IV. Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия

Методическая разработка

для проведения занятия со студентами 6 курса

лечебного факультета по анестезиологии и реаниматологии

Тема: «КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ИНГАЛЯЦИОННЫХ АНЕСТЕТИКОВ»

Время 7 часов

Методическая разработка предназначена для работы преподавателей. В ней представлены:

I. Актуальность темы

II. Цель занятия

III. Задачи

IV. Базисные разделы

V. Рекомендуемая литература

VI. Вопросы для самоподготовки

VII. Учебный материал

VIII.Самостоятельная работа студентов

IX. Клинические задачи и тестовый контроль

I. Актуальность темы

Одной из наиболее значительных особенностей анестезиологической практики является широкое использование ингаляционных анестетиков. Многие предсказывают закат ингаляционной анестезии благодаря ее высокой стоимости и загрязнению окружающей среды. Придет время и тотальная внутривенная анестезия полностью заменит ингаляционную. Но это событие еще далеко и летучие анестетики продолжат занимать центральное место в анестезиологической практике на многие годы вперед.

Знание клинической фармакологии ингаляционных анестетиков чрезвычайно важно для анестезиолога.

II. Цель занятия

Изучение клинической фармакологии ингаляционных анестетиков, показаний и противопоказаний к их использованию.

III. Задачи

Студент должен знать:

· механизм действия ингаляционных анестетиков;

· классификацию ингаляционных анестетиков;

· фармакокинетику и фармакодинамику ингаляционных анестетиков;

· характеристику отдельных препаратов для ингаляционной анестезии;

· взаимодействие ингаляционных анестетиков с лекарственными препаратами;

· оснащение, необходимое для проведения ингаляционной анестезии;

· принципы лечения осложнений ингаляционной анестезии.

· Студент должен уметь

· собрать клинико-анамнестические данные и провести обследование больных перед операцией;

· анализировать показатели крови, мочи и другие тесты;

· рассчитать дозу ингаляционного анестетика для проведения анестезии;

· оказать неотложную помощь пациенту при передозировке ингаляционного анестетика;

· вести медицинскую документацию (протокол обезболивания) при проведении общей анестезии;

IV. Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия

1. Клиническая физиология ЦНС.

2. Теории действия общих анестетиков.

3. Фармакология средств для наркоза.

V. Рекомендуемая литература

Учебники по анатомии, гистологии, нормальной и патологической физиологии, общей и клинической фармакологии для студентов медицинских ВУЗов.

Рекомендуемая литература по теме занятия

Основная литература

1. Анестезиология и реаниматология/Под редакцией О.А.Долиной — М., Медицина, 1998. — С.256-264.

2.. Руководство по анестезиологии / Под ред. А.А. Бунятяна — М., Медицина, 1994. — 656 с.

Дополнительная литература

1. Бараш П., Куллен Б., Стелтиш Р. Клиническая анестезиология. - Москва, 2004-570 с.

2. Морган Д.Э., Михаил М.С. Клиническая анестезиология. Пер. с англ. СПб: Бином, 1998, книга 1.-431 с.

3. Дюк Д. Секреты анестезии; Пер с англ; Под общей редакцией А.П.Зильбера, В.В. Мальцева.- М.: МЕДпресс-информ, 2005.- 522 с.

4. Гельфанд Б.Р.и др. Анестезиология и интенсивная терапия: Справочник практикующего врача М.: Литтерра, 2005. - 544 с.

5. Эйткенхед А.Р., Смит. Руководство по анестезиологии. Под редакцией Е.А. Дамир. М.: Медицина, 1999; I т.- 488 с.

6. Малышев В.Д., Свиридов С.В., Веденина И.В. Анестезиология и реаниматология. Под ред. Малышева В.Д. и Свиридова С.В. М.: Медицина, 2003. - 528 с.

VI. Вопросы для самоподготовки

Вопросы по базисным знаниям

1. клиническая физиология ЦНС;

2. теории действия общих анестетиков;

3. фармакология средств для наркоза.

