Лекция 2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

После всасывания или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства распределяются в водной фазе организма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную жидкости (70% массы тела). У детей содержание в организме воды больше, чем у взрослых, в связи с этим у детей выше объем распределения некоторых лекарственных средств, например, сердечного гликозида дигоксина, м-холиноблокатора атропина, антибиотиков группы аминогликозидов. Эти лекарственные средства назначают детям в относительно большей дозе (в расчете на 1 кг массы тела), чем взрослым. В пожилом возрасте количество воды снижается на 10-15%. При патологической дегидратации объем распределения лекарственных средств уменьшается, что ведет к увеличению их концентрации и усилению фармакологических эффектов.

При внутривенном введении наибольшая концентрация лекарственных средств вначале создается в органах с обильным кровоснабжением: сердце, печени, почках, легких, эндокринных железах, получающих ²/₃минутного объема крови. Спустя 6-10 мин лекарства перераспределяются в органы с менее интенсивным кровоснабжением - скелетные мышцы и жировую ткань. При приеме внутрь, внутримышечном и подкожном введении процессы всасывания и распределения происходят параллельно.

Для описания распределения лекарственных средств в организме используют двухкамерную фармакокинетическую модель. Согласно этой модели, кровь и обильно кровоснабжаемые органы относят к центральной камере, а мышцы, кожу и жировые депо - к периферической. Понятие камер в данном случае условно, так как за ним не стоит реальных анатомических образований.

Истинный объем распределения - реальный объем жидких сред организма, в которых распределено лекарственное средство. Очевидный (или кажущийся) объем распределения является абстрактной величиной. Это объем жидких сред организма, в котором должна распределиться вся введенная доза, чтобы создать концентрацию, равную концентрации в плазме. Очевидный объем включает истинный объем распределения и объем распределения части дозы, депонированной в связи с белками плазмы и в жировой ткани. Объем распределения зависит от физико-химических свойств лекарственных средств (молекулярной массы, растворимости в воде и липидах, степени диссоциации), возраста, пола, массы жировых депо, функционального состояния печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры - капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Капиллярная стенка

Капилляры высокопроницаемы для лекарственных средств. Растворимые в липидах лекарственные средства диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые - через цементирующее вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0, 2% поверхности капиллярной стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой не больше массы инсулина (5-6 кДа). При лучевой болезни и воспалении активируется гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капиллярной стенки.

Гематоэнцефалический барьер

ГЭБ состоит из двухмембранного слоя эндотелия, базальной мембраны (волокна, перициты) и астроцитарной муфты. Капиллярная стенка не имеет пор и фенестр, обладает особо прочными межэндотелиальными соединениями, в состав которых входят высокомолекулярные белки кадгерины. Эндотелиоциты капилляров мозга неспособны к пиноцитозу.

Перициты как аналоги гладких мышц поддерживают тонус базальной мембраны и выполняют сократительную функцию. Аминопептидаза этих клеток расщепляет нейромедиаторы пептидной структуры. Перициты, синтезируют фактор роста и стимулируют регенерацию эндотелия.

Астроцитарная муфта образована отростками астроцитов и покрывает 85-90% поверхности ГЭБ. Пресинаптическая мембрана астроцитов контактирует с эндотелием и базальной мембраной капилляров. Астроциты выполняют множество функций. Они регулируют обмен нейромедиаторов и иммунный ответ мозга, участвуют в синтезе миелина, активном транспорте ионов. В астроцитах продуцируется растворимый пептидный фактор, необходимый для формирования плотных контактов эндотелия.

Такое строение ГЭБ, включающее непроницаемую капиллярную стенку, перициты и астроцитарную муфту, характерно для всех отделов головного мозга, кроме гипоталамо-гипофизарной области, где базальная мембрана имеет перикапиллярные пространства, а сам барьер обильно фенестрирован. Триггерная зона рвотного центра не защищена ГЭБ.

Ограничение диффузии веществ из крови в ткань мозга обусловлено морфофункциональными особенностями ГЭБ. Основное значение имеют:

• микроанатомическая организация;

• высокая электрическая резистентность эндотелия, препятствующая транспорту гидрофильных соединений;

• низкая активность пиноцитоза;

• специфичность рецепторов и ферментов барьера.

Через ГЭБ проникают не связанные с белками молекулы размером менее 10-15 нм. Типы транспорта: простая диффузия липофильных веществ, транспорт аминокислот при участии Nа+-независимого транспортера, глюкозы с помощью транспортера GLUT-1, активный транспорт. Осмотически активные средства (маннитол), повреждая ГЭБ, усиливают отек мозга и способствуют поступлению в него эндогенных токсических веществ (например, билирубина).

При менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговой травме, шоке проницаемость ГЭБ возрастает. У больных тяжелым менингококковым менингитом концентрация антибиотика рифампицина в головном мозге составляет 26% концентрации в крови, при менингите средней тяжести - 14, 3%, при легком менингите - 5, 2%.

Лекарственные средства удаляются из головного мозга при участии гликопротеина Р, транспортеров органических анионов и катионов.

Гликопротеин Р локализован в апикальной мембране эндотелия сосудистого сплетения желудочков. Благодаря этому белку многие лекарственные средства неспособны воздействовать на ЦНС. В частности, антигистаминные средства II генерации (лоратадин, фексофенадин) активно удаляются из головного мозга с помощью гликопротеина Р и не вызывают снотворного эффекта. Противорвотное средство блокатор D₂-рецепторов метоклопрамид может вызывать экстрапирамидные расстройства. Другое средство этой группы - домперидон не нарушает функций экстрапирамидной системы, так как быстро удаляется из головного мозга гликопротеином Р.

Гематоофтальмический барьер

Гематоофтальмический барьер находится между кровью капилляров и внутриглазной жидкостью в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают только растворимые в липидах лекарственные средства.

Плацентарный барьер

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Возможность проникновения через этот барьер зависит от физико-химических свойств лекарственных средств, их концентрации в крови, морфофункционального состояния плаценты в разные сроки беременности, плацентарного кровотока. К плоду поступают не связанные с белками, растворимые в липидах лекарственные средства с молекулярной массой менее 1 кДа. Для четвертичных азотистых соединений и высокомолекулярных веществ (кровезаменителей, гепарина натрия, инсулина) плацентарный барьер непроницаем. Типы транспорта через плаценту: простая диффузия, активный транспорт и пиноцитоз.

Проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32-35 нед беременности. В этот срок плацента истончается (с 25 до 2 мкм), увеличивается количество ворсин хориона, расширяются спиральные артерии, в межворсинчатом пространстве растет перфузионное давление.

Особенности кровообращения плода увеличивают опасность повреждающего действия лекарственных средств. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови направляется в печень через воротную вену, а остальные 20-40% пуповинного кровотока шунтируются непосредственно в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени. Защиту плода от токсического действия лекарственных средств осуществляют изофермент цитохрома Р-450 1А1 и гликопротеин Р. Гликопротеин Р находится в слое синцитиотрофобластов плаценты и переносит лекарственные средства из кровотока плода в кровоток матери.

Помимо прямого воздействия на плод, лекарственные средства могут суживать артерии плаценты и нарушать доставку кислорода и питательных веществ к плоду, ухудшать кровоснабжение плода вследствие сильного сокращения мускулатуры матки и пережатия кровеносных сосудов, расположенных между мышечными слоями.

В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического эффектов многие лекарственные средства противопоказаны при беременности. Однако большое количество женщин, не зная о незапланированной беременности, непреднамеренно принимают лекарственные средства, 90% беременных вынуждены продолжать прием лекарственных средств по поводу хронических заболеваний или для лечения осложнений беременности.

Известно, что частота врожденных уродств в популяции равна 2-3%, при этом 60% аномалий вызваны неизвестными причинами, 25% - генетическими факторами, 5% - дефектами хромосом, 10% - факторами окружающей среды (соматическим заболеванием или инфекцией матери, инфекцией плода, химическим воздействием, радиацией, приемом лекарственных средств). При этом нарушения, например, психомоторной сферы могут проявляться в школьном возрасте, когда их трудно связать с нежелательным действием лекарственного средства, принятого матерью во время беременности.

Согласно классификации, опубликованной Федеральным регистром США в 1979 г., лекарственные средства по степени опасности для эмбриона и плода разделяют на 5 категорий.

• Категория А - лекарственные средства, оцениваемые на основании клинических исследований как безвредные в I триместре и более поздние сроки беременности.

• Категория В - лекарственные средства, не проявившие эмбрио-токсических и тератогенных свойств у экспериментальных животных либо вызывающие повреждающий эффект в эксперименте, но он не регистрируется у детей, матери которых принимали данное лекарственное средство в I триместре беременности.

• Категория С - лекарственные средства с эмбриотоксическим и тератогенным действием у экспериментальных животных, но не изученные в клинической практике у беременных, либо лекарственные средства с неисследованным повреждающим действием на эмбрион и плод в эксперименте и клинической практике (ожидаемый терапевтический эффект может оправдать назначение, несмотря на риск для плода).

• Категория D - лекарственные средства, создающие риск для эмбриона и плода, но их назначение возможно, если польза от лечения для матери выше потенциального риска для плода (при беременности их назначают в редких, наиболее опасных для матери ситуациях).

• Категория Х - лекарственные средства с высоким эмбриотоксическим и тератогенным потенциалом, противопоказанные при беременности и в период, предшествующий ее наступлению.

С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют 5 критических периодов:

• предшествующий зачатию;

• с момента зачатия до 11-го дня;

• с 11-го дня до 3-й нед;

• с 4-й по 9-ю нед;

• с 9-й нед до родов.

В период, предшествующий зачатию, особенно опасно принимать кумулирующие лекарственные средства, так как они продолжают циркулировать в организме матери в период органогенеза у плода. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых до зачатия завершили лечение ретиноидами.

Второй период, наступающий сразу после зачатия и продолжающийся примерно до 11-го дня беременности, характеризуется ответом эмбриона на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без повреждений.

После 11-го дня, когда начинается органогенез, опасность в плане эмбриотоксического и тератогенного действия представляют практически все лекарственные средства. Наиболее уязвимые органы - головной мозг, сердце, небная пластинка и внутреннее ухо. Для возникновения врожденного уродства необходимо, чтобы лекарственное средство с соответствующей тропностью было введено именно в период формирования данного органа. Известно, что соли лития вызывают пороки сердца только при приеме в период формирования сердечной трубки. При введении в более ранние или поздние сроки они не тератогенны. Ухо и почки закладываются у эмбриона одновременно. В связи с этим при дефектах слуха необходимо исследовать функции почек

Между 4-й и 9-й нед лекарственные средства обычно не вызывают серьезных врожденных дефектов, но могут нарушать рост и функционирование нормально сформированных органов и тканей. После 9-й нед структурные дефекты, как правило, не возникают. Возможны нарушения метаболических процессов и постнатальных функций, включая поведенческие расстройства. Примеры эмбриотоксического и тератогенного действия лекарственных средств приведены в табл. 2-1.

Таблица 2-1. Лекарственные средства, нарушающие рост и развитие плода

Лекарственные средства	Возможное нежелательное действие на плод
β -Адреноблокаторы	При применении на протяжении всей беременности - замедление роста, гипогликемия и брадикардия
Бензодиазепины, барбитураты, опиоидные анальгетики	Лекарственная зависимость
Пропофол	Неонатальная депрессия
Противоэпилептические средства	Высокий риск дефектов нервной трубки и кровотечений вследствие гипофибриногенемии; фенитоин и карбамазепин задерживают рост, вызывают краниофациальные дефекты; вальпроевая кислота в дозах > 1 г/сут оказывает гепатотоксическое действие
Препараты лития	Опасность кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформации трехстворчатого клапана)
Нестероидные противовоспалительные средства	Сужение и закрытие артериального протока начиная с II триместра гестации, хромосомные аберрации и кровотечение у плода
Бозентан	Краниофациальная мальформация
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II	Олигогидроамниоз, тубулярная нефропатия, гипоплазия легких и почек, контрактура конечностей, недоразвитие затылочной кости с экзэнцефалией, в раннем постнатальном периоде - длительная анурия и анемия
Варфарин	Кровоизлияние в головной мозг, выступающая форма лба, седловидный нос, кальцификация эпифизов, недоразвитие хрящей трахеи и бронхов
Антитиреоидные средства в больших дозах	Фетальный или неонатальный зоб, гипотиреоз
Глюкокортикоиды	Гипотрофия, расщелины нёба, дефекты развития нервной системы
Препараты андрогенов, анаболические стероиды	Маскулинизация женского плода

Окончание табл. 2-1

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться: