Гиперчувствительность, тип I (синонимы: немедленная аллергия,

ПАТОЛОГИЯ

· Диалектика иммунных реакций. Патогенетически значимые проявления иммунного ответа как отражение гиперреактивности иммунной системы.

· Воспаление и иммунопатогенез. Понятие об аутоиммунных заболеваниях.

· Гиперчувствительность, тип I. Иммунологическая основа, механизмы. Понятие об аллергическом воспалении. Клинические проявления.

· Гиперчувствительность, тип II. Иммунологическая основа, механизмы. Клинические примеры.

· Гиперчувствительность, тип III. Иммунологическая основа, механизмы и патология.

· Гиперчувствительность, тип IV. Иммунологическая основа, механизмы. Значение в патогенезе инфекционных заболеваний.

Гомеостатическая стратегия иммунитета иногда дает сбои. Это отражает диалектику воспалительных реакций, в которых решается судьба иммунного конфликта.

Суть сводится к неадекватности антигенного стимула, которая ведет к патогенетически значимой мобилизации эффекторов воспаления. Несоответствие может быть абсолютным и относительным. В первом случае патология возникает у большинства индивидов, контактирующих с антигеном (например, анафилактический шок при повторном введении гетерологичной сыворотки или кожные реакции на туберкулин у лиц, зараженных микобактериями туберкулеза). При относительной неадекватности речь идет об индивидуальных (генетически детерминированных) особенностях иммунного ответа, которые предрасполагают к патологическим реакциям на антигенную нагрузку, безвредную для большинства нормальных людей. Это, например, наблюдается у лиц с врожденной предрасположенностью к IgE-зависимой аллергии (см. ниже).

Об иммунологически зависимом повреждении тканей принято говорить как о гиперчувствительности, или аллергии1. Кроме антигенов, поступающих из внешней среды, реакции могут быть нацелены на собственные антигены (аутоантигены). Это объясняется срывом аутотолерантности, создающим предпосылки для аутоиммунных заболеваний.

В зависимости от инициирующего механизма дифференцируют четыре варианта гиперчувствительности. Типы I-III детерминированы антителами, реакции IV типа запускаются cенсибилизированными Т-лимфоцитами.

Гиперчувствительность, тип I (синонимы: немедленная аллергия,

анафилаксия, атопия)

Гиперчувствительность I типа зависит от IgE-антител, значительная часть которых синтезируется лимфоидной тканью, ассоциированной со слизистыми оболочками. IgE-антитела связываются с высокоаффинными рецепторами (FceRI2) тучных клеток и базофилов, превращая их в мишень для антигенов (аллергенов). В отличие от свободных (сывороточных) молекул, период полураспада которых составляет всего 2, 5 суток, IgE антитела, фиксированные на клетках, сохраняют активность в течение нескольких месяцев.

При высокой плотности антител на плазматической мембране антиген получает возможность для взаимодействия с несколькими молекулами IgE, обеспечивая перекрестную сшивку и агрегацию FceRI. Это ведет к активации тучных клеток, вызывая выделение биологически активных продуктов, хранящихся в гранулах, и синтез новых медиаторов. Наиболее острые реакции (вазодилятация и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры) связаны с гистамином. Присоединение полифункциональных липидных метаболитов (лейкотриены, тромбоксаны, простагландины, фактор активации тромбоцитов) продлевает эффект, а привлечение лейкоцитов (его вызывают цитокины/хемокины тучных клеток) служит причиной отсроченной, или поздней фазы реакции, которая называется аллергическим воспалением. Его стабилизация, поддерживаемая аллергеном и сложными взаимодействиями клеток, создает предпосылки для хронизации процесса. Это типично для бронхиальной астмы – одного из самых тяжелых проявлений гиперчувствительности I типа.

Аллергическое воспаление служит механизмом мобилизации и взаимодействия практически всех клеток иммунной системы. Принципиально, что здесь поддерживается среда, необходимая для образования IgE антител, размножения и сенсибилизации тучных клеток, притока и активации лейкоцитов. Это связано с действием цитокинов и других медиаторов резидентных и «пришлых» (эмигрирующих из крови) клеток. К стартовым сигналам, исходящим от тучных клеток, добавляются медиаторы Т(Тh2)-лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов и пр. Центральное место отводится Th2-лимфоцитам, которые благодаря своим цитокинам (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и др.) направляют дифференцировку В-лимфоцитов в IgE-продуцирующие клетки, а также поддерживают «тонус» тучных клеток и эозинофилов. Впрочем, те же цитокины секретируются и другими клетками, что сильно путает приоритеты.

Процесс стабилизируется присутствием (или периодическим поступлением) антигена, хотя со временем начинают действовать и неспецифические раздражители. Патогенетический потенциал складывается из активации различных клеток, но символом служат эозинофилы, которые привлекаются медиаторами тучных и Th2 клеток. Они нацелены на восстановление гомеостаза, но, сталкиваясь с неадекватным раздражением, направляют свою агрессивность против хозяина1 (см., например, И.С. Гущин. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт, 1998).

Большинство реакций I типа ограничено зоной внедрения антигена (аллергена), хотя возможны и общие (системные) осложнения, вплоть до анафилактического шока. Это происходит в тех случаях, когда антиген, проникая в циркуляцию, активирует тучные клетки, локализованные во многих тканях.

Основные клинические варианты немедленной аллергии можно представить следующим образом:

Аллергический ринит, или сенная лихорадка. Аллергеном служит пыльца растений или деревьев, таких как амброзия и береза. Связывание аллергена с IgE антителами, фиксированными на тучных клетках и базофилах, происходит в подслизистой оболочке носа и конъюнктивы. Это вызывает чихание, гиперсекрецию слизи и слезотечение.

Бронхиальная астма. Наиболее распространенные аллергены – пыльца растений и деревьев, шерсть домашних животных (обычно кошек), фекалии пылевых («домашних», или «постельных») клещей Dermatophagoides pteronyssimus. Связывание аллергенов с IgE-сенсибилизированными тучными клетками респираторного тракта сопровождается бронхоспазмом и гипресекрецией слизи, затрудняющими дыхание.

Реакция на укусы насекомых (например, комаров и пчел). Аллергены проникают через кожу и, попав в кровь, могут спровоцировать системную реакцию (отек мягких тканей, анафилактический шок). На такой же основе возникают реакции при парентеральном введении некоторых лекарственных препаратов (например, пенициллина).

Пищевая аллергия. Источником аллергенов являются пищевые продукты. Мишенью служат IgE-сенсибилизированные тучные клетки подслизистого слоя кишечника. Основные симптомы – гиперперистальтика (колики), рвота, диарея. С кровью аллергены попадают в другие ткани, находя здесь новые мишени (сенсибилизированные тучные клетки). Наиболее частое проявление системного процесса – поражение кожи (крапивница, экзема), иногда без гастроинтестинальных симптомов. Возможны осложнения со стороны респираторного тракта (приступы астмы) и даже шоковые (анафилактические) реакции.

Гиперчувствительность, тип II (cин. антителозависимая

Цитотоксичность)

Реакции этого типа возникают под влиянием IgG и IgM антител против антигенов, связанных с мембранами клеток или внеклеточными матриксом. Антиген может быть сорбирован на мишени или принадлежать ей. В последнем случае речь идет об аутоантигенах и аутоиммунной патологии. Антитела играют роль наводящего агента, который выбирает мишень, фокусируя на ней действие комплемента и клеток-эффекторов1.

Наиболее реальный объект для цитолитической атаки – клетки крови, прежде всего эритроциты. Возможны следующие варианты:

Переливание несовместимой (иногруппной) крови. Антитела класса IgM

(обычно к антигенам системы АВО) агглютинируют эритроциты и, активируя

комплемент, вызывают внутрисосудистый гемолиз.

Гемолитическая болезнь новорожденных. Материнские IgG антитела,

образующиеся при повторных беременностях против эритроцитов плода,

проходят через плаценту, индуцируя гемолиз. Обычно конфликт основан на

резус(Rh)-несовместимости, когда мать резус-отрицательна, а плод (наследуя

Rh от отца) – резус-положителен.

Аутоиммунные гемолитические анемии, тромбоцитопении и

лейкопении – результат агрессивности антител против собственных

эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Антитела могут быть направлены

против антигенов собственных клеток или против чужеродных веществ

(гаптенов или антигенов), сорбированных на их поверхности. Такого рода

наведенный цитолиз наблюдается при некоторых формах лекарственной

непереносимости и бактериальных инфекциях.

Главный механизм аутоиммунного цитолиза – ускоренное разрушение IgG-сенсибилизированных клеток крови макрофагами селезенки и печени; комплемент играет меньшую роль. На этом основано лечение аутоиммунных тромбоцитопений внутривенными инъекциями больших доз «нормального» иммуноглобулина в расчете на блокаду Fcg-рецепторов макрофагов.

Агрессивность антител против антигенов солидных тканей (клетки, соединительнотканный матрикс) реализуется через воспалительную реакцию, которую запускают производные комплемента, а главным эффектором служат нейтрофилы. Классический пример – нефротоксический нефрит, возникающий у животных после введения антител против базальной мембраны гломерул. Иммунные депозиты, образующиеся в гломерулах, вызывают комплементзависимую аккумуляцию и активацию нейтрофилов, которые секретируют содержимое своих гранул, вызывая структурную дезорганизацию базальных мембран и эндотелия. Если инъекцию антигломерулярных антител сделать на фоне декомплементации или резкой нейтропении, деструктивные явления значительно или полностью подавляются. Клинический аналог – синдром Гудпасчера, причиной которого служат аутоантитела против базальных мембран гломерул и альвеол. При болезни Аддисона атрофия и фиброзное перерождение надпочечников развиваются на фоне циркулирующих антител против адреналовых клеток и фиксации на их поверхности комплемента.

Эффект антител может быть более изящным. Известны экспериментальные модели и клинические состояния, когда антитела не возбуждают деструктивного воспаления, а вызывают функциональные извращения клеток. Так действуют антитела, блокирующие рецепторы гормонов, например, инсулина (один из вариантов инсулиннезависимого диабета) и ацетилхолина (мышечная слабость типа миастении гравис). Возможна и альтернатива, когда антитела играют роль агонистов, провоцируя гормоноподобные эффекты. Это наблюдается при аутоиммунном тиреотоксикозе (болезнь Грейвса): антитела против рецепторов тиреостимулирующего гормона гипофиза усиливают продукцию тиреоидных гормонов. Описана разновидность хронической крапивницы, ассоциированная с антителами к IgE- рецепторам (Fcε RI). Они вызывают дегрануляцию тучных клеток, имитируя аллергию немедленного типа.

Тесты для самоконтроля