Вопросы по данной теме:

1. определение ингаляционных анестетиков, понятие об " идеальном" общем анестетике;

2. механизм действия ингаляционных анестетиков;

3. химическая структура, классификация ингаляционных анестетиков;

4. понятие о силе наркотического действия, минимальной альвеолярной концентрации, зависимость скорости индукции от физико-химических свойств средств для наркоза, коэффициенты распределения;

5. летучие общие анестетики - закись азота, эфир, фторотан, изофлюран, энфлюран, десфлюран, севофлюран: клиническое течение общей анестезии, влияние на витальные функции, показания и противопоказания к применению, осложнения;

6. взаимодействие ингаляционных анестетиков с лекарственными препаратами;

7. токсические эффекты ингаляционных анестетиков, способы профилактики.

Темы УИРС

1. минимальная альвеолярная концентрация ингаляционного анестетика, факторы, влияющие на фракционную альвеолярную концентрацию ингаляционного анестетика;

2. ксеноновая анестезия;

3. низкопотоковая анестезия.

Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов

1. Компьютерная база данных

2. Задачи, тестовый контроль

3. Тематические больные

4. Банк заданий для самостоятельной работы студентов

VII. Учебный материал

Общее обезболивание, или наркоз - состояние, характеризующееся временным выключением сознания, болевой чувствительности, рефлексов и расслаблением скелетных мышц, вызванное воздействием наркотических веществ на ЦНС.

В зависимости от путей введения наркотических веществ в организм выделяют ингаляционный и неингаляционный наркоз.

Теории наркоза. В настоящее время нет теории наркоза, четко определяющей механизм наркотического действия анестезирующих веществ. В хронологическом порядке основные теории могут быть представлены в следующем виде:

1. Коагуляционная теория Клода Бернара (1875).

2. Липоидная теория Мейера и Овертона (1899 – 1901).

3. Теория «удушения нервных клеток Ферворна» (1912).

4. Адсорбционная теория (пограничного напряжения) предложена Траубе (1904 – 1913) и поддержана Варбургом (1914 –1918).

5. Теория водных микрокристаллов Полинга (1961).

В последние годы широкое распространение получила мембранная теория механизма действия общих анестетиков на субклеточном молекулярном уровне. Она объясняет развитие наркоза влиянием анестетиков на механизмы поляризации и деполяризации клеточных мембран. Наркотические средства вызывают характерные изменения во всех органах и системах.

В период насыщения организма наркотическим средством отмечается определенная закономерность (стадийность) в изменении сознания, дыхания, кровообращения. В связи с этим выделяют определенные стадии, характеризующие глубину наркоза. Особенно отчетливо стадии проявляются при эфирном наркозе.

В 1920 году Гведел разделил наркоз на четыре стадии. Эта классификация является основной и в настоящее время. Выделяют 4 стадии:

I - аналгезия,

II - возбуждение,

III - хирургическая стадия, подразделяющаяся на 4 уровня,

IV- пробуждение.

Стадия аналгезии (I). Больной в сознании, но заторможен, дремлет, на вопросы отвечает односложно. Отсутствует поверхностная болевая чувствительность, но тактильная и тепловая чувствительность сохранена. В этот период возможно выполнение кратковременных вмешательств (вскрытие флегмон, гнойников, диагностические исследования). Стадия кратковременная, длится 3-4 мин.

Стадия возбуждения (II). В этой стадии происходит торможение центров коры большого мозга, в то время как подкорковые центры находятся в состоянии возбуждения: сознание отсутствует, выражено двигательное и речевое возбуждение. Больные кричат, пытаются встать с операционного стола. Кожные покровы гиперемированы, пульс частый, артериальное давление повышено. Зрачок широкий, но реагирует на свет, отмечается слезотечение. Часто появляются кашель, усиление бронхиальной секреции, возможна рвота. Хирургические манипуляции на фоне возбуждения проводить нельзя. В этот период необходимо продолжать насыщение организма наркотическим средством для углубления наркоза. Длительность стадии зависит от состояния больного, опыта анестезиолога. Возбуждение обычно длится 7-15 мин.

Хирургическая стадия (III). С наступлением этой стадии наркоза больной успокаивается, дыхание становится ровным, частота пульса и артериальное давление приближаются к исходному уровню. В этот период возможно проведение оперативных вмешательств. В зависимости от глубины наркоза различают 4 уровня III стадии наркоза.

Первый уровень(III, 1): больной спокоен, дыхание ровное, артериальное давление и пульс достигают исходных величии. Зрачок начинает сужаться, реакция на свет сохранена. Отмечается плавное движение глазных яблок, эксцентричное их расположение. Сохраняются роговичный и глоточно-гортанный рефлексы. Мышечный тонус сохранен, поэтому проведение полостных операций затруднено.

Второй уровень (III, 2): движение глазных яблок прекращается, они располагаются в центральном положении. Зрачки начинают постепенно расширяться, реакция зрачка на свет ослабевает. Роговичный и глоточно-гортанный рефлексы ослабевают и к концу второго уровня исчезают. Дыхание спокойное, ровное. Артериальное давление и пульс нормальные. Начинается понижение мышечного тонуса, что позволяет осуществлять брюшно-полостные операции. Обычно наркоз проводят на уровне III, 1- III, 2.

Третий уровень (III, 3) - это уровень глубокого наркоза. Зрачки расширены, реагируют только на сильный световой раздражитель, роговичный рефлекс отсутствует. В этот период наступает полное расслабление скелетных мышц, включая межреберные. Дыхание становится поверхностным, диафрагмальным. В результате расслабления мышц нижней челюсти последняя может отвисать, в таких случаях корень языка западает и закрывает вход в гортань, что приводит к остановке дыхания. Для предупреждения этого осложнения необходимо вывести нижнюю челюсть вперед и поддерживать ее в таком положении. Пульс на этом уровне учащен, малого наполнения. Артериальное давление снижается. Необходимо знать, что проведение наркоза на этом уровне опасно для жизни больного.

Четвертый уровень (III, 4): максимальное расширение зрачка без реакции его на свет, роговица тусклая, сухая. Дыхание поверхностное, осуществляется за счет движений диафрагмы вследствие наступившего паралича межреберных мышц. Пульс нитевидный, частый, артериальное давление низкое или совсем не определяется. Углублять наркоз до четвертого уровня опасно для жизни больного, так как может наступить остановка дыхания и кровообращения.

Агональная стадия (IV): является следствием чрезмерного углубления наркоза и может привести к необратимым изменениям в клетках ЦНС, если ее длительность превышает 3 – 5 минут. Зрачки предельно расширены, без реакции на свет. Роговичный рефлекс отсутствует, роговица сухая и тусклая. Легочная вентиляция резко снижена, дыхание поверхностное, диафрагмальное. Скелетная мускулатура парализована. Артериальное давление резко падает. Пульс частый и слабый, нередко совсем не определяется.

Выведение из наркоза, которое Жоров И.С. определяет как стадию пробуждения, начинается с момента прекращения подачи анестетика. Концентрация анестезирующего средства в крови уменьшается, больной в обратном порядке проходит, все стадии наркоза и наступает пробуждение.

Ингаляционная общая анестезия наиболее распространенный вид анестезии. Она достигается введением в организм летучих или газообразных наркотических веществ. Соответствено ингаляционным можно назвать только тот метод, когда больной вдыхает наркотическое средство при сохраненном спонтанном дыхании. Если же ингаляционный анестетик вводят в легкие принудительно, то это инсуфляционный метод (метод вдувания). В связи с отсутствием принципиальной разницы в механизме развития общей анестезии при этих методах их объединяют под общим названием «ингаляционная анестезия».

Поступление ингаляционных анестетиков из дыхательной системы в кровь, их распределение в тканях организма и последующее выведение происходят согласно законам диффузии. Быстрота развития наркотического эффекта, глубина анестезии, скорость пробуждения зависят от многих факторов, среди которых ведущее значение имеют парциальное давление анестетика во вдыхаемой смеси, объем альвеолярной вентиляции, диффузионная способность альвеолярно-капиллярной мембраны, альвеоловенозный градиент парциальных давлений общего анестетика, его растворимость в крови и тканях, объем кровотока в легких, состояние кровообращения в целом.

В механизме поглощения и распределения в организме ингаляционных анестетиков принято различать две фазы — легочную и циркуляторную. В легочной фазе создают необходимую концентрацию анестетика в легочных альвеолах за счет величины его парциального давления во вдыхаемой смеси. В начальном периоде анестезии парциальное давление ингаляционного анестетика в дыхательных путях выше, чем в альвеолах. В дальнейшем оно последовательно увеличивается в альвеолах, крови и тканях до выравнивания его во всех средах организма. Прекращение подачи анестетика приводит к обратным соотношениям его парциального давления в тканях, крови, альвеолах и дыхательных путях. Увеличение дыхательного объема (ДО) и минутного объема дыхания (МОД), уменьшение мертвого пространства и ФОЕ легких, равномерное распределение вдыхаемой смеси в альвеолах, нормальное вентиляционно-перфузионное соотношение способствуют ускоренному насыщению организма анестетиком.

В циркуляторной фазе происходят поглощение анестетика кровью и перенос его к тканям. Интенсивность поглощения и время выравнивания напряжения ингаляционного анестетика в альвеолах и крови зависят от диффузионных свойств альвеолярно-капиллярной мембраны, альвеоловенозного градиента его парциальных давлений и объема легочного кровотока. Особое значение имеет такое свойство анестетика, как растворимость в крови, обусловливающая распределение паров или газов между альвеолярным воздухом и кровью.

От коэффициента растворимости зависят время введения в анестезию и скорость пробуждения. С увеличением этого коэффициента увеличивается время индукции и замедляется выход из состояния общей анестезии. При низком коэффициенте растворимости напряжение анестетика в крови быстро нарастает, что сопровождается сокращением времени введения в анестезию и пробуждения. Зная коэффициент растворимости, можно определить различие в продолжительности введения в анестезию и пробуждения при использовании летучих или газообразных анестетиков.

ЭФИР (диэтил эфир)

Очень дешевый негалогенизированный анестетик, производственный цикл простой, поэтому может производиться в любой стране. Мортон в 1846 году продемонстрировал эффекты эфира и с тех пор этот препарат считается «первым анестетиком».

Физические свойства: низкая точка кипения (35С), высокое ДНП при 20С (425 mm Hg), коэффициент кровь/газ 12 (высокий), МАК 1, 92% (низкая мощность). Стоимость от $10/л. Пары эфира крайне летучие и негорючи. В смеси с кислородом взрывоопасен. Имеет сильный характерный запах.

Преимущества: стимулирует дыхание и сердечный выброс, поддерживает артериальное давление и вызывает бронходилятацию. Это объясняется симпатомиметическим эффектом, связанным с выбросом адреналина. Является хорошим анестетиком благодаря выраженному анальгетическому эффекту. Не расслабляет матку как галотан, но обеспечивает хорошее расслабление мышц брюшной стенки. Безопасный препарат.

Недостатки: горюч в жидком состоянии, медленное начало действия, медленное восстановление, резко выраженная секреция (требуется атропин). Раздражает бронхи, поэтому из-за кашля затруднена масочная индукция в наркоз. Послеоперационные тошнота и рвота (ПОТР) в Африке встречаются сравнительно редко в отличие от европейских стран, где рвота у больных отмечается очень часто.

Показания: любая общая анестезия, особенно хорошо при кесаревом сечении (не угнетается плод, матка хорошо сокращается). Малые дозы являются жизнеспасительными в особо тяжелых случаях. Эфирный накроз показан при отсутствии снабжения кислородом.

Противопоказания: для эфира нет абсолютных противопоказаний.

Необходимо по возможности обеспечить активное выведение паров из операционной для предотвращения контакта между тяжелыми негорючими парами эфира и электрокоагулятором или другими электрическими аппаратами, что может вызвать взрыв, и предотвращения контакта персонала операционной с выдыхаемым анестетиком.

Практические рекомендации: прежде, чем дать большую концентрацию анестетика, лучше больного заинтубировать. После введения атропина, тиопентала, суксаметония и интубации больного проводится искусственная вентиляция легких с 15-20% эфира, а затем по потребностям больного через 5 минут доза может быть уменьшена до 6-8%. Помните, что производительность испарителя может меняться. Пациенты с высоким риском, в частности, септические или шоковые могут требовать только 2%. Отключайте испаритель до конца операции, чтобы предотвратить длительный выход из анестезии. Со временем вы научитесь будить пациентов так, чтобы они сами уходили с операционного стола. Если вам предстоит анестезия у крепкого и молодого человека по поводу паховой грыжи, поберегите себя и сделайте лучше спинальную анестезию.

В большинстве случаев, где выгодна эфирная анестезия (лапаротомия, кесарево сечение), диатермия не требуется. Там же, где диатермия обязательна (педиатрическая хирургия), лучше использовать галотан.

ЗАКИСЬ АЗОТА

Физические свойства : закись азота (N₂O, " веселящий газ" ) — единственное неорганическое соединение из применяющихся в клинический практике ингаляционных анестетиков. Закись азота бесцветна, фактически не имеет запаха, не воспламеняется и не взрывается, но поддерживает горение подобно кислороду.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система. Закись азота стимулирует симпатическую нервную систему, что и объясняет ее влияние на кровообращение. Хотя in vitroанестетик вызывает депрессию миокарда, на практике артериальное давление, сердечный выброс и ЧСС не изменяются или немного увеличиваются вследствие повышения концентрации катехоламинов. Депрессия миокарда может иметь клиническое значение при ИБС и гиповолемии: возникающая артериальная гипотония повышает риск развития ишемии миокарда. Закись азота вызывает сужение легочной артерии, что увеличивает легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и приводит к повышению давления в правом предсердии. Несмотря на сужение сосудов кожи, общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) изменяется незначительно. Так как закись азота повышает концентрацию эндогенных катехоламинов, ее использование увеличивает риск возникновения аритмий.

Б. Система дыхания. Закись азота увеличивает частоту дыхания (т. е. вызывает тахипноэ) и снижает дыхательный объем в результате стимуляции ЦНС и, возможно, активации легочных рецепторов растяжения. Суммарный эффект — незначительное изменение минутного объема дыхания и РаСО₂ в покое. Гипоксический драйв, т. е. увеличение вентиляции в ответ на артериальную гипоксемию, опосредованное периферическими хеморецепторами в каротидных тельцах, значительно угнетается при использовании закиси азота даже в невысокой концентрации.

В. Центральная нервная система. Закись азота увеличивает мозговой кровоток, вызывая некоторое повышение внутричерепного давления. Закись азота также увеличивает потребление кислорода головным мозгом (CMRO₂). Закись азота в концентрации, меньшей 1 МАК, обеспечивает адекватное обезболивание в стоматологии и при выполнении малых хирургических вмешательств.

Г. Нервно-мышечная проводимость.В отличие от других ингаляционных анестетиков закись азота не вызывает заметной миорелаксации. Наоборот, в высокой концентрации (при использовании в гипербарических камерах) она вызывает ригидность скелетной мускулатуры.

Д. Почки.Закись азота уменьшает почечный кровоток вследствие повышения почечного сосудистого сопротивления. Это снижает скорость клубочковой фильтрации и диурез.

Е. Печень.Закись азота снижает кровоток в печени, но в меньшей степени, чем другие ингаляционные анестетики.

Ж. Желудочно-кишечный тракт.В некоторых работах доказано, что закись азота вызывает тошноту и рвоту в послеоперационном периоде в результате активации хеморецепторной триггерной зоны и рвотного центра в продолговатом мозге. В исследованиях других ученых, наоборот, не обнаружено никакой связи между закисью азота и рвотой.

ГАЛОТАН (ФТОРОТАН)

Физические свойства

Галотан по структуре представляет собой галогенированный алкан. Он не воспламеняется и не взрывается благодаря связям между атомами углерода и фтора. Галотан может спонтанно разлагаться, поэтому его стабилизируют тимолом и хранят в темных флаконах (из стекла янтарного цвета). Это самый дешевый из жидких ингаляционных анестетиков.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система. Дозозависимое снижение артериального давления происходит вследствие депрессии миокарда: 2 МАК на 50 % галотана уменьшают артериальное давление и сердечный выброс. Снижение насосной функции сердца, обусловленное влиянием препарата на захват внутриклеточного кальция, вызывает повышение давления в правом предсердии. Хотя галотан расширяет коронарные артерии, коронарный кровоток тем не менее уменьшается в результате снижения системного артериального давления. Перфузия миокарда остается адекватной, потому что потребности миокарда в кислороде уменьшаются параллельно уменьшению коронарного кровотока. В норме артериальная гипотония снижает активность барорецепторов дуги аорты и бифуркации сонной артерии, что уменьшает стимуляцию блуждающего нерва и вызывает компенсаторное увеличение ЧСС. Галотан подавляет этот рефлекс. Замедление проводимости в синоатриальном узле может вызвать появление АВ-узлового ритма или брадикардии. Подобно всем жидким ингаляционным анестетикам галотан удлиняет интервал QT. Он сенсибилизирует сердце к аритмогенным эффектам катехоламинов, поэтому на фоне его ингаляции не следует вводить адреналин в дозах выше 1, 5 мкг/кг. Этот феномен может быть обусловлен влиянием анестетика на проводимость медленных кальциевых каналов. Галотан вызывает перераспределение органного кровотока, но ОПСС при этом не изменяется.

Б. Система дыхания.При использовании галотана дыхание становится частым и поверхностным. Увеличение частоты дыхания не компенсирует уменьшения дыхательного объема, в результате чего альвеолярная вентиляция снижается, а РаСО₂в покое возрастает. Порог апноэ (так называют максимальное значение РаСО₂, при котором больной еще не начинает дышать самостоятельно) также возрастает, потому что в условиях общей анестезии разница между этим показателем и РаСО₂ в покое не изменяется. Галотан угнетает увеличение минутного объема дыхания, вызванное повышением РаСО₂. Влияние галотана на вентиляцию обусловлено как центральными (депрессия дыхательного центра продолговатого мозга), так и периферическими (угнетение функции межреберных мышц) механизмами. Депрессия дыхания усиливается при болезнях легких и ослабляется при хирургической стимуляции. Повышение РаСО₂ и снижение внутригрудного давления, происходящие при самостоятельном дыхании на фоне анестезии галотаном, частично уменьшают выраженность депрессии кровообращения (сердечный выброс, артериальное давление и ЧСС снижаются в меньшей степени, чем при нормовентиляции). Даже низкая концентрация галотана (0, 1 МАК) в значительной степени угнетает гипоксический драйв.

Галотан — мощный бронходилататор, он часто купирует бронхоспазм при астме. $-адреноблокатор пропранолол не устраняет этот эффект галотана. Галотан угнетает рефлексы с дыхательных путей и расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, ингибируя высвобождение внутриклеточного кальция. Галотан угнетает мукоцилиарный клиренс, повышая риск возникновения гипоксии и ателектазов в послеоперационном периоде.

В. Центральная нервная система.Галотан — это церебральный вазодилататор, он снижает сопротивление сосудов головного мозга и повышает мозговой кровоток. Анестетик подавляет ауторегуляцию мозгового кровообращения, т. е. способность поддерживать постоянный мозговой кровоток несмотря на изменение артериального давления. Сопутствующий подъем внутричерепного давления можно предотвратить, начав гипервентиляцию до ингаляции галотана. Функциональная активность мозга снижается, что приводит к замедлению ритма на ЭЭГ и некоторому уменьшению его потребностей в кислороде.

Г. Нервно-мышечная проводимость. Галотан вызывает миорелаксацию и снижает потребность в недеполяризующих миорелаксантах. Подобно другим мощным жидким ингаляционным анестетикам он является провоцирующим фактором (триггером) злокачественной гипертермии.

Д. Почки.Галотан снижает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации и диурез. Частично это можно объяснить уменьшением артериального давления и сердечного выброса. Почечный кровоток снижается в большей степени, чем скорость клубочковой фильтрации, поэтому фракция фильтрации увеличивается. Нагрузка жидкостью в предоперационном периоде ослабляет влияние галотана на почки.

Е. Печень.Галотан снижает кровоток в печени параллельно уменьшению сердечного выброса. Он может вызвать спазм печеночной артерии. Влияет на метаболизм и клиренс некоторых лекарственных средств (например, фентанила, фенитоина, верапамила). Галотан может вызывать небольшое увеличение концентрации печеночных трансаминаз.

Биотрансформация и токсичность

Галотан окисляется в печени до своего главного метаболита — трифторуксусной кислоты. Другим окислившимся метаболитом является бромид, который считают возможной (хотя и маловероятной) причиной психических нарушений в послеоперационном периоде. При гипоксии галотан подвергается восстановительному метаболизму, в ходе которого образуется небольшое количество гепатотоксичных продуктов, ковалентно связывающихся с макромолекулами тканей. Вероятность восстановительного метаболизма увеличивается после индукции ферментов печени фенобарбиталом. Высокое содержание фторидов — показатель анаэробного метаболизма.

Среди причин послеоперационной дисфункции печени выделяют: вирусный гепатит, нарушение перфузии печени, предшествовавшую болезнь печени, гипоксию гепатоцитов, сепсис, гемолиз, доброкачественный послеоперационный внутрипеченочный холестаз и лекарственный гепатит. Галотановый гепатитвстречается исключительно редко (1 случай на 35 000 анестезий галотаном). К факторам риска относят: многократные анестезии галотаном через короткие промежутки времени; ожирение у женщин среднего возраста; отягощенный семейный или личный анамнез в отношении галотановой токсичности.Установлено, что в гепатотоксическом эффекте галотана важную роль играют иммунные механизмы. Например, некоторые симптомы носят аллергический характер (эозинофилия, сыпь, лихорадка) и появляются только через несколько дней после экспозиции к галотану. Более того, у больных с вызванной галотаном дисфункцией печени были изолированы антитела, которые специфически связывались с гепатоцитами, предварительно экспонированными к галотану. Модифицированные трифторуксусной кислотой микросомальные белки печени представляют собой триггерный антиген, который запускает аутоиммунную реакцию.

Противопоказания

Не следует применять галотан, если после предыдущей экспозиции к препарату у больного появилась дисфункция печени неясного генеза. Поскольку галотановый гепатит, как правило, возникает у взрослых и детей постпубертатного возраста, многие врачи для анестезии у больных этого возраста предпочитают использовать ингаляционные анестетики. Отсутствуют четкие доказательства того, что применение галотана утяжеляет течение имеющейся болезни печени.

При внутричерепных объемных образованиях галотан значительно повышает риск развития внутричерепной гипертензии.

При гиповолемии и некоторых тяжелых заболеваниях сердца (аортальный стеноз) галотан не применяют, потому что он вызывает выраженную депрессию миокарда. Сенсибилизация сердца к катехоламинам ограничивает использование галотана при введении адреналина и при феохромоцитоме.

Взаимодействие с лекарственными средствами

р-Адреноблокаторы (например, пропранолол) и антагонисты кальция (например, верапамил) потенцируют обусловленную галотаном депрессию миокарда. На фоне использования галотана трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО вызывают колебания артериального давления и аритмии, хотя это и не является абсолютным противопоказанием к применению названных препаратов. Сочетанное использование галотана и аминофиллина приводит к развитию тяжелых желудочковых аритмий.

ЭНФЛЮРАН

Физические свойства

Энфлюран — галогенированный эфир со слабым сладковатым эфирным запахом. При использовании в клинических концентрациях не воспламеняется.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система.Энфлюран, подобно галотану, угнетает сократимость миокарда. Отрицательное инотропное действие связано с подавлением поступления и высвобождения кальция в саркоплазматическую сеть при деполяризации мембраны кардиомиоцита. Энфлюран снижает артериальное давление, сердечный выброс и потребление кислорода миокардом. В отличие от галотана он уменьшает ОПСС и увеличивает ЧСС. Энфлюран сенсибилизирует миокард к катехоламинам, но при введении адреналина в дозах до 4, 5 мкг/кг осложнения обычно не возникают.

Б. Система дыхания.Энфлюран действует во многом аналогично галотану: несмотря на увеличение частоты дыхания, снижает минутный объем дыхания; повышает РаСО2 в покое; угнетает реакцию вентиляции на гиперкапнию; ингибирует гипоксический драйв; ухудшает мукоцилиарный клиренс и вызывает бронходилатацию.

Энфлюран способствует развитию выраженной депрессии дыхания — при 1 МАК РаСО₂ в покое составляет 60 мм рт. ст. Даже вспомогательная вентиляция позволяет снизить РаСО₂ только до 55 мм рт. ст., потому что разница между РаСО₂ и порогом апноэ при этом не изменяется.

В. Центральная нервная система. Энфлюран повышает мозговой кровоток и внутричерепное давление. Интересно, что данный анестетик усиливает образование цереброспинальной жидкости и затрудняет ее всасывание. Во время глубокой анестезии энфлюраном на ЭЭГ наблюдается высокоамплитудная высокочастотная активность, на фоне которой могут возникнуть комплексы " спайк-волна", кульминацией чего является развернутый большой эпилептический припадок. Высокая концентрация анестетика и гипервентиляция провоцируют эпилептиформную активность. Следовательно, для устранения обусловленной энфлюраном внутричерепной гипертензии нельзя применять гипервентиляцию. В отсутствие судорожной активности препарат снижает метаболические потребности головного мозга.

Г. Нервно-мышечная проводимость.Энфлюран расслабляет скелетные мышцы.

Д. Почки.Энфлюран снижает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации и диурез. Метаболиты энфлюрана нефротоксичны.

Е. Печень.Энфлюран уменьшает кровоток в печени в той же мере, что и равноэффективные дозы других жидких ингаляционных анестетиков.

Биотрансформация и токсичность

Хотя конечным продуктом метаболизма энфлюрана является фторид-ион, дефторирование происходит намного слабее, чем при использовании метоксифлюрана, и клинически значимая нефропатия не возникает. После почти 10 МАК-часов анестезии энфлюраном концентрация фторида в сыворотке крови людей, не страдающих болезнями почек, в среднем была меньше 40 мкмоль/л, что вызывало лишь незначительное снижение концентрационной способности почек.

Доказательства возникновения послеоперационной дисфункции печени после анестезии энфлюраном даже при самом пристрастном отношении носят лишь косвенный характер.

Противопоказания

Энфлюран не следует применять при болезнях почек, несмотря на низкую вероятность их повреждения. При эпилепсии также рекомендуется выбрать другой ингаляционный анестетик. В отношении внутричерепной гипертензии, гемодинамической нестабильности и злокачественной гипертермии необходимо применять те же меры предосторожности, что и при использовании галотана.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Изониазид (но не фенобарбитал, этанол или фенитоин) индуцирует дефторирование энфлюрана. Этот эффект может быть клинически значимым у так называемых быстрыхацетиляторов, т. е. у лиц с наследственным (по аутосомно-доминантному типу) ускоренным ацетилированием в печени.

Энфлюран потенцирует действие недеполяризующих миорелаксантов.

ИЗОФЛЮРАН

Физические свойства

Изофлюран представляет собой изомер энфлюрана, но значительно отличается от него по физико-химическим характеристикам. Это парообразующий ингаляционный анестетик с резким эфирным запахом. Изофлюран не воспламеняется.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система.In vivoизофлюран лишь незначительно угнетает функцию миокарда. Каротидный барорефлекс частично сохраняется, поэтому увеличение ЧСС позволяет поддержать сердечный выброс неизмененным. Умеренная ($-адренергическая стимуляция увеличивает кровоток в скелетных мышцах, снижает ОПСС и артериальное давление. Быстрое повышение концентрации изофлюрана вызывает преходящее увеличение ЧСС, артериального давления и концентрации норадреналина в плазме. Изофлюран расширяет коронарные артерии, хотя и не в такой степени, как нитроглицерин или аденозин. Расширение интактных коронарных артерий теоретически может снизить кровоток в ишемизированных участках миокарда. Не получено достоверных доказательств того, что обусловленный изофлюраном синдром обкрадывания коронарного кровотока способен вызвать регионарную ишемию миокарда во время эпизодов тахикардии или снижения перфузионного давления.Несмотря на результаты нескольких крупных клинических исследований, продемонстрировавших отсутствие связи между применением изофлюрана и неблагоприятным исходом, многие анестезиологи не используют изофлюран при ИБС.

Б. Система дыхания.Изофлюран вызывает депрессию дыхания аналогично другим ингаляционным анестетикам, но частота дыхания при его использовании увеличивается в меньшей степени. Результат — более значительное (по сравнению с другими ингаляционными анестетиками) снижение минутной вентиляции. Даже низкие концентрации изофлюрана (0, 1 МАК) угнетают компенсаторные реакции вентиляции на гипоксию и гиперкапнию. Несмотря на способность раздражать верхние дыхательные пути, изофлюран является сильным бронходилататором.