МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ.

А. РЕАКЦИИ ТИПА 1 (АНАФИЛАКТИЧЕСКИЕ, АТОПИЧЕСКИЕ).

Считается, что хорошая сенсибилизация по I типу развивается при введении в организм очень маленьких доз аллергена. По данным Н.Д.Беклемишева эта доза колеблется в пределах 1 – 10 мкг белка. Дозы более высокие дают слабую сенсибилизацию. Они активируют Т_х – 1, и реакция развивается по пути образования IgG и других иммуноглобулинов. В этом случае антигены представляются Ia-позитивными макрофагами. На малые дозы антигена макрофаги не реагируют, и он представляется В-лимфацитами Е_х – 2. В ответ Е_х – 2 увеличивают секрецию IL-4, который стимулирует образование этих же клеток и экспрессию рецепторов для IL-1 на их поверхности, что повышает чувствительность Е_х – 2 к стимуляции. Кроме того, IL-4 совместно с IL-5 и IL-13 переключают В-лимфоциты на синтез IgE. Циркулирующий IgE метаболизируется довольно быстро. Его период полужизни составляет всего 2, 4 суток. Фиксированный на клетках IgE сохраняется намного дольше (около 28 сут.). Клетки, продуцирующие IgE, относятся к долгоживущим. Полагают, что они находятся преимущественно в лимфоидной ткани слизистых оболочек и лимфатических узлах, которые дренируют эти области (пейеровы бляшки, мезентериальные и бронхиальные лимфатические узлы).

Реакции I типа обусловлены взаимодействием антигена со специфическими Ig E и Ig G, связанными с соответствующими Fc-рецепторами базофилов и тучных клеток.

В результате этого связывания происходит распад фосфадитилинозитола с образованием инозитолтрифосфата (ИФ3) и диацилглицерола, а также увеличивается концентрация свободного Са++ в цитоплазме. ИФ3 обуславливает мобилизацию внутриклеточных запасов Са++, а диацилглицерол активирует протеинкиназу С. Ферментативный каскад приводит к образованию агентов (в частности, лизофосфатидной кислоты), которые стимулируют слияние плазматических мембран и могут вызвать дегрануляцию тучных клеток и базофилов; кроме того, по циклооксигеназному и липоксигеназному путям образуются метаболиты арахидоновой кислоты. В конечном итоге из гранул высвобождаются преобразованные медиаторы (гистамин, гепарин, хемотаксический фактор эозинофилов и нейтрофилов, фактор агрегации тромбоцитов) и вновь синтезированные (лейкотриены, простагландины, тромбоксан).

В нормальных условиях перечисленные медиаторы способствуют развитию защитной острой воспалительной реакции. Однако в определенных условиях, например при атопиях, происходит интенсивное высвобождение этих анафилатоксинов, и тогда в первую очередь наступает сужение просвета бронхов и расширение кровеносных сосудов, что представляет опасность для жизни.

В патогенезе атопических реакций имеет значение: 1. Наследственно обусловленная способность к гиперпродукции иммуноглобулинов класса Е. 2. Дефектная функция макрофагов, не приводящая к значительному разрушению антигенов. 3. Выделение макрофагами факторов, стимулирующих продукцию иммуноглобулинов класса Е. 4. Дефицит Т-супрессоров. 5. Недостаточность продукции иммуноглобулинов класса А (секреторных антител). Примером этого механизма атопий может быть перенесенные частые ОРВИ в детстве. При этом выработка антител типа А уменьшается и происходит бесконтрольная наработка антител типа Е, что увеличивает вероятность возникновения атопий. 6. Отсутствие конкурентного торможения продукции антител типа Е высокими концентрациями антител типа А.

Б. РЕАКЦИИ ТИПА II (ГУМОРАЛЬНЫЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ).

В основе аллергической реакции II типа лежит образование антител к первичным или вторичным структурам клеточной поверхности. Антигеном могут быть компоненты клеточной мембраны или неклеточные структуры. Как правило, речь идет о довольно сложных антигенах, имеющих многочисленные детерминанты одинаковой или разной специфичности. Для того чтобы включился этот механизм, клетки тканей должны приобрести аутоаллергенные свойства. Большую роль в этом процессе играет действие на клетки различных химических веществ, чаще лекарств, попадающих в организм. Они могут изменять антигенную структуру клеточной мембраны за счет: а) конформационных изменений, присущих клетке антигенов; б) повреждение мембраны и появление новых антигенов; в) образование комплексных аллергенов с мембраной, в которых химическое вещество играет роль гаптена.

Повреждение может быть вызвано тремя путями:

1) за счет активации комплемента – колмплементно-посредованная цитотоксичность; при этом образуются активные фрагменты комплемента, которые повреждают клеточную мембрану;

2) за счет активации фагоцитоза клеток, покрытых антителами;

3) через активацию антителозависимой цитотоксичности.

Для клиники имеют особое значение четыре группы антигенов: 1. Клетки крови. 2. Клетки тканей (особенно при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях). 3. Антигены вторично фиксированные на клеточной мембране. 4. Антигены в виде неклеточных структурных белков (например, к миелину).

Связывание антител с антигеном, экспонированным на поверхности клетки, может вызвать повреждение активированными макрофагами. Это происходит в результате снижения поверхностного заряда клетки, связывание фагоцитов с Fc-фрагментами антител или с присоединением к клетки С3 компонента комплемента. Антитела в этих реакциях представлены Ig G и I M. Непосредственное повреждение мембран вызывают компоненты С8 и С9, образующиеся в результате активации комплемента. Для лизиса одного эритроцита достаточно образование одного мембраноатакующего комплекса (МАК). Другие типы клеток, по-видимому, имеют механизмы репарации мембран, и для преодоления защитной реакции требуется образование нескольких мембраноатакующих комплексов.

Оказалось, что существует еще один цитотоксический механизм: клетки-мишени, нагруженные небольшим количеством Ig G, могут " неспецифически" уничтожаться лимфоретикулярными клетками. Следует отметить, что этот механизм, получивший название " АНТИТЕЛОЗАВИСИМАЯ КЛЕТОЧНАЯ ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ", лежит в основе функционирования как фагоцитирующих, так и нефагоцитирующих миелоидных клеток (лейкоциты), а также гранулярных лимфоцитов, несущих Fc-рецепторы (так называемые К-клетки). Последние почти наверняка идентичны нормальным киллерам.

В. РЕАКЦИИ ТИПА III (ОБРАЗОВАНИЕ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ).

Во многих случаях организм длительное время контактирует с избытком антигена. Это - персистентная инфекция, аутоиммунореактивность к компонентам собственного организма или повторяющийся контакт с внешним антигеном. В этих случаях взаимодействие между антигеном и антителом (Ig G) может привести к образованию нерастворимых иммунных комплексов, которые способны откладываться в определенных тканях и вызывать острые воспалительные реакции. Если такими комплексами связываются компоненты комплемента, то образуются продукты расщепления С3 и С5, представляющие собой анафилатоксины. Данные медиаторы приводят к высвобождению биологически активных веществ (БАВ) тучных клеток, которые повышают проницаемость сосудов и привлекают в зону воспаления полиморфноядерные лейкоциты, фагоцитирующие иммунные комплексы. Это в свою очередь приводит к выбросу содержимого лейкоцитарных гранул. Протеолитические ферменты, ферменты, образующие кинины, и катионные белки, высвобождающиеся из гранул, вызывают локальное повреждение тканей и стимулируют развитие воспаления. Дополнительное повреждение происходит в результате так называемого реактивного лизиса, когда активированные компоненты С5 - С7 случайно присоединяются к поверхности соседней клетки, а затем связывают компоненты С8 и С9. В некоторых случаях происходит и агрегация тромбоцитов с двумя важными последствиями:

1. Тромбоциты служат дополнительным источником вазоактивных аминов. 2. Тромбоциты формируют микротромб, что приводит к развитию локальной ишемии. Нерастворимые иммунные комплексы, поглощенные макрофагами, долго не перевариваются и служат причиной активации этих клеток.

Эффект, вызываемый образованием иммунных комплексов зависит не только от абсолютного количества антигена и антител, определяющего интенсивность реакции, но и от их взаимного соотношения. Последнее обуславливает структуру комплексов и их распределение в организме. При избытке антител или небольшом избытке антигена комплексы быстро преципитируют и обычно локализуются в месте проникновения антигена в организм. По мере увеличения избытка антигена образуются растворимые комплексы.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) становятся патогенными только при определенных условиях:

1) комплекс должен быть образован в умеренном избытке антигена и иметь растворимую форму;

2) должно произойти повышение проницаемости сосудистой стенки, что будет способствовать отложению комплексов в данной области. Обычно повышение проницаемости вызывается:

а) освобождением вазоактивных аминов из тромбоцитов, базофилов и тучных клеток под влиянием анафилотоксина;

б) действием выделяющихся из фагоцитов лизосомальных ферментов;

3) в состав комплекса должны входить такие антитела, которые способны фиксировать и активировать комплемент;

4) должны быть созданы условия, способствующие длительной циркуляции комплексов.

Судьба растворимых иммунных комплексов зависит прежде всего от активации комплемента по классическому пути. Фиксация компонентов комплемента подавляет преципитацию иммунных комплексов, поскольку ковалентное связывание С3b предотвращает взаимодействие Fc - Fc, необходимое для образования крупных нерастворимых агрегатов.

Небольшие комплексы, связавшие С3b, прикрепляются к рецепторам комплемента, расположенным на эритроцитах, и переносятся к макрофагам печени, где в норме происходит их инактивация. При недостаточности компонентов комплемента комплексы накапливаются в плазме крови и могут откладываться в почках, сосудах и коже.

⇐ Предыдущая 1 2 345 6 7 8 9 Следующая ⇒