Генные болезни человека, классификации, современные методы лабораторной диагностики.

⇐ ПредыдущаяСтр 5 из 10Следующая ⇒

Генные болезни - разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных генными мутациями. Основа для их объединения - этиологическая генетическая характеристика и закономерности наследования в семьях и популяциях. У человека описаны все типы генных мутаций, обусловливающие наследственные болезни: миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, делеции, вставки (инсерции), нарушения сплайсинга, увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов мутаций может вести к наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями одного и того же гена.

Классификация:

Генетическая классификация: согласно типам наследования:

1. аутосомно-доминантные (нейрофиброматоз I типа, синдром Марфана)

2. аутосомно-рецессивные ( фенилкетонурия, галактоземия, болезнь Вильсона - Коновалова)

3. Х-сцепленные доминантные (витамин Д резистентный рахит)

4. Х-сцепленные рецессивные (миопатия Дюшенна-Беккера, гемофилия, синдром Леша-Хантера)

5. Y-сцепленные (голандрические)

6. митохондриальные (атрофия зрительного нерва Лебера, митохондриальные миопатии) – передаются только от матери

Отнесение болезни к той или иной группе помогает врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и определить вид медико-генетической помощи.

Клиническая классификация: систему или орган, наиболее вовлеченный в патологический процесс:

1. нервные (нейрофиброматоз)

2. нервно-мышечные (миотоническая дистрофия, миодистрофия Дюшенна-Беккера)

3. эндокринные (адреногенитальный синдром)

4. кожные,

5. глазные,

6. опорно-двигательного аппарата,

7. крови,

8. сердечно-сосудистой системы,

9. психические,

10. мочеполовой системы,

11. желудочно-кишечного тракта (ЖКТ),

12. легких.

Для некоторых групп болезней установились даже специальные термины: нейрогенетика, дерматогенетика, офтальмогенетика. Условность клинического принципа классификации очевидна. Некоторые болезни у одних больных больше проявляются в одной системе, у других - в другой. Например, муковисцидоз может преимущественно поражать или ЖКТ, или легкие. Нейрофиброматоз I типа может выражаться либо кожными изменениями (пигментные пятна, нейрофибромы), либо опухолями нервных стволов и мозга.

Патогенетическая классификация: основное патогенетическое звено. В соответствии с этим различают

1. Наследственные болезни обмена веществ

· углеводного обмена(галактоземия, гликогенозы)

· аминокислотного обмена (фенилкетонурия)

· обмен витаминов (витамин-резистентный рахит)

· обмена липидов (семейная гиперхолестеринемия)

· обмена металлов и др

2. Врожденные пороки развития (моногенной природы)

3. Комбинированные состояния

Лабораторная диагностика:

1. Молекулярно – генетические методы (методы ДНК-диагностики – прямые и косвенные)

2. Биохимические методы – выявление биохимического фенотипа организма

· хроматографические методы анализа

· масс-спектрометрия

· тандемная масс-спектрометрия и др.

Синдром Марфана и Элерса-Данло, клиническая характеристика, методы диагностики, генетический риск.

Синдром Марфана (1: 10 000-15 000)

Синдром Марфана - наследственная аутосомно-доминантная болезнь соединительной ткани.

Причина: мутации в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q21) - в основном миссенс. Симптоматика синдрома Марфана многосистемная и разнообразная: от легких форм, трудноотличимых от нормы, до инвалидизирующего течения.

Диагностика: молекулярно – генетические методы (методы ДНК-диагностики – прямые и косвенные) + клинический анализ по критериям

Наиболее специфичны для синдрома Марфана нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки.

-Мышечно-скелетная система:

· арахнодактилия, долихостеномелия,

· высокий рост,

· длинные конечности,

· деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз),

· деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь, «куриная» грудь или оба варианта),

· ненормальная подвижность суставов (гиперподвижность, врожденные контрактуры или оба варианта),

· плоская стопа,

· высокое арковидное нёбо,

· недоразвитие вертлужной впадины,

· мышечная гипотония

Диагноз: по 1 главному критерию в двух системах и одного малого - в третьей системе органов.

При синдроме Марфана ростовые скачки и закрытие зон роста скелета наблюдаются на 2, 4 года раньше у лиц мужского пола и на 2, 2 года раньше у лиц женского пола. Рост взрослых мужчин равен в среднем 191 см, женщин - 175 см. С увеличением возраста отца (особенно после 35 лет) повышается вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана.

Синдром Элерса-Данло

Синдром Элерса-Данло - гетерогенная группа наследственных болезней соединительной ткани с разными типами наследования ( аутосомно-доминантный, аутосомной – рецессивный, рецессивный Х-сцепленный)

Диагностика: молекулярно – генетические методы (методы ДНК-диагностики – прямые и косвенные) + клиническая картина

Синдром Элерса-Данло проявляется врожденной гиперрастяжимостью соединительной ткани в связи с нарушениями синтеза коллагена, обусловленными мутациями в разных генах коллагена и других белков экстраклеточного матрикса. Клинически, биохимически, молекулярно-генетически идентифицировано 6 типов синдрома Элерса-Данлоетные изменения, повышенная ранимость кожи, проявления со стороны внутренних органов.

- Кожа:

· Сверхрастяжимость (щеки, под наружными концами ключиц, локти, колени),

· бархатистость,

· хрупкость,

· кровоточивость,

· темно-коричневые

· веснушки (более 20),

· рубцы (множественные, типа папиросной бумаги, келоидные),

· стрии в области поясницы,

· просвечивающие вены,

· расхождение послеоперационных швов

- Суставы:

· пассивное разгибание мизинца на 90° и более,

· приведение большого пальца кисти к предплечью,

· переразгибание локтевого сустава на 10° и более, переразгибание коленного сустава на 10° и более,

· свободное касание ладонями пола при несогнутых коленях,

· переразгибание межфаланговых, запястных, голеностопных и других суставов,

· привычный вывих суставов,

· плоскостопие

- Глаза:

· птоз,

· избыточное развитие периорбитальной клетчатки,

· отслойка сетчатки,

· остатки эпиканта,

· разрыв глазного яблока.

- Уши: сверхрастяжимость.

- Зубы:

· частичная адентия,

· сверхкомплектные зубы,

· опалесцирующая эмаль,

· пародонтоз,

· множественный кариес.

- Грудная клетка:

· сколиоз, кифоз, лордоз,

· плоская спина,

· вдавление грудины.

- Живот: грыжи (пупочная, белой линии, паховая, диафрагмальная), спонтанная перфорация кишечника.

- Конечности: варикозные вены, подкожные подвижные узелки на голенях, плоскостопие.

- Сердце: пролапс митрального клапана, аритмии, вегетососудистая дисто-ния.

- Внутренние органы: птоз желудка, почек и матки.

- Мозг: аневризмы сосудов мозга, субарахноидальное кровоизлияние.

- Стремительные роды.

Наличие синдрома Элерса- Данло мало отражается на репродуктивной функции, хотя у больных снижено количество потомков.

При синдроме Элерса- Данло имеются нарушения (первичные или вторичные) во всех системах организма. Наиболее важные диагностические признаки: гиперэластичность кожи, подкожные узелки (сферулы), легче прощупываемые на передней поверхности голени; переразгибание суставов; повышенная ранимость тканей; симптомы геморрагического диатеза; пролапс митрального клапана.

Классификация (6 типов):

Классический тип. Основные диагностические критерии: гиперрастяжимость кожи, атрофичные («папиросные») рубцы, гипермобильность суставов. Кожа гладкая, бархатистая, тонкая. Атрофичные рубцы развиваются на местах, наиболее подвергающихся механическим воздействиям (колени, локти, лоб). Патологическая подвижность суставов проявляется повторными вывихами и подвывихами суставов (особенно часто плечевых, височно-челюстных и надколенников). Характерны сколиоз, плоскостопие, грыжи, опущение внутренних органов (гениталий у женщин и выпадение прямой кишки у детей). У беременных с классическим типом синдрома Элерса-Данло наблюдается преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды.

Гипермобильный тип. Этот тип более доброкачественный, чем другие. В нем доминирует выраженная гипермобильность суставов. Скелетные изменения отсутствуют. Кожные проявления относительно незначительны (растяжимость вариабельна). Атрофичные рубцы нехарактерны. Наиболее характерны боли в суставах и мышцах. Они начинаются в подростковом возрасте и носят хронический и тяжелый характер.

Сосудистый (васкулярный) тип. Наиболее опасный тип синдрома Элерса-Данло в связи с разрывами стенок сосудов среднего и крупного калибра, а также стенок полых органов (кишечника, матки, мочевого пузыря). Чаще всего разрываются артерии среднего калибра. В случае внезапной смерти необходимо исключить синдром Элерса-Данло, особенно в семейных случаях. Отмечаются следующие дополнительные признаки этого типа патологии: артериове-нозные каротидно-кавернозные фистулы, пневмоторакс, атрофия краев десен.

Артрохалазия. При этой форме отмечается сильно выраженная гипермобильность суставов с повторными вывихами или подвывихами, кифосколиоз, врожденный вывих бедра, низкий рост, который является следствием кифосколиоза.

Кифосколиотический тип. Для этого типа характерна мышечная гипотония, задержка моторного развития, прогрессирующий сколиоз с рождения. В последующем развивается кифосколиоз, из-за которого после 20-30 лет больной теряет способность к самостоятельному передвижению. Характерным признаком является глазная патология: разрывы глазного яблока, хрупкость склер, миопия, микрокорнеа. Подтипы клинически не различаются.

Дерматоспараксис («рвущаяся кожа»). Основные критерии диагностики следующие: хрупкая, отслаивающаяся, «избыточная» кожа, большие грыжи (пупочные и паховые). Избыток кожи на лице напоминает cutis laxa, но отличается тем, что для cutis laxa не характерны синяки и хрупкость кожи. Дерматоспараксис описан только у шести пациентов.

118.Наследственные болезни обмена, классификация, примеры, лабораторная диагностика.

Наследственные болезни обмена относятся к генным болезням (патогенетический принцип классификации)

Патогенетическая классификация: основное патогенетическое звено. В соответствии с этим различают

Наследственные болезни обмена веществ

· углеводного обмена(галактоземия, гликогенозы)

· аминокислотного обмена (фенилкетонурия)

· обмен витаминов (витамин-резистентный рахит)

· обмена липидов (семейная гиперхолестеринемия)

· обмена металлов (болезнь Вильсона-Коновалова)

· болезни обмена органических кислот;

· болезни обмена жирных кислот;

· болезни обмена пуринов и пиримидинов; 6.

· болезни обмена гема и порфиринов;

· болезни клеточных органелл: лизосомные, пероксисомные, митохондриальные;

· нарушения цикла мочевины;

Общая характеристика наследственных болезней обмена:

1. Носят врожденный характер;

2. Манифестируют в любом возрасте;

3. Проявляются определенной, часто прогрессирующей клинической симптоматикой;

4. Сопровождаются грубыми нарушениями жизнедеятельности человека;

5. Сопровождаются различной степенью умственной отсталости;

6. Подлежат трудоемкому и дорогостоящему лечению;

7. Имеют высокий закономерный риск передачи потомству;

8. В случаях точной диагностики и наличия подробной информации о типе мутации и ее доклинических (биохимических) проявлениях подлежат дородовой диагностике;

9. В случаях разработки эффективной терапии подлежат доклиническому выявлению и лечению

Наследование НБО:

1. Аутосомно-рецессивный тип наследования;

2. Аутосомно-доминантный тип наследования;

3. Х-сцепленный рецессивный тип наследования (МПС II (б-нь Хантера), б- нь Фабри, адренолейкодистрофия);

4. Митохондриальное (материнское) наследование.

Варианты клинической манифестации НБО:

1. Острые тяжелые расстройства в неонатальном периоде;

2. Поздно появляющиеся острые или повторяющиеся симптомы;

3. Хронические прогрессирующие системные нарушения;

4. Специфические постоянные признаки, указывающие на определенные нозологические формы

⇐ Предыдущая 1 2 3 456 7 8 9 10 Следующая ⇒