Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
Нарушение межуточного обмена липидов
Липолиз – распад ЖК до ацетил-КоА, который дальше вступает в цикл Кребса, где образуется вода, углекислый газ и энергия. В печени часть ацетил-КоА превращается в ацетоуксусную кислоту. Из неё образуется бета-оксимасляная кислота, которая при декарбоксилировании превращается в ацетон. Ацетоуксусная, бета-оксимасляная кислота и ацетон называют кетоновыми телами (КТ). КТ поступают в кровь, а затем в ткани (мышцы, легкие, почки), где используются как источник энергии. Часть КТ превращается в высшие ЖК. Количество КТ определяется интенсивностью образования их в печени, скоростью утилизации, величиной ресинтеза в высшие ЖК. Повышение содержания КТ (кетоз) имеет место: - при СД из-за нарушения транспорта глюкозы в клетки (происходит интенсивная мобилизация жиров из депо, усиление окисления их в печени с образованием большого количества КТ), а также торможения утилизации КТ и задержки ресинтеза высших ЖК из КТ; - углеводном голодании (происходит истощение запасов гликогена в печени и усиливается мобилизация жира из жировой ткани. При дефиците углеводов имеет место торможение окисления КТ и замедление ресинтеза их в высшие кислоты); - сильном психоэмоциональном возбуждении (повышается уровень КА и ГК, следствием чего является активация липолиза и протеолиза и образование КТ из кетогенных аминокислот); - подавлении окисления КТ в цикле Кребса (при гипоксии, печеночной или почечной недостаточности). Нарушение обмена липидов в жировой ткани. Усиление липогенеза наблюдается при увеличении поступления жиров с пищей. Отложение жира в жировой ткани происходит не только при избытке жира в пище, но и за счёт новообразования жира из углеводов. Повышенное отложение жира может быть следствием избыточного перехода углеводов в жиры при нарушении метаболических процессов или их гормональной регуляции. Повышение уровня инсулина создает предпосылки перехода углеводов в жиры и активирует деятельность пищевого центра, так как снижается уровень глюкозы в крови. Инсулин также усиливает деятельность пищевого центра через гипогликемию и активирует липосинтетический эффект липопротеидлипазы жировой ткани. Следовательно, ГИ способствует липогенезу и развитию ожирения. Липогенез активируется и при избытке пролактина. С этим связано ожирение у женщин, наблюдаемое в период кормления и после кормления грудью. Накоплению жира в адипоцитах способствует снижение выработки в них лептина. Торможение мобилизации жира из депо наблюдается при: - гипофункции щитовидной железы; - снижении биосинтеза липотропина в гипофизе, что ведет к нарушению использования жира в энергетическом обмене; - синдроме Иценко-Кушинга (ГК и НА активируют глюконеогенез, что приводит к усиленному синтезу жира). При активации липогенеза, как и при уменьшении мобилизации жира из депо, может развиться ожирение. Усиление липолиза имеет место при возбуждении СНС, голодании (истощение запасов гликогена в печени активирует липолиз), ИЗСД (из-за активации гликолиза и глюконеогенеза) и повышении биосинтеза некоторых гормонов (СТГ, тиреоидных гормонов). Активация липолиза может приводить к исхуданию (голодание, гипертиреоз). Липодистрофия – состояние, характеризующееся генерализованной или локальной утратой жировой ткани, реже – гипертрофией жирового слоя. При этом мышечная ткань не страдает. Причины липодистрофий разнообразны: от генетических дефектов до постинъекционных осложнений после введения инсулина. Жировая инфильтрации и жировая дистрофия тканей. Поступающие в ткани жиры подвергаются окислению или депонируются. Если их накопление происходит вне клеток жировой ткани, то говорят о жировой инфильтрации. Сочетание инфильтрации с нарушением структуры клеток определяется как жировая дистрофия. Чаще всего жировая инфильтрация наблюдается в печени. Жировая инфильтрация печени имеет место при избыточном поступлении липидов в печень (избыточное поступление с пищей, снижение активности липазы сосудистой стенки, активация липолиза), нарушении метаболизма липидов в печени. Причиной жировой инфильтрации нередко является снижение активности гидролитических или окислительных ферментов (при гипоксии, отравлении фосфором, при вирусной инфекции, авитаминозах). Недостаточное питание и дефицит аминокислот нарушают синтез ЛП в печени. К такому же результату приводит усиленный липолиз в жировой ткани