б. Мутация протоонкогенов.

       В. Инсерция и транслокация.

       Г. Трансформация.

       Д. Все перечисленное верно.

       Е. Правильно все, кроме В.

       Ж. Верно все, кроме А.

69. Выберите правильное утверждение (1). При опухолевом росте возможны следующие гене­тические аномалии определенных хромосом:

       А. Делеции.

       Б. Транслокации.

       В. Инверсии генов.

       Г. Трансдукция.

       Д. Все перечисленное верно.

Е. Правильно все, кроме А.

Ж. Верно все, кроме Б.

З. Правильно все, кроме В.

И. Верно все, кроме Г. 

70. Выберите правильное утверждение (1). При опухолевом росте возможны следующие гене­тические аномалии определенных хромосом:

       А. Моносомия.

       Б. Делеции.

       В. Мутации протоонкогенов.

       Г. Трисомия.

       Д. Верно все, кроме В.

       Е. Правильно все, кроме Г.

       Ж. Все перечисленное верно.

71. Выберите правильное утверждение (1). Делеции специфических хромосом наблюдается при следующих опухолях:

       А. Рак желудка.

       Б. Рак молочной железы.

       В. Рак почки.

       Г. Рак мочевого пузыря.

       Д. Правильно все, кроме А.

       Е. Верно все, кроме Б.

       Ж. Правильно все, кроме В.

72. Выберите правильное утверждение (1). Укажите правильную последовательность стадий канцерогенеза:

       А. Прогрессии.

       Б. Пролиферации.

       В. Трансформации.

1. А, Б, В.

2. Б, А, В.

3. В, Б, А.

4. Б, В, А.

5. А, В, Б.

6. В, А, Б.

73. Выберите правильное утверждение (1). В канцерогенезе выделяют следующие стадии:

       А. Альтерации.

       Б. Трансформации.

       В. Экссудации.

       Г. Пролиферации.

       Д. Прогрессии.

       Е. Верно все, кроме А, Б.

       Ж. Правильно все, кроме В, Г.

       З. Верно все, кроме А, В.

74. Выберите правильное утверждение (1). К активным клеточным онкогенам относятся сле­дующие факторы:

       А. Факторы роста.

Б. Рецепторы факторов роста.

В. Цитоплазматические передатчики сигналов.

Г. Нуклеотиды урацил и цитозин.

Д. Верно все, кроме А.

Е. Правильно все, кроме Б.

Ж. Правильно все, кроме Г.

75. Выберите правильное утверждение (1). К опухолевой прогрессии относят следующие по­ложения:

       А. Повышение чувствительности опухоли к цитостатикам.

       Б. Нарастание различных признаков злокачественности.

       В. Снижение степени дифференцировки клеток опухоли.

       Г. Усиление свойства автономности опухоли.

       Д. Правильно все, кроме А.

       Е. Верно все, кроме Б.

       Ж. Правильно все, кроме В.

76. Выберите правильное утверждение (1). К группе риска по аденокарциноме молочной же­лезы можно отнести следующие группы женщин, использующих оральные контрацептивы:

       А. Женщины, имеющие одного ребенка.

       Б. Женщины в возрасте 45 лет и старше.

       В. Женщины с семейным анамнезом рака молочной железы.

Г. Женщины, у которых в анамнезе есть морфологические подтверждения рака мо­лочной железы в начальной стадии.

Д. Все перечисленное верно.

Е. Верно все, кроме А.

Ж. Правильно все, кроме Б.

77. Выберите правильное утверждение (1). Повышенное содержание эстрогенов, включая синтетические производные, могут привести к развитию следующих опухолей:

       А. Рак эндометрия.

       Б. Рак шейки матки.

В. Светлоклеточный рак влагалища у девушек, чьи матери во время беременности принимали диэтилстильбэстрол.

       Г. Карцинома молочной железы.

       Д. Все перечисленное верно.

       Е. Правильно все, кроме А.

       Ж. Верно все, кроме Б.

78. Выберите правильное утверждение (1). К злокачественным относят следующие опухоли:

       А. Фиброма.

       Б. Гемобластозы.

       В. Миома.

       Г. Аденокарцинома.

       Д. Саркома.

       Е. Верно все, кроме А, В.

Ж. Правильно все, кроме Б, В.

       З. Все перечисленное верно.

79. Выберите правильное утверждение (1). К доброкачественным относят следующие опухоли:

       А. Аденома.

       Б. Миелолейкоз.

       В. Карцинома.

       Г. Глиома.

       Д. Фибромиома.

       Е. Правильно все, кроме А, Б.

       Ж. Верно все, кроме Б, В.

       З. Правильно все, кроме Г, Д. 

80. Выберите из ниже перечисленных патологических состояний те, которые имеют отно­шения к опухолевому росту.

       А. Атерома.

       Б. Аденома.

       В. Гранулема.

       Г. Карцинома.

       Д. Саркома.

       Е. Серома.

81. Выберите из ниже перечисленных патологических состояний те, которые не имеют от­ношения к опухолевому росту.

       А. Атерома.

       Б. Аденома.

       В. Гранулема.

       Г. Карцинома.

       Д. Саркома.

       Е. Серома.

82. Выберите правильное утверждение (1). В формировании противоопухолевой резистентности принимают участие следующие клетки иммунной системы:

       А. Гранулоциты.

       Б. Т-цитотоксические лимфоциты.

       В. Активированные макрофаги.

       Г. NK-клетки.

Д. Моноциты.

Е. Правильно все, кроме А, Б.

Ж. Верно все, кроме Б, В.

З. Правильно все, кроме А, Д.

83. Выберите правильное утверждение (1). Повышенный риск развития рака у людей с имму­нодефицитными состояниями наблюдается при следующих заболеваниях:

       А. Синдром Ди Джорджи.

       Б. СПИД (AIDS).

       В. Селективное иммунодефицитное состояние (ИДС) по IgG.

       Г. Синдром Вискотта-Олдрича.

       Д. Синдром Брутона.

       Е. Верно все, кроме А, Б.

       Ж. Правильно все, кроме В, Г.

       З. Верно все, кроме В, Д.

84. Выберите правильное утверждение (1). Повышенный риск развития вторичных опухолей у онкологических пациентов с ослабленной активностью иммунной системы, вызванной первичной опухолью, наблюдается при следующих заболеваниях:

       А. Лимфома.

       Б. Рак желудка.

       В. Рак легкого.

       Г. Аденокарцинома молочной железы.

       Д. Рак шейки матки.

       Е. Верно все, кроме А, Б.

       Ж. Правильно все, кроме В, Г.

       З. Верно все, кроме Г, Д.

85. Выберите правильное утверждение (1). Повышенный риск развития вторичных опухолей у онкологических пациентов с ослабленной активностью иммунной системы, вызванной первичной опухолью, наблюдается при следующих заболеваниях:

       А. Миома матки.

       Б. Фибросаркома.

       В. Лейкоз.

       Г. Рак шейки матки.

       Д. Рак желудка.

       Е. Верно все, кроме А, Б.

       Ж. Правильно все, кроме В, Г.

       З. Верно все, кроме Г, Д.

86. Выберите правильные утверждения. В механизмах контактного торможения принимают участие следующие биологически важные вещества:

       А. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).

       Б. Глюкокортикоиды.

       В. Минералокортикоиды.

       Г. Кейлоны.

       Д. Трефоны.

       Е. Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ).

87. Выберите правильное утверждение (1). Синтез фактора некроза опухоли-a (a-ФНО) осу­ществляется следующими клетками.

       А. Нейтрофилами.

       Б. Базофилами.

       В. Эозинофилами.

       Г. Тучными клетками.

       Д. Моноцитами.

       Е. Макрофагами.

       Ж. Правильно все, кроме А, Б, В.

       З. Верно все, кроме Б, В, Г.

       И. Правильно все, кроме В, Г, Д.

88. Выберите правильное утверждение (1). Синтез фактора некроза опухоли-a (a-ФНО) осу­ществляется следующими клетками:

       А. Базофилами.

       Б. Т-лимфоцитами.

       В. В-лимфоцитами.

       Г. Крупными гранулярными лимфоцитами.

       Д. Нейтрофилами.

       Е. Эозинофилами.

       Ж. Верно все, кроме А, Б, В.

       З. Правильно все, кроме Б, В, Г.

       И. Верно все, кроме А, Д, Е.

89. Выберите правильное утверждение (1). Синтез фактора некроза опухоли-b (ФНО-b) осу­ществляется следующими клетками:

А. Нейтрофилами.

Б. Тучными клетками.

В. Т-лимфоцитами.

Г. В-лимфоцитами.

Д. Крупными гранулярными лимфоцитами.

Е. Базофилами.

Ж. Правильно все, кроме А, Б, В.

З. Верно все, кроме Г, Д, Е.

И. Правильно все, кроме А, Б, Е.

90. Выберите правильное утверждение (1). Интерлейкин-1 (ИЛ-1), как один из наиболее важ­ных цитокинов, образуется под действием следующих патологических факторов:

       А. Онкогенных вирусов.

       Б. Антигенов опухолевой клетки.

       В. Химических канцерогенов.

       Г. Физических канцерогенов.

       Д. Образующихся в организме иммунных комплексов.

       Е. Правильно все, кроме А, Б.

       Ж. Верно все, кроме В, Г.

       З. Правильно все, кроме Г, Д.

91. Выберите правильное утверждение (1). По мере развития опухолевого роста интерлейкин-1 (ИЛ-1) активирует следующие клетки:

       А. Т-лимфоциты.

       Б. В-лимфоциты.

       В. NK-клетки.

       Г. Тучные клетки.

       Д. Базофилы.

Е. Эозинофилы.

Ж. Правильно все, кроме А, Б, В.

З. Верно все, кроме Г, Д, Е.

И. Правильно все, кроме Б, Г, Е.

92. Выберите правильное утверждение (1). По мере развития опухолевого роста интерлейкин-1 (ИЛ-1) активирует следующие клетки:

       А. Т-лимфоциты.

       Б. В-лимфоциты.

       В. Макрофаги.

       Г. Тучные клетки.

       Д. Базофилы.

       Е. Мастоциты.

       Ж. Верно все, кроме А, Б, В.

       З. Правильно все, кроме Б, В, Г.

       И. Верно все, кроме Г, Д, Е.

93. Выберите правильное утверждение (1). К основным путям ускользания опухоли из-под влияния иммунного надзора иммунокомпетентной системы (ИКС) относят:

       А. Разнонаправленные изменения антигенов опухоли.

       Б. Синтез опухолью иммуносупрессивных факторов.

       В. Синтез опухолью ростовых факторов.

       Г. Синтез опухолью онкобелков.

       Д. Синтез опухолью блокирующих факторов.

       Е. Синтез опухолью g-интерферона.

       Ж. Верно все, кроме А, Б, В.

       З. Правильно все, кроме В, Г, Е.

       И. Правильно все, кроме Б, Г, Е.

94. Выберите правильное утверждение (1). Повышенное содержание a-фетопротеина в крови может наблюдаться при следующих патологических состояниях:

       А. Рак печени.

       Б. Рак желудка.

       В. Хронические неонкологические заболевания печени.

       Г. Хронические заболевания почек.

       Д. Рак толстого кишечника.

       Е. Рак тонкой кишки.

       Ж. Правильно все, кроме А, Б, В.

       З. Верно все, кроме Г, Д, Е.

       И. Правильно все, кроме Б, Г, Д.

95. Выберите правильное утверждение (1). Повышенное содержание a-фетопротеина в крови может наблюдаться при следующих патологических состояниях:

       А. Рак молочной железы.

       Б. Рак желудка.

       В. Рак тестикул.

       Г. Рак яичника.

       Д. Рак матки.

       Е. Правильно все, кроме А, Д.

       Ж. Верно все, кроме Б, Г.

       З. Правильно все, кроме В, Д.

96. Выберите правильные утверждения, касающиеся следующих положений. В качестве экзогенных канцерогенов называют физические, химических и биологические факторы:

А. Действие биологических канцерогенов приводит к опухолевому рост в 50% слу­чаев

       Б. Действие физических канцерогенов приводит к опухолевому росту в 40-60% слу­чаев

       В. Действие химических канцерогенов приводит к опухолевому росту в 70-80% слу­чаях

       Г. Действие биологических канцерогенов приводит к опухолевому росту в 10% слу­чаев.

       Д. Действие физических канцерогенов приводит к опухолевому росту в 10-15% слу­чаев

       Е. Действие химических канцерогенов приводит к опухолевому росту в 15-20% слу­чаев

97. Выберите правильные утверждения относительно протоонкогенов и онкогенов.

       А. Общее количество онкогенов и протоонкогенов превышает 100.

       Б. Общее количество онкогенов и протоонкогенов не достигает 100.

В. Один и тот же онкоген может «работать» в разных опухолях и у разных видов животных.

       Г. В каждой опухоли трансформация нормальной клетки в раковую обеспечивается конкретным онкогеном.

       Д. Для трансформации нормальной клетки в опухолевую необходима активация од­ного онкогена.

       Е. Для трансформации нормальной клетки в опухолевую необходима активация как минимум двух онкогенов.

98. Выберите правильные утверждения относительно протоонкогенов.

       А. В нормальных клетках протоонкогены являются предшественниками онкогенов.

       Б. Протоонкогены представляют собой активаторы онкогенов.

       В. Протоонкогены, возможно, представляют собой гены, программирующие деление и созревание нормальных клеток в период эмбрионального развития плода.

       Г. Протоонкогены - это неактивные канцерогены.

       Д. Протоонкогены, возможно, регулируют синтез белка, необходимого для роста и деления клетки на определенном этапе ее развития.

       Е. Протоонкогены являются белками, способными ингибировать онкогены.

99. Выберите правильное утверждение (1). К механизмам, снижающим надежность функций иммунной системы при опухолевом росте, следует отнести:

       А. Повышенное содержание в организме NK-клеток.

       Б. Избыточную активность Т-лимфоцитов супрессоров.

       В. Повышенное количество Т-лимфоцитов супрессоров.

       Г. Снижение содержания комплемента.

       Д. Образование избыточного количества активированных опухолью макрофагов.

       Е. Правильно все, кроме А, Б.

       Ж. Верно все, кроме А, Г.

       З. Правильно все, кроме Б, В.

100. Выберите правильные утверждения (1), имеющие отношение к опухолевому росту.

       А. При СПИДе может развиваться саркома Капоши.

       Б. При СПИДе может развиваться неходжкинская лимфома.

       В. При СПИДе чаще всего развивается хронический лимфолейкоз.

Г. Специфическая хромосомная аномалия - «филадельфийская хромосома» обнаруживается при хроническом миелолейкозе.

Д. Специфическая хромосомная аномалия - «филадельфийская хромосома» обнаруживается при остром миелобластном лейкозе.

Е. Правильно все, кроме А, Б.

Ж. Верно все, кроме Г, Д.

З. Правильно все, кроме В, Д.

 

ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

1, К                                    4

2. Е                                     4

3. З                                     2

4. Ж                                    3

5. З                                     4

6. К                                    5

7. З                                     4

8. Л                                    5

9. З                                     3

10. И                                  3

11. Л                                  5

12. К                                  4

13. А-1. Б-3                       2

14. Ж                                  1

15. З                                   4

16. З                                   4

17. А-1,2. Б-3,4                 4

18. А-2,3. Б-1,4                 4

19. Ж                                  4

20. З                                   3

21. Ж                                  5

22. Е                                   3

23. Е                                   4

24. Ж                                  5

25. З                                   4

26. Ж                                  4

27. А-1,2. Б-3,4                 4

28. З                                   5

29. 1-В, 2-А, 3-Г, 4-Б        4

30. З                                   3

31. Г                                   3

32. Е                                   4

33. Д                                  2

34. Д                                  3

35. А-1,3,4. Б-2,5              5

36. 4,1,3,5,2                       5

37. Ж                                  4

38. Б                                   1

39. З                                   4

40. Е                                   3

41. З                                   4

42. А-3. Б-1. В-2               3

43. А-3. Б-1. В-2               3

44. Д                                  3

45. Ж                                  5

46. Ж                                  2

47. А, Г                              2

48. Б, В                              2

49. Е                                   3

50. Ж                                  3

51. Е                                   3

52. Е                                   3

53. Ж                                  3

54. З                                   3

55. Е                                   3

56. Е                                   3

57. Б, В, Д                         3

58. Д                                  3

59. А                                  3

60. Г                                   3

61. И                                  4

62. И                                  3

63. Ж                                  3

64. З                                   3

65. З                                   3

66. З                                   3

67. Е                                   3

68. Ж                                  3

69. З                                   3

70. Д                                  3

71. Д                                  3

72. 3                                   3

73. З                                   3

74. Ж                                  3

75. Д                                  3

76. Д                                  4

77. Ж                                  3

78. Е                                   3

79. Ж                                  3

80. Б, Г, Д                          3

81. А, В, Е                         3

82. З                                   3

83. З                                   3

84. Ж                                  3

85. Е                                   3

86. А, Е                              2

87. Ж                                  3

88. И                                  3

89. И                                  3

90. Ж                                  3

З                         3

92. И                                  3

93. З                                   3

94. З                              3

95. Е                                   3

96. В, Г, Д                         3

97. Б, В, Е                          3

98. А, В, Д                         3

99. Ж                                  3

100. З                                 3

 

ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ

Опухолевый рост - это типовой патологический процесс, характеризующийся бесконтрольным нерегулируемым размножением клеток (патологическая гиперплазия) и другими биологическими особенностями, которые называют атипизмами, или анаплазией.

К настоящему времени известно, что опухоли могут расти у всех многоклеточных представителей, включая млекопитающих и человека. Они не обнаружены только у глубоководных организмов. Опухоли найдены у ископаемого динозавра (жившего 70 млн. лет до нашей эры), австралопитека (1 млн. лет до нашей эры) питекантропа, неандертальца; опухолевый рост получил широкое распространение у представителей растительного мира. Таким образом, опухолевый рост как типовой патологический процесс свойственный живому вообще. 

В настоящее время злокачественные опухоли стали главной причиной болезни и смерти современного человека (их нередко относят к болезням цивилизации). Не так давно только в нашей стране раком болели 188 человек - 222 мужчин и 154 женщин (в пересчете на 100 000 населения; для сравнения сердечно-сосудистой патологией страдало 270, травмами и других заболеваниями, приводящими к насильственной смерти 206). Сейчас картина заболеваемости и смертности от бластоматозного процесса изменилась кардинально - в цивилизованных странах опухоли по этим показателям вышли на передовые позиции (данные таблицы 3-1): заболеваемость опухолевым ростом в США в 1994 году составляла в среднем 585 (у мужчин - 600, у женщин - 570), смертность - соответственно, 263 (277 и 249) на 100 000 населения. В Российской Федерации в 1994 раком болели уже 297 мужчин и 262 женщин. Среди детей этот показатель колебался в пределах 10-17 (смертность - 6-9), практически не отличаясь от других стран.

     В Самаре и Самарской области онкологическая заболеваемость только за последние три года (1994-1996) возросла с 313 до 332 (для мужчин - с 343 до 354, для женщин - с 306 до 314); смертность увеличилась с 186 до 191 (у мужчин она выросла с 220 до 232, у женщин - с 149 до 150) на 100 000 населения.

На земном шаре насчитывается около 10-12 млн. онкологических больных, из которых около 2-2,5 млн. умирают ежегодно и столько же появляются вновь. В восьмидесятые годы самый высокий показатель заболеваемости среди мужчин отмечался в Италии (344), среди женщин - в Бразилии (283). В СНГ заболеваемость в этот период времени оценивалась у мужчин в 255, у женщин 155 (выше всего в Прибалтике - 271, реже в Таджикистане - 150). Значение этого показателя по Российской Федерации в 1996 году приблизилось к отметке 300. В цивилизованных странах мужчины чаще всего болеют раком легкого, простаты, толстой, прямой кишок, мочевого пузыря, ротовой полости, кожи, желудка и гемобластозами; женщины - раком молочной железы, легкого, толстой, прямой кишок, матки, яичника, поджелудочной железы, кожи, костного мозга. В 1996 году в Самаре, как и в целом по России, структура заболеваемости выглядела следующим образом: рак легких, кожи, желудка, молочной железы, толстой, прямой кишок, матки, гемобластозы.

Основную роль в преобладании опухолей различных тканей в разных странах играют производственные и бытовые условия, характер питания, географические и геофизические особенности государств, вредные привычки, степень инсоляции и т.п.

Опухолевый рост поражает людей любого возраста, однако общеизвестно, что чем старше человек, тем большая вероятность возникновения заболевания раком. Установлено, что около 80% вновь регистрируемых опухолей диагностируются у людей старше 60 лет, у которых риск заболеть раком в 50-100 раз выше, чем в возрасте 25 лет. Самый высокий риск заболевания раком наблюдается в возрастной группе 70-75 лет, в которой она достигает 960 на 100 000 человек (для мужчин - 1977, для женщин - 943). 

                                                                                                     Таблица 3-1.

· Показатели заболеваемости и смертности среди

o пациентов, впервые заболевших опухолевым ростом (США, 1994).

 

Локализация опухоли

Показатель заболеваемости

 

Показатель смертности

 

  Всего Мужчины Женщины Всего Мужчины Женщины Молочная железа 183 1 182 146   146 Легкие 170 100 70 149 93 56 Простата 165 165   35 35   Толстая кишка 109 53 56 50 25 25  Мочевой пузырь 52 39 13 10 6,5 3,5 Прямая кишка 43 24 19 7 3,5 3,5 Кожа 32 17 15 7 4,5 2,5 Матка 31   31 6   6  Ротовая полость 30 20,5 9,5 8 5 3 Лейкемия 29 16,5 12,5 19 10 9 Поджелудочная железа 28 13,5 14,5 25 12 13 Желудок 24 15 9 13,5 8 5,5 Яичники 22   22 13,5   13,5         Остальные органы 71 33 38 30 14 16                                Всего 1170 (585) 600 570 526(263) 277 249

 

      Для обозначения опухоли используют несколько латино-греческих терминов: neoplasma, blastoma, tumor, oncos. Последний термин лег в основу наименования науки, изучающей опухоли - онкологии. При обозначении злокачественной опухоли к одному из перечисленных терминов добавляют слово malignus, а доброкачественной опухоли benignus. Кроме того, для обозначения доброкачественных опухолей используются также специальные термины, которые образуются из корня латино-греческого названия ткани и окончания -«ома». Например, доброкачественную опухоль из мышечной ткани называют миомой, из костной ткани - остеома, из фиброзной ткани - фиброма, из железистой - аденома.

Патофизиология изучает главные аспекты онкологии: 1) сущность опухолевого роста; 2) этиологию; 3) патогенез (канцерогенез); 4) антиканцерогенез (антибластомную резистентность).

Итак, опухоль - это типовое нарушение тканевого роста, проявляющееся в бесконтрольном размножении клеток, которое дополнительно характеризуется атипизмами, или анаплазией. Под атипизмами следует понимать совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной и составляющих биологические особенности опухолевого роста. Анаплазия - это термин, подчеркивающий сходство опухолевой клетки с эмбриональной (усиленное размножение, интенсивный процесс гликолиза и другие). Однако опухолевые клетки не тождественны эмбриональным: они растут, но не созревают, т.е. не дифференцируются, а также способны к инвазивному росту в окружающие ткани с разрушением последних и т.д.

Все биологические атипизмы свойственны и доброкачественным, и злокачественным опухолям, однако последним присущи дополнительные особенности. Общими являются следующие атипизмы: (1) метаболический; (2) мембранный; (3) физико-химический; (4) функциональный; (5) антигенный; (6) морфологический; (7) энергетического обмена; (8) размножения (бесконтрольное размножение); (9) дифференцировки; (10) взаимодействия с организмом хозяина.

К биологическим особенностям (атипизмам), характерным только для злокачественных опухолей, относят (1) инфильтративный (инвазивный) рост; (2) метастазирование; (3) кахексию; (4) рецидивирование.

1. Патологическая гиперплазия, атипизм размножения. Это усиленное нерегулируемое беспредельное размножение опухолевых клеток, которое не диктуется потребностями организма. Атипизм - это отклонение от нормы, имеющее отношение к нарушениям дифференцировки клеток. Нарушение дифференцировки касается всех сторон жизнедеятельности клеток: морфологического, антигенного, мембранного, биохимического, функционального и, в первую очередь, размножения.

Атипизм размножения включает в себя 5 основных положений:

1) Нерегулируемость размножения клеток, т.е. утрата клеткой способности тормозить митотический цикл при контакте их друг с другом (контактное торможение). Так, в культуре ткани нормальные клетки перестают размножаться с того момента, когда они образуют одноклеточный слой, например, на дне склянки. Такие клетки не наслаиваются на соседние, по-видимому, вследствие того, что при образовании монослоя и соприкосновении клеток друг с другом, возникает сигнал, по которому деление прекращается. В опухолевых клетках контактное торможение отсутствует, поэтому они продолжают размножаться даже тогда, когда их становится очень много, и начинается нагромождение одних клеток на другие.   

2) Утрата клеткой верхнего лимита деления; нормальные клетки делятся до определенного максимального предела, который обычно наступает на 30 - 50 митозе, после чего они не принимают участия в делении и погибают (лимит Хайфлика). Например, продолжительность жизни фибробластов определяется 52 делениями. Опухолевые клетки обладают способностью к бесконечному (во времени) беспредельному делению: это - так называемое клеточное бессмертие, или иммортализация, в смысле бессмертия данного вида клеток, но не в смысле бессмертия отдельной клетки. Подтверждением иммортализации опухолевых клеток является их беспрерывное размножение и рост в течение многих десятилетий в процессе перевивки раковой ткани от одного животного другому. Так, например, перевиваемые клетки карциномы Эрлиха у мышей делятся уже в течение почти ста лет - с 1905 года по настоящее время.

Вместе с тем, скорость пролиферации опухолевых клеток, будучи достаточно высокой, не столь значительно превышает таковую нормальных тканей, в частности клеток костного мозга и эпителия кишечника, у которых она наибольшая среди остальных органов. В раковых клетках она снижается по мере пролиферации опухоли. Время удвоения массы опухоли может варьировать в широких пределах - от 8 до 600 дней, в узких - от 20 до 100 суток. Клинически опухоль начинает выявляться по достижению ею объема, близкого к 1 см3, когда количество входящих в ее состав клеток достигает 10 млрд. Стадия развернутых клинических проявлений некоторых опухолей наступает при массе опухоли около 1 кг, т.е. тогда, когда количество опухолевых клеток приближается к нескольким триллиона. Например, при гемобластозах трансформация стволовой клетки в пролиферирующий лейкоцит, утративший способность к дифференцировке, дает через 40 последовательных делений (митозов) на протяжении 3 мес. огромное число клеток (триллион) массой в 1 кг.

Большинство опухолей достигает размера в 1 см3 примерно за год своего существования. Описаны, однако, опухоли, которые пролиферируют в течение полутора десятков лет и более, пока они не достигают клинически выявляемых размеров.     

3) Беспорядочное расположение делящихся клеток и образование ими многослойных структур in vivo как результат того, что раковые клетки не узнают друг друга. Прекрасной иллюстрацией сказанному могут служить наблюдения in vitro над отдельными клетками (например, селезенки, печени почки и других), помещенными в сосуд с питательной средой. Все нормальные клетки одной ткани соберутся вместе, а опухолевые в силу собственной автономности и отсутствия «родства» к себе подобным присоединяются к любым клеткам.

4) Высокая способность раковых клеток образовывать новые опухоли при пересадке, или трансплантации, от опухоленосителей изогенным нормальным животным;

5) Атипизм дифференцировки заключается в частичном или полном ингибировании процесса созревания клеток. Наиболее резко он выражен у злокачественных опухолей. Атипизм дифференцировки возникает вследствие утраты опухолью факторов, стимулирующих дифференцировку клеток, или понижения чувствительности клеток к ним, а также появления факторов, репрессирующих дифференцировку.

     Атипизм мембранный. Он касается как цитоплазматических, так и внутриклеточных мембран. Наибольшие изменения наблюдаются в гликопротеиновой и гликолипидной фракциях мембран, особенно гликосфинголипидов. Со стороны гликолипидов характерны следующие расстройства:

1)  Изменение химического состава и метаболизма гликосфинголипидов.

2)  Нарушение чувствительности рецепторов клетки в связи с их взаимодействием с измененными гликосфинголипидами к факторам роста или к их ингибиторам, ведущее к патологической гиперплазии..

3)  Расстройство контактного торможения из-за фиксации на цитоплазматических мембранах измененных гликосфинголипидов, приводящих к нарушению плотности мембранных рецепторов или их конфигурации.

4)  Возвращение к эмбриональному типу строения мембран (слияние между собой внутриклеточных мембран органелл и цитоплазматических мембран, «монотонность» в строении липидной фракции в структуры мембран, существенным нарастанием мембранной площади и т.д.).

     Изменения со стороны гликопротеидов, среди которых наиболее важным является фибронектин, ведет к следующим особенностям:

1)  Уменьшенное содержание в цитоплазматической мембране фибронектина;

2)  Резкое повышение проницаемости цитоплазматической мембраны для многих субстратов и метаболитов (глюкозы, аминокислот, витаминов, антиоксидантов и т.п.);

3)  Нарушения структурной фиксации раковых клеток друг с другом и внутриопухолевым матриксом (ослабление сцепления между опухолевыми клетками);                                                                                                      

4)  Изменение антигенного состава цитоплазматических мембран опухолевых клеток.

Атипизм метаболический. Он включает в себя три основных положения:

1) Интенсивный синтез белков, в первую очередь, опухолевых белков, или онкобелков. Онкобелки вызывают у клеток характерные опухолевые особенности, проявляющиеся атипизмами размножения (утрату лимита, приобретение свойства иммортализации и т.п.). Синтез онкобелков программируется активными клеточными онкогенами («опухолеродными» генами или их неактивными предшественниками - протоонкогенами). Онкогены находятся только в опухолевых клетках, протоонкогены - во всех нормальных клетках. Онкобелки в следовых количествах обнаруживаются и в нормальных клетках, где они, по-видимому, играют определенную физиологическую важную, но пока не совсем понятную роль, стимулируя их рост и дифференцировку. Некоторые онкобелки имеют структурное сходство с естественными физиологическими факторами роста, например, с тромбоцитарным фактором роста, их рецепторами, с мембранными цитоплазматическими протеинкиназами (например, по тирозину). 

2) Уменьшение синтеза и содержания гистонов ядра клетки - белков супрессоров синтеза ДНК и РНК - матриц, на которых синтезируются белки и которые способствуют делению клетки. Поэтому в опухоли обнаруживается избыточное количество нуклеиновых кислот вследствие активации их синтеза (повышается активность ДНК-полимераз и снижается активность ферментов, разрушающих ДНК).

3) Образование эмбриональных белков, например, a-фетопротеина и карциноэмбрионального белка. a-фетопротеин в норме синтезируется гепатоцитами плода в антенатальном периоде и практически не вырабатывается постнатальными гепатоцитами. Однако при опухолевом перерождении атипичные гепатоциты вновь приобретают свойства синтезировать a-фетопротеин. Механизм этого явления связывают с тем, что в нормальных гепатоцитах эмбриональные гены пребывают в состоянии супрессии, а при раковом перерождении происходит их разблокировка.

4) Синтез эмбриональных изоэнзимов некоторых ферментов, например, пируваткиназы, альдолазы, тимидинкиназы, глутамилтранспептидазы. Кроме того, в опухолевых клетках изменена по сравнению с нормальными активность более 40 ферментов.

Атипизм энергетического обмена. Он определяется тремя положениями:

1) Изменение способа образования энергии. Это касается, в первую очередь, увеличения доли энергии, которая образуется за счет анаэробного и, отчасти, аэробного гликолиза в ущерб тканевому дыханию и связанному с ним окислительному фосфорилированию из-за постоянной гипоксии вследствие недостаточной васкуляризации опухолевой ткани. Так, например, интенсивность анаэробного гликолиза в раковых клетках в 10-15 раз выше, чем в нормальных (исключением из этого правила является один из гемобластозов - острый лимфобластный лейкоз). Кроме того, для опухолевой ткани характерны и положительный, и отрицательный эффекты Пастера, а также сочетание отрицательного эффекта Пастера с эффектом Кребтри.

2) Феномен метаболических ловушек - способности опухолевых клеток интенсивно захватывать и использовать субстраты и метаболиты для энергообразования (гликолиз), для построения мембран (холестерин), цитоплазмы (белки, в частности, фибрин, пиримидиновые предшественники нуклеиновых кислот - тимидин и урацил, аминокислоты, например, глутаминовая и аспарагиновая кислоты) - ловушки глюкозы, азота, холестерина, витаминов, антиоксидантов. Например, из-за ослабленного синтеза опухолью жирных кислот и ацетоацетата она интенсивно поглощает эти вещества из крови.  

Особое значение для опухолевой клетки имеет непрерывное поступление в нее глюкозы. Постоянный «подсос» опухолью глюкозы обусловлен максимально возможным градиентом между ее облигатным содержанием в плазме крови и фактически нулевой динамической концентрацией в раковых клетках, что свидетельствует об удивительных потенциальных возможностях утилизации этого высоко энергетического субстрата окисления в опухоли. Эта способность опухолевых клеток обусловлена фиксацией на цитоплазматической мембране ключевых ферментов гликолиза (которые в нормальных клетках находятся в цитоплазме), а также появлением свойственной только раковой клетке изофермента гексокиназы, обладающего чрезвычайно высокой активностью в ткани опухоли. Кроме того, в опухолевой ткани весьма интенсивно протекают обмен глюкозы в пентозофосфатном цикле.      

3) Снижение содержания циклического аденозин-монофосфата - цАМФ (который тормозит деление клетки) и увеличение циклического гуанозин-монофосфата - цГМФ (который стимулирует деление клетки). Понятно, что эти изменения способствуют интенсивному размножению раковых клеток.

4) Нарушение синтеза или функции системы кейлонов - снижение содержания кейлонов в опухолевых клетках и увеличение их содержания в оттекающей от опухоли крови.

Атипизм физико-химический. Он проявляется 5 основными признаками:

1) Увеличением содержания в опухолевых клетках воды и калия. Так, увеличение содержания калия в цитоплазме препятствует развитию внутриклеточного ацидоза, а нарастание водной фазы клетки способствует диффузии субстратов в клетку.

2) Уменьшением содержания кальция и магния. Снижение содержания кальция дестабилизирует клеточные мембраны и ограничивает межклеточную адгезию (сцепление между клетками), а это облегчает отшнуровывание клеток от ткани опухоли и движение их в окружающие нормальные ткани как при инвазивном росте так и метастазировании.

3) Изменением показателя pH в центре и на периферии опухоли. Концентрация ионов водорода в периферической, растущей зоне опухоли увеличена вследствие интенсивного гликолиза, а в центральной некротизирующейся зоне - уменьшена.

4) Физико-химические изменения в опухоли отражаются на химизме крови (алкалоз).

5) Опухолевые клетки излучают митогенные лучи с длиной волны 195-325 нм), призывая к стимуляции деления соседних клеток. Небезынтересно отметить, что в крови животных с экспериментальными опухолями обнаружены вещества, ингибирующие митогенетические лучи раковых клеток - так называемые тушители митогенетического излучения.  

Атипизм антигенный. Опухолевый рост сопровождается экспрессией многочисленных антигенов, которые получили наименование туморо-специфические антигены (ТСА). Сам по себе антигенный атипизм ТСА проявляется в двух особенностях разнонаправленного изменения антигенного состава опухолевых клеток:

1) Антигенного упрощения;

2) Появления новых антигенов.

Под антигенным упрощением понимают утрату опухолевой клеткой антигенов, имевшихся в исходных нормальных клетках. С одной стороны, это упрощает трансплантацию опухолевой ткани в эксперименте, а с другой, облегчает метастазирование злокачественной опухоли. Приобретение новых антигенных свойств опухолью (например, a-фетопротеина при злокачественных поражениях печени или рецидива опухоли после предварительной ее резекции, а также при аденоме простаты, раке тестикул и ячников) может быть использовано для иммунодиагностики и позволяет выявлять такую опухоль в 90-95% случаев. Упрощение антигенных свойств опухоли способствует «маскировке» опухолевых клеток и неузнаваемости их иммунной системой организма. В настоящее время идентифицируется 5 типов антигенов, ассоциируемых с опухолью:

1) Антигены опухолей, индуцированные онкогенными вирусами;

2) Эмбриональные антигены (например, a-фетопротеин);

3) Антигены «канцерогенных» опухолей - антигены опухолей, индуцированных химическими и физическими канцерогенами;

4) Антигены трансплантационного типа;

5) Гетероорганные антигены, т.е. органоспецифические антигены, свойственные другим органам (например, почечный антиген в опухоли печени, или антигены печени или легкого в аденокарциноме почки).

     Вирусные антигены представляют собой вещества, экспрессируемые клеткой, трансформированной вирусом в опухолевую. Класс таких ТСА обнаружен у больных с лимфомой Беркитта, назофарингеальным раком, Т-клеточным лейкозом, раком шейки матки и другими.

       Эмбриональные, или онкофетальные, антигены представляют собой молекулы, которые манифестируются клетками на определенных стадиях эмбрионального развития, однако отсутствуют (или экспрессируются в следовых количествах) в нормальных зрелых клетках. Наиболее важное клинико-иммунологическое значение имеет выявление a 1 - и a 2 -фетопротеинов и карциноэмбрионального антигена. a-Фетопротеин представляет собой a-глобулин, синтезируемый печенью плода, особенно в первом триместре беременности. В диагностически значимых концентрациях он появляется при опухолях печени, поджелудочной железы, эмбриональной карциноме а также при остром вирусном гепатите.

     Карциноэмбриональный антиген представляет собой гликопротеин, который является частью семейного иммуноглобулина и выполняет функцию межклеточных адгезивных молекул. Этот антиген определяется в слизистой кишечника, печени и поджелудочной железы плода на протяжении двух первых триместров беременности. При опухолевом росте к данному антигену вырабатываются сывороточные антитела, которые в 90% случаев обнаруживаются у больных с раком поджелудочной железы или в 70% при раке толстой кишки (в 35% случаев - у больных аденокарциномой молочной железы).

     Еще одна группа онкофетальных антигенов имеет важное значение в онкогематологии. В частности, у больных острым лимфобластным лейкозом диагностическое и прогностическое значение имеет антиген CD 10.   

     Меньшее для клиники значение имеют некоторые другие онкофетальные антигены, например, b -1гликопротеин беременных, хорионгонадотропин и другие, которые экспрессируются опухолевыми клетками молочной железы.

Атипизм морфологический. Он делится на тканевой и клеточный;

1) Тканевой атипизм заключается в нарушении нормального формирования тканевых структур (например, в железистой опухоли имеются атипичные по форме и величине железистые дольки, отсутствуют протоки, нарушено соотношение между паренхимой и «стромой» и т.д.). Тканевой атипизм, сам по себе, без клеточного атипизма характерен только для доброкачественных опухолей.  

2) Клеточный атипизм проявляется в полиморфизме клеток (форма, размер, строение) и ядер (ядерный полиморфизм - гиперхромия, изменение числа, формы и размеров хромосом, например, известной при хроническом миелолейкозе филадельфийской хромосомы, числа ядрышек, увеличение числа фигур митоза и т.п.), в изменении структуры и числа митохондрий, рибосом, лизосом. Клеточный атипизм характерен только для злокачественных опухолей.

     При всем при том, строго специфических морфологических изменений, свойственных опухолевым клеткам, пока не обнаружено. Выше перечисленные морфологические признаки не обязательны для всех опухолей. Если они и встречаются, то проявляются в различной степени.   

Атипизм функциональный. Главные его проявления заключаются в следующем:

1) Снижение функции клеток (например, угнетение секреции желудочного сока при раке желудка);

2) Усиление функций, но вредных для организма по последствиям: (например, при инсуломе - опухоли из бета-клеток островков Лангерганса возникает гипогликемическое состояние и даже гипогликемическая кома и т.п.);

3) Извращение функции (например, раковые клетки молочной железы могут синтезировать гормон кальцитонин и другие, опухолевые клетки легких - гормоны гипофиза - АКТГ или АДГ, имитируя эндокринные расстройства. Это получило наименование паранеопластический, или эктопический эндокринный синдром).

4) Отсутствие стабильности генома. Вследствие этого дочерние клетки опухоли могут отличаться значительно и по генотипу, и по фенотипу, формируя многочисленные клоны с широким спектром разнообразных свойств.

     5) Способность к росту в жидкой (асцитной) среде. Если для размножения in vitro нормальным клеткам необходим «фундамент», т.е. поверхность, к которой они могли бы прикрепиться для стартового роста (в «чистом» растворе они не растут), то раковые клетки в этом не нуждаются. Они прекрасно сохраняют свои физико-химические, морфологические и функциональные свойства, находясь в питательных растворах, даже в отсутствии некоторых компонентов, входящих в состав сыворотки (например, ростовых факторов, без которых нормальные клетки не растут). Более того, раковые клетки интенсивно синтезируют ряд ростовых факторов, которые и стимулируют их размножение (см. ниже).     

Атипизм взаимодействия с организмом. Атипизм взаимодействия опухолевых клеток и тканей с организмом заключается в том, что последние не только не вносят полезного вклада в целостную жизнедеятельность организма, а часто нарушают ее. Обычно указывают на 5 проявлений такого атипизма:

1) Иммунодепрессия (повышенная подверженность организма носителя опухоли инфекционным заболеваниям), что способствует усилению роста опухоли.

2) Развитие эктопических эндокринных синдромов при секреции раковыми клетками разных органов определенных гормонов: секреция мелкоклеточным раком легкого АКТГ вызывает «эктопический» вариант болезни «Иценко-Кушинга» (которая является результатом гиперфункции передней доли гипофиза); плоскоклеточный рак легкого синтезирует паратиреоидный гормон, а рак почки - эритропоэтин.

3) Вследствие феномена метаболических ловушек (улавливания опухолевыми клетками важнейших субстратов и метаболитов) опухоль лишает организм незаменимых аминокислот, липопротеидов, витаминов (группы В и С), антиоксидантов (альфа-токоферола) и особенно глюкозы. Уникальная способность опухоли в максимальной степени утилизировать глюкозу при любой ее концентрации в крови приводит к гипогликемическому прессингу, т.е. тенденции к гипогликемии. Это вызывает мобилизацию и перенапряжение противодействующих гипогликемии компенсаторных механизмов - глюконеогенез, гликогенолиз, переключение удовлетворения метаболических потребностей многих тканей (например миокарда, печени, мозга) на утилизацию продуктов липидного обмена и т.п.   

4) Опухоль оказывает на организм стрессовое влияние, морфологическим проявлением которого является гипертрофия коры надпочечников. Это, в свою очередь, может вызвать гиперкоагуляции, понижение толерантности к глюкозе, острую гипогликемию при опухолях очень большого размера, сердечную недостаточность, иммунодепрессию, что само по себе, способствует росту опухоли.

     Все описанные сдвиги метаболизма опосредуются гиперпродукцией контринсулярных гормонов - глюкокортикоидов, катехоламинов, глюкагона и других через активацию системы гипоталямус-гипофиз-надпочечники. Считается, что именно гипогликемическое давление опухоли, а также сопутствующий гипоксический симптомокомплекс служат хроническим раздражителем для интегрирующих структур мозга и создают в организме хроническое стрессорное состояние.   

5) Феномен вспышек митозов в разных тканях организма с опухолью. Полагают, что это связано с секрецией опухолью различных ростовых факторов, которые через кровь способны оказывать митогенное воздействие на клетки отдаленных тканей.

АТИПИЗМЫ, ДОПОЛНИТЕЛЬНО СВОЙСТВЕННЫЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ.

1) Инфильтративный рост; 2) Метастазирование; 3) Рецидивирование; 4) Кахексия.

1. Инфильтративный рост. Инфильтративный, или проникающий, рост заключается во врастании клеток опухоли в окружающие нормальные ткани. Инфильтрация может сопровождаться деструкцией этих тканей. В механизме инфильтративного роста выделяют 4 этапа: 1) Освобождение опухолевых клеток из опухолевой ткани, где они фиксированы; 2) Прикрепление опухолевых клеток к окружающему эктраклеточному матриксу; 3) Выделение опухолевыми клетками коллагеназ, последующий лизис ими окружающего эктраклеточного матрикса и проникновение через базальную мембрану в сосуды; 4 Образование и выделение опухолевыми клетками фактора хемотаксиса и движение клеток в лизированный окружающий эктраклеточный матрикс и сосуды. Инфильтративному росту и движению клеток способствует ослабление контактного торможения (атипизм размножения).

2. Метастазирование. Это перенос опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы и ткани и формирование новых вторичных очагов опухоли, которые называются метастазами. Возможны следующие пути метастазирования: (1) лимфогенный; (2) гематогенный; (3) лимфогематогенный; (4) полостной; (5) имплантационный.

В развитии лимфогенных, гематогенных и лимфогематогенных метастазов выделяют 3 стадии: (1) инвазии; (2) клеточной эмболии; (3) стадии проникновения (из эмбола в ткань). Раннее гематогенное метастазирование наблюдается при росте сарком. Многие опухолевые клетки человека проявляют тенденцию к преимущественному метастазированию в определенные ткани. Например, аденокарцинома молочной железы метастазирует в костную и мозговую ткани, а нейробластома - в печень и надпочечники.

3. Рецидивирование. Рецидивы - это повторное развитие опухоли. Рецидивам способствуют: 1) неполное удаление опухоли (например, из-за инфильтративного роста); 2) имплантации опухолевых клеток в окружающие ткани при нарушении техники операции удаления опухоли; 3) имплантации нуклеиновых кислот (ДНК онкогенов) в окружающие нормальные ткани.

4. Кахексия. Кахексия - это синдром истощения и общей слабости организма. Так как кахексия развивается параллельно опухолевому процессу, она называется раковой кахексией. Она характеризуется потерей веса за счет уменьшения массы мышечной ткани в результате распада сократительных белков, а также за счет истощения жировых депо. Формированию раковой кахексии способствуют: 1) нарушение нервно-эндокринной регуляции обмена веществ в организме (гормональный дисбаланс, стресс, расход энергии вследствие глюконеогенеза и включения других альтернативных путей метаболизма); 2) торможение фактором некроза опухоли липопротеинлипазы (накопление в организме липидов); 3) снижение синтеза РНК, обеспечивающей синтез белков и дифференцировку адипоцитов; 4) интоксикация; 5) снижение синтеза каталазы; 6) феномены ловушек; 7) осложнения, сопутствующие опухоли: (1) боль, (2) кровотечение, (3) венозные тромбозы, (4) анемия, (5) нарушение функции желудочно-кишечного тракта.

Наиболее существенные отличия доброкачественных и злокачественных опухолей представлены в Таблице 3-2.

12345678910Следующая ⇒

Поделиться: