ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Глава 42. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Противоопухолевые (антибластомные) средства - это лекарственные вещества, задерживающие развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемобластозов (лейкозы и др.).

Лечение злокачественных новообразований противоопухолевыми средствами обозначают термином «химиотерапия». Химиотерапию используют для уменыые-

ния вероятности метастазирования опухоли, а также для лечения онкологических заболеваний, недоступных для хирургического вмешательства.

В качестве противобластомных средств в медицинской практике используют лекарственные вещества различного происхождения (синтетические препараты, антибиотики, гормоны, ферменты). Противобластомные средства классифицируют следующим образом:

1. Цитотоксические средства.

2. Гормональные и антигормональные средства.

3. Цитокины.

4. Ферменты.

5. Радиоактивные изотопы.

Основу современной лекарственной терапии злокачественных новообразований составляют цитотоксические и цитостатжеские средства. Механизм цитос-татического действия реализуется либо путем прямого взаимодействия с ДНК, либо через ферменты, ответственные за синтез и функции ДНК. Однако подобный механизм не обеспечивает истинную избирательность противоопухолевого действия, поскольку уязвимыми для поражения цитостатиками являются не только злокачественные, но и активно пролиферирующие клетки нормальных тканей, что создает основу для развития осложнений.

ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Все цитостатические средства по их происхождению и механизму можно подразделить на:

1. Алкилирующие соединения.

2. Антиметаболиты.

3. Противоопухолевые антибиотики.

4. Препараты растительного происхождения.

Алкилирующие соединения получили свое название в связи с их способностью образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероциклическими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно, азотом гуанина в положении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и, в конечном итоге, к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все алкилирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е. способны повреждать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.

В зависимости от химической структуры выделяют несколько групп алкилирующих веществ:

Производные хлорэтиламина

Сарколизин (Мелфалан), циклофосфамид (Циклофосфан), хлорамбуцил (Лейкеран).

2. Производные этиленимина Тиофосфамид.

3. Производные метансульфоновой кислоты Бусульфан (Миелосан).

Производные нитрозомочевины

Кармустин, ломустин.

Металлоорганические соединения

Цисплатин, карбоплатин.

Производные триазена и гидразина

Прокарбазин, дакарбазин.

Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой группы отличаются между собой по спектру противоопухолевого действия. Среди алкилирующих веществ имеются препараты (циклофосфан, тиофосфамид), эффективные как при гемобластозах, так и при некоторых видах истинных опухолей, например, при раке молочной железы и яичников. Вместе с тем имеются алкили-рующие вещества с более узким спектром противобластомного действия (производные нитрозомочевины и метансульфоновой кислоты). Производные нитрозомочевины за счет высокой растворимости в липидах проникают через ге-матоэнцефалический барьер, что обуславливает их применение в лечении первичных злокачественных опухолей головного мозга и метастазов в мозг других новообразований. Препараты платины являются базисными во многих схемах химиотерапии истинных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефроток-сичными препаратами.

Все алкилирующие соединения обладают высокой токсичностью, подавляют кроветворение (нейтропения, тромбоцитопения), вызывают тошноту и рвоту, изъязвление слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

Антиметаболиты — вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им. Механизм ик действия в общем виде можно представить следующим образом: видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.

Антиметаболиты, применяемые при злокачественных новообразованиях, представлены тремя группами:

1. Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат.

2. Антагонисты пуринов Меркаптопурин.

Антагонисты пиримидинов

Фторурацил (Флуороурацил), цитарабин (Цитозар). Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приводит к нарушению образования пуринов и тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклео-тиды. Фторурацил в опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиури-диловую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу. Уменьшение образования тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Цитарабин ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК. Применяют метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах, фторурацил - при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника).

Осложнения, вызываемые антиметаболитами, в общем, такие же, как и у препаратов предыдущей группы.

Большую группу противоопухолевых препаратов составляют антибиотики -продукты жизнедеятельности грибов, которые делят на 3 группы, исходя из их химической структуры:

1. Антибиотики-актиномицины Дактиномицин, митомицин.

Антибиотики-антрациклины

Доксорубицин (Адриамицин), рубомицин (даунорубицин).

3. Антибиотики-флеомицины
Блеомицин.

Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков включает ряд компонентов. Во-первых, молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции. Во-вторых, антибиотики (группа антрациклинов) генерируют токсические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток (в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия). В третьих, некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавляют синтез ДНК, вызывая образование ее одиночных разрывов.

Большинство противоопухолевых антибиотиков являются циклоспецифич-ными препаратами. Как и антиметаболиты, антибиотики проявляют некоторую тропность к определенным типам опухолей. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сильная лихорадка с дегидратацией, артериальная гипотензия, аллергические реакции, угнетение кроветворения и иммунитета (кроме блеомицина), кардиотоксичность.

В лечении онкологических заболеваний используют цитостатики растительного происхождения, которые классифицируют по источникам получения.

1. Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды) Винбластин, винкристин, винорельбин.

2. Алкалоиды безвременника великолепного Колхамин.

3. Подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла
щитовидного)

• Природные Подофиллин.

• Полу синтетические

Этопозид (Вепезид), тенипозид (Вумон).

⇐ Предыдущая 95 96 97 98 99100101 102 103 104 Следующая ⇒