при голодании или сахарном диабете, когда нарушается включение липидных и белковых предшественников в обмен ЛП. В патогенезе жировой инфильтрации большое значение имеет нарушение образования ФЛ. ФЛ входят в состав β -липопротеинов и облегчают их выход из клеток печени. Необходимыми компонентами основного фосфолипида печени – лецитина – являются холин и метионин. Поэтому недостаток в пище холина, метионина и других липотропных веществ приводит к развитию жировой инфильтрации печени. К такому же результату приводит дефицит эндогенного липотропного фактора – липокаина, который образуется в эпителии мелких протоков поджелудочной железы. Длительная жировая инфильтрация в последующем может приводить к фиброзу и циррозу печени. Паренхиматозные жировые дистрофии (липидозы) – группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением жирового обмена и отложением липидов в различных органах и тканях. В основе патогенеза липидозов – генетически детерминированные разнообразные ферментативные дефекты, которые приводят к тяжелым нарушениям в организме. Условно эти заболевания подразделяются на болезни накопления (внутриклеточные липидозы, при которых преимущественно поражаются нервные клетки, и вторично – проводящие пути) и лейкодистрофии (прогрессирующий распад белого вещества – демиелинизация). К болезням накопления (внутриклеточным липидозам) относятся амавротическая идиотия, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше и др.
Сахарный диабет Сахарный диабет (СД) – представляет собой хроническое нарушение всех видов обмена веществ (преимущественно углеводного), обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина или его эффектов и характеризующееся стойкой гипергликемией. СД представляет собой гетерогенную группу заболеваний, различных как по этиологии, так и по патогенезу. Выделяют следующие основные формы СД: 1) первичный СД: - тип 1 (ИЗСД) возникает в результате недостаточной секреции инсулина; - тип 2 (ИНСД) обусловлен нечувствительностью рецепторов клеток к инсулину; 2) вторичный СД (при заболеваниях поджелудочной железы, эндокринопатиях с избыточной секрецией контринсулярных гормонов, лекарственный диабет). Сахарный диабет 1 типа На СД 1 типа (ИЗСД) приходится 1, 5-2 % всех случаев диабета. В подавляющем большинстве случаев ИЗСД манифестирует до 40 лет, пик приходится на возраст 10-13 лет. Этиология: чаще всего причиной ИЗСД является аутоиммунный процесс, приводящий к деструкции инсулинпродуцирующих β -клеток островков поджелудочной железы. В ряде случаев причиной этой формы СД может быть вирусное или токсическое поражение β -клеток. Гораздо реже причиной недостаточности инсулина может быть активация контринсулярных факторов, например синтеза инсулиназы или протеолитических ферментов (при обширных ожогах, перитоните). Образование антител к инсулину, нарушение связывания инсулина с плазменными белками, также может приводить к снижению его активности. Предрасполагающими к развитию ИЗСД факторами являются наследственность, вирусные инфекции. Нередко ИЗСД типа сочетается с другими аутоиммунными эндокринными (аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона) и неэндокринными заболеваниями, такими как витилиго, болезнь Крона, ревматические заболевания. Патогенез. Основой, вокруг которой развертываются все звенья патогенеза ИЗСД, является дефицит инсулина. Симптомы диабета появляются при разрушении 75-80% β -клеток. Главным патогенетическим механизмом является аутоиммунный. Повреждение инициируется цитотоксическими Т-лимфоцитами, цитокинами, Ig. Вирусы могут оказывать прямое цитолитическое действие или инициировать аутоиммунные процессы в отношении β -клеток. Возможно поражение β -клеток эндогенными токсическими веществами, например аллоксаном, который образуется при нарушении пиримидинового обмена. Невозможность поступления глюкозы в инсулинзависимые ткани приводит к развитию гипергликемии. В условиях дефицита инсулина и энергетической недостаточности растормаживается продукция контринсулярных гормонов (глюкагон, кортизол, СТГ), стимулирующих глюконеогенез, в результате интенсифицируются липолиз и протеолиз, что может приводить к потере массы тела. Увеличение содержания в крови молочной кислоты развивается вследствие торможения окислительного метаболизма лактата и нарушения ресинтеза гликогена из лактата. Усиление липолиза в жировой ткани приводит к увеличению концентрации СЖК. При дефиците инсулина СЖК начинают включаться в кетогенез. Накопление КТ приводит к развитию диабетического кетоацидоза. Развивается дислипидемия атерогенной направленности (повышение уровня ХС ЛПНП, снижение содержания ХС ЛПВП). Гиперазотемия развивается вследствие повышения катаболизма и снижения синтеза белка в связи с усилением процессов глюконеогенеза. Гиперосмия мочи (избыток глюкозы, азотистых соединений, КТ) стимулирует секрецию и тормозит реабсорбцию жидкости в почках, что сопровождается увеличением диуреза. Полиурия может приводить к формированию чувства жажды (полидипсии) и гипогидратации организма. Нарушения усугубляются, если развивается диабетическая нефропатия. Развивающийся метаболический ацидоз обусловлен избыточным образованием КТ, лактата, развитием ионного дисбаланса. Сахарный диабет 2 типа На сахарный диабет 2 типа (ИНСД) приходится около 90 % всех случаев диабета. Распространенность сахарного диабета 2 типа варьирует в разных странах и этнических группах. С возрастом заболеваемость ИНСД увеличивается, среди взрослых его распространенность составляет 10 %, среди лиц старше 65 лет достигает 20 %. В последние годы отмечается значительное «омоложение» ИНСД и рост его заболеваемости среди детей. Этиология: ИНСД является полиэтиологическим заболеванием с наследственной предрасположенностью. Так, риск заболеть ИНСД типа для ближайших родственников больных составляет около 40%, в то время как при ИЗСД не превышает 10%. Большое значение в реализации наследственной предрасположенности к ИНСД играют факторы окружающей среды, в первую очередь, особенности образа жизни. Факторами риска развития ИНСД являются: - ожирение, особенно висцеральное (абдоминальное); - принадлежность к национальностям высокого риска развития ИНСД (афроамериканцы, латиноамериканцы, коренные американцы и др.); - ИНСД у ближайших родственников; - малоподвижный образ жизни (гиподинамия); - особенности диеты (высокое потребление рафинированных углеводов и низкое содержание клетчатки); - артериальная гипертензия. Патогенез.Патогенетически ИНСД представляет собой гетерогенную группу нарушений обмена веществ, что и определяет его клиническую неоднородность. В основе его патогенеза лежит инсулинорезистентность (состояние, характеризующееся недостаточным биологическим ответом клеток на инсулин при его достаточной концентрации в крови), которая реализуется на фоне секреторной дисфункции β -клеток. Секреторная дисфункция β -клетокзаключается в замедлении «раннего» секреторного выброса инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. На ранней стадии развития заболевания инсулинорезистентность преодолевается за счет повышения секреции инсулина. Однако при нарастании инсулинорезистентности компенсация уменьшается вследствие невозможности дальнейшего увеличения продукции инсулина β -клетками. Инсулинорезистентность развивается не только в скелетных мышцах, но и в других тканях, в частности, в печени, что проявляется нарушением синтеза гликогена и недостаточным подавлением инсулином глюконеогенеза. Следствием гиперинсулинемии является снижение чувствительности и числа инсулиновых рецепторов, а также подавление пострецепторных механизмов, опосредующих эффекты инсулина. По данным литературы, содержание основного транспортера глюкозы в мышечных и жировых клетках (GLUT-4) снижено на 40 % улиц с висцеральных ожирением и на 80 % – улиц с ИНСД. Сама по себе гипергликемия неблагоприятно влияет на характер и уровень секреторной активности β -клеток (глюкозотоксичность). Считается, что хроническая гипергликемия и избыточное содержание СЖК могут оказывать повреждающее действие на β -клетки. На поздних стадиях развития ИНСД продукция инсулина прогрессивно уменьшается и гипергликемия возникает не только после еды, но и натощак. Длительно, на протяжении многих лет существующая гипергликемия может приводить к истощению продукции инсулина β -клетками и появлению симптомов дефицита инсулина ( похудение, кетоз). Тем не менее, остаточная продукция инсулина, которой оказывается достаточно для предотвращения кетоацидоза, при ИНСД практически всегда сохраняется. Избыток гипергликемизирующих (контринсулярных) факторов – метаболических антагонистов инсулина (СТГ, АКТГ, ГКС, КА, глюкагона) может приводить к снижению эффектов инсулина при его нормальном образовании, что играет роль в патогенезе вторичного диабета при таких эндокринопатиях как синдром Иценко-Кушинга, акромегалия и др. Клинические проявления. Для ИЗСД характерна классическая триада: полиурия, полидипсия (чрезмерная жажда), полифагия (повышенный аппетит). При обследовании выявляют гипергликемию и глюкозурию. Глюкозурия (появляется при концентрации глюкозы в крови более 9 мМоль/л. Полиурия развивается вследствие повышения осмолярности мочи, увеличения в связи с этим клубочковой фильтрации и снижение канальцевой реабсорбции воды и может приводить к гипогидратации организма. Полидипсия – повышенное потребление жидкости в связи с жаждой, которое возникает вследствие полиурии. При ИНСДна ранних этапах заболевания выраженные клинические проявления отсутствуют, и диагноз устанавливается при выявлении гипергликемии. Заболевание обычно манифестирует в возрасте старше 40 лет, при этом у подавляющего большинства пациентов имеет место ожирение и другие компоненты метаболического синдрома. Поскольку от реальной манифестации ИНСД до постановки диагноза зачастую проходят годы, у многих пациентов на момент выявления заболевания в клинической картине доминируют симптомы и проявления поздних осложнений СД. Осложнения сахарного диабета. Острые осложнения – комы (гипогликемическая и диабетическая) являются одним из наиболее грозных осложнений диабета. Диабетическая кома может развиваться в виде кетоацидотической, гиперосмолярной или лактоцидемической (см. главу 10.5.4). К отдаленным осложнениям СД относятся макроангиопатии, микроангиопатии, нейропатии. Поражение CCC является основной причиной инвалидности и смертности больных при сахарном диабете. Макроангиопатии проявляются ускоренным развитием атеросклероза у больных СД. Вследствие нарушения липидного обмена развивается гиперлипидемия и дислипидемия атерогенной направленности (повышение уровня ЛПНП и снижение содержания ЛПВП). При гипегликемии усиливаются процессы свободнорадикального окисления в крови, ускоряется транспорт ЛПНП в субэндотелиальный слой сосудистой стенки, где они окисляются свободными радикалами с образованием ксантомных клеток, что способствует усилению миграции макрофагов в интиму и формированию липидных пятен. Нарушение всех видов обмена, наблюдаемое при СД, а также дизрегуляция эндокринной системы, в первую очередь значительные изменения секреции контринсулиновых гормонов, являются причинами повышения À Д, которое не только усугубляет клиническое течение СД, но также может служить дополнительным фактором, способствующим ухудшению функции ССС и других систем. Микроангиопатии при СД чаще всего проявляются поражениями капилляров почек и сетчатки глаза. В почках возрастает активность фермента глюкозилтрансферазы и образование гликопротеинов. Избыточное гликозилирование белков (Hb, альбумина и других) приводит к их повышенному отложению в микроциркуляторном русле, что и проявляется в виде микроангиопатии. В механизмах развития диабетических ангиопатий важная роль отводится повреждению эндотелия, что сопровождается адгезией тромбоцитов к структурам сосудистой стенки. Высвобождающиеся при этом «медиаторы» воспаления способствуют сужению сосудов и увеличению их проницаемости. Гипергликемия вызывает дисфункцию эндотелия, снижение синтеза вазодилататоров при одновременном повышении выброса вазоконстрикторов и прокоагулянтов, что способствует развитию поздних осложнений СД. В основе патогенеза диабетической нейропатии лежит избыточное поступление глюкозы в нейроны с увеличением образования сорбитола и фруктозы (в клетках инсулиннезависимых тканей, к которым относятся нейроны, гипергликемия активирует реакцию превращения глюкозы в циклический спирт сорбит). Гипегликемия может нарушать метаболизм в нервной ткани различными путями: гликозилирование внутриклеточных белков, повышение внутриклеточной осмолярности, развитие окислительного стресса, активация полиолового пути окисления глюкозы, снижение кровоснабжения за счёт микроангиопатий. Основные механизмы повреждения нервной ткани - нарушение энергетического обмена и усиление окисления свободными радикалами. Эти явления способствуют нарушению нервной проводимости, аксонального транспорта и вызывают структурные изменения нервных тканей. Нейропатии могут проявляться в виде различных неврологических расстройств с вовлечением в процесс чувствительных, двигательных и вегетативных нервов.
|
Последнее изменение этой страницы: 2017-04-13; Просмотров: 789; Нарушение авторского права страницы