Лекция 24. ОПИОИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Опиоидные (наркотические) анальгетики растительного и синтетического происхождения селективно подавляют восприятие боли и улучшают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и вегетативное сопровождение боли. Термин «аналгезия», обозначающий утрату болевой чувствительности, происходит от греческих слов an - «отрицание» и algos - «боль».

Физиологическая боль (обычно транзиторная) выполняет сигнальную функцию, предупреждает об опасности и защищает от повреждений. Боль является физиологической необходимостью, позволяющей уйти от травмирующего воздействия или ослабить его эффект, «обучает» антиноцицептивную систему. Патологическая боль при соматогенных, нейрогенных и психогенных болевых синдромах утрачивает сигнальную функцию, становится длительной (более 3 мес), периодической или даже постоянной, сопровождается нарушениями микроциркуляции и иммунитета, приобретая характер болезни. Она значительно снижает качество жизни и сопровождается социальной дезадаптацией.

Соматогенная боль возникает при повреждении тканей: переломах, растяжениях, разрывах, ожогах, инфаркте миокарда, опухолях, спазмах гладкой мускулатуры. Нейропатическая центральная и периферическая боль обусловлена нарушением функций нервной системы. Нейропатическая боль возникает при постинсультной, диабетической и алкогольной нейропатии, постгерпетической ганглионейропатии, невралгии тройничного и языкоглоточного нервов. К этой же группе относятся фантомно-болевой синдром, таламическая боль, каузалгия. Психогенная боль появляется при стрессе, депрессии, тревожных расстройствах.

Неадекватная аналгезия после операций и тяжелых травм вызывает прогрессирование сердечной и дыхательной недостаточности, динамический парез кишечника, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Около 90% заболеваний сопровождается болью, пациенты с хронической болью в 5 раз чаще обращаются за медицинской помощью, чем остальное население.

Природным источником опиоидных анальгетиков является опий (от греч. opos - «сок») - высохший млечный сок снотворного мака (Papaver somniferum). Родина этого растения - Малая Азия. Впервые опий упоминается в клинописных табличках Шумера (IV тысячелетие до н.э.). Действие опия на человека описал греческий врач Теофраст (372-287 гг. до н.э.). В средние века популярность опия как анальгетика возродили Парацельс (1493-1541) и Томас Сиденхем (1624-1689).

В состав опия входят алкалоиды (20%) и балластные вещества (сапонины). Алкалоиды опия представляют собой производные фенантрена и изохинолина. Структуру фенантрена¹ имеют морфин (10%), кодеин (0, 5%) и тебаин (0, 2%). Из них анальгетическое действие оказывают морфин и кодеин (от греч. kodeia - «маковая головка»). Производные изохинолина папаверин (1%), носкапин (6%) и лауданозин проявляют свойства миотропных спазмолитиков.

Морфин выделил из опия ганноверский фармацевт Вильгельм Сертюрнер в 1806 г. Название алкалоида дано по имени Морфея - древнегреческого крылатого бога сна, сына Гипноса (от греч. morphe - «форма»; Морфей получил такое имя, так как являлся в сновидениях в образах людей, животных и природных стихий). Вскоре были выделены кодеин (метилморфин; Робике, 1832) и папаверин (Мерк, 1848).

Термином «опиаты» обозначают природные вещества, получаемые из опия (морфин, кодеин), и их полусинтетические производные. К опиоидам относят все растительные и синтетические опиоидные анальгетики.

Ноцицептивная (от греч. noceo - «повреждаю») система воспринимает, проводит болевые импульсы и формирует нервно-психическую реакцию на боль (отрицательные эмоции, рефлекторные изменения функций внутренних органов, безусловные двигательные рефлексы, волевые усилия, направленные на устранение болевого воздействия).

¹ Кодеин (метилморфин) представляет собой метиловый эфир морфина по фенольному гидроксилу. Тебаин отличается от морфина наличием метилов при алкогольном и фенольном гидроксилах и двух двойных связей, оказывает слабое обезболивающее действие. Из тебаина получают противокашлевые средства и налоксон.

В восприятии повреждающих (ноцицептивных) раздражений участвуют свободные неинкапсулированные нервные окончания - ноцицепторы. Механо- и терморецепторы возбуждаются при сильных механических и термических раздражениях. Активацию хеморецепторов вызывают повторное тепловое воздействие, электрический ток, а также химические вещества-алгогены. К ним относятся брадикинин, гистамин, серотонин, ацетилхолин, аденозин, простагландины группы Е, лейкотриены, цитокины, ионы K+ и H+. Особым типом хеморецепторов являются ванилоидные рецепторы VR, регулирующие проницаемость натриевых, калиевых и кальциевых каналов. Агонистом ванилоидных рецепторов служит вещество стручкового перца капсаицин^♠ (см. лекцию 8).

Механо- и терморецепторы передают болевые импульсы по миелинизированным волокнам типа А_δ , полимодальные хеморецепторы - по немиелинизированным волокнам типа C. С активацией миелинизированных афферентов связывают дискриминационную болевую чувствительность - способность раздельно воспринимать два одинаковых раздражения, наносимых одновременно. При этом возникает так называемая эпикритическая боль: она имеет точную локализацию, длится, пока действует повреждающий фактор. Возбуждение немиелинизированных волокон сопровождается протопатической болью: плохо локализованным, диффузным неприятным жгучим ощущением. Оно возникает от небольших по силе, но длительно повторяющихся раздражений, появляется с некоторым опозданием и продолжается после прекращения патогенного воздействия.

Первым интегративным центром, воспринимающим болевые импульсы, являются задние рога спинного мозга. Ноцицептивные нейроны находятся в пластинах 1 и 2, активируются только болевыми импульсами и могут быть сенситизированы повторяющейся стимуляцией. В них происходят первичная переработка ноцицептивной информации и передача ее в структуры головного мозга по контралательным спиноталамическому, спиноретикулярному и спиномезенцефалическому трактам. Спиноталамический путь оканчивается на специфических вентробазальных ядрах таламуса. Спиноретикулярный и спиномезенцефалический пути достигают неспецифических интраламинарных ядер таламуса после переключений в продолговатом и среднем мозге.

Таламус выполняет функцию коллектора, в котором анализируется сенсорная информация. Из специфических ядер таламуса болевые импульсы поступают в первую (C₁) и вторую (C₂) соматосенсорные области коры больших полушарий. Поток болевых импульсов от неспецифических ядер таламуса возбуждает префронтальную кору. Соматосенсорные зоны оценивают локализацию боли. Префронтальная кора формирует эмоционально-аффективные компоненты боли и связанные с ней психические переживания.

Таким образом, ноцицептивная система состоит из двух путей проведения болевых импульсов - специфического и неспецифического.

Специфический (неоспиноталамический) путь включает высокопороговые специфические ноцицепторы (преимущественно механо- и терморецепторы), быстропроводящие афферентные волокна типа А_δ и специфические ноцицептивные нейроны задних рогов спинного мозга, вентробазальных ядер таламуса и соматосенсорной коры. Этот путь малонейронный, быстрый, участвует в проведении пороговых эпикритических болевых импульсов.

Неспецифический (палеоспиноталамический) путь состоит из низкопороговых полимодальных ноцицепторов (преимущественно хеморецепторов), медленнопроводящих немиелинизированных С-афферентов и неспецифических ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга, интраламинарных ядер таламуса и нейронов префронтальной коры. Этот путь образует многочисленные коллатерали к ретикулярной формации продолговатого и среднего мозга, лимбической системе, гипоталамусу и проводит протопатические болевые импульсы. Пространственная и временная суммация слабых раздражений происходит в ядрах таламуса.

Общим нейромедиатором для специфического и неспецифического путей является глутаминовая кислота (при участии AMPA-, NMDA-, каинатных рецепторов и метаботропных рецепторов mGlu). Глутаминовая кислота активирует постсинаптические AMPA-рецепторы нейронов задних рогов спинного мозга и вызывает быстрые потенциалы действия, активирующие NMDA-рецепторы. В неспецифическом пути в передаче болевых импульсов участвуют также полипептиды: тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А), кальцитонин-генсвязанный пептид, холецистокинин.

Антиноцицептивная система уменьшает восприятие боли, проведение болевых импульсов, ослабляет реакции на боль. Болевые импульсы активируют нейроны антиноцицептивной системы, что ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнетению их передачи. Ноцицептивная и антиноцицептивная системы регулируют болевую чувствительность в процессе постоянного динамического взаимодействия. Болевое раздражение, не выходящее за пределы физиологического, не сопровождается явным ощущением боли. Выделение нейромедиаторов боли угнетается при активации рецепторов эндогенных опиоидов, каннабиноидов, глицина и ГАМК (рецепторов А и В типов).

Каннабиноидная¹ антиноцицептивная система образована эндоканнабиноидами. Это липофильные нейромедиаторы, производные арахидоновой кислоты - анандамид (от слова на языке санскрит «ананда» - «блаженство») и 2-арахидонилглицерол. Они активируют каннабиноидные рецепторы CB₁- и CB₂- подтипов. СВ₁-рецепторы синтезируются в спинальных ганглиях и транспортируются по аксонам к болевым окончаниям. Они обнаружены также в задних рогах спинного мозга, продолговатом мозге, центральном сером веществе, таламусе, амигдале, коре больших полушарий. Каннабиноидные рецепторы СВ₂-подтипа находятся на мембране иммунокомпетентных клеток. Их активация вызывает противовоспалительный и иммунодепрессивный эффекты.

Каннабиноидные рецепторы при участии G-белков ингибируют аденилатциклазу и подавляют синтез цАМФ, активируют митогензависимую протеинкиназу. СВ₁-рецепторы также облегчают выход K+ из нейронов и препятствуют входу Ca²+. Пресинаптические СВ₁-рецепторы уменьшают выделение глутаминовой кислоты и ее эксайтотоксическое действие.

Опиоидная антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества среднего мозга, большого ядра шва, гигантоклеточного и парагигантоклеточного ядер ретикулярной формации продолговатого мозга. Аксоны этих нейронов образуют тормозящие пути к коре больших полушарий, лимбической системе, стриатуму, таламусу, гипоталамусу, ретикулярной формации, продолговатому и спинному мозгу. Наибольшее значение в реализации антиноцицептивного эффекта имеет торможение задних рогов спинного мозга.

Медиаторами опиоидной антиноцицептивной системы являются пептиды:

• лей-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин);

• мет-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин);

• динорфин А (17 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);

• динорфин В (13 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);

• β -эндорфин (31 аминокислота, включая пентапептид мет-энкефалина).

Эндогенные опиоидные пептиды образуются в результате протеолиза проопиомеланокортина, проэнкефалина A, проэнкефалина B (продинорфина)¹. Эти предшественники имеют общий N-концевой «опиоидный фрагмент» (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин/метионин) и С-концевой фрагмент различной длины. Предшественники присутствуют в коре больших полушарий, стриатуме, лимбической системе, гипоталамусе, продолговатом, спинном мозге, периферических нервных сплетениях, гипофизе. Энкефалины образуются в отделах ЦНС, регулирующих восприятие боли (в задних рогах спинного мозга, ядре тройничного нерва, центральном сером веществе), а также в эмоциональных центрах (в коре больших полушарий, амигдале, гиппокампе), базальных ганглиях и вегетативных центрах (в гипоталамусе, продолговатом мозге). Энкефалины выполняют медиаторную функцию в коротких путях вставочных нейронов, реже - в длинных проводящих путях.

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Опиоидные пептиды и опиоидные анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов - μ, κ и δ (табл. 24-1, 24-2).

¹ Каннабиноидами обозначают специфические химические соединения конопли (Cannabis sativa), продукты их превращения и синтетические аналоги. Всего в конопле обнаружено около 400 органических соединений, из них примерно 60 относятся к каннабиноидам. Психотропное действие оказывает Δ 9-тетрагидроканнабинол.

• Опиоидные μ -рецепторы вызывают спинальную и супраспинальную аналгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр, повышают тонус гладкой мускулатуры.

• Опиоидные κ -рецепторы вызывают спинальную и в меньшей степени супраспинальную аналгезию, психотомиметический эффект, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез и тонус гладких мышц.

• Опиоидные δ -рецепторы вызывают спинальную и супраспинальную аналгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, обоняние, двигательную активность, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.

Таблица 24-1. Лиганды опиоидных рецепторов

Рецепторы	Селективные лиганды	Эндогенные лиганды
агонисты	антагонисты
μ	DAMGO	CTOP	Энкефалины
Морфин	β -Эндорфин
Фентанил
κ	Спирадолин	Норбиналторфимин	Динорфин А
δ	Дельторфин	Налтриндол	Энкефалины
DPDPE

Примечания: DAMGO - тирозин-D-аланин-глицин-метилфенилаланин-оксиглицин; CTOP - D-фенилаланин-цистеин-тирозин-D-триптофан-орнитин-треонин-фенилаланин-треонин-NH₂ аналог соматостатина; DPDPE - тирозин-D-фенилаланин-глицин-фенилаланин-D-фенилаланин.

Таблица 24-2. Функции опиоидных рецепторов

Функции	Рецепторы	Влияние агонистов
Аналгезия:
супраспинальная	μ, κ, δ	Усиление
спинальная	μ, κ, δ	Усиление
Эйфория и лекарственная зависимость	μ	Усиление
Психотомиметическое действие	κ	Усиление
Седативное действие	μ, κ	Усиление
Дыхание	μ	Угнетение
Моторика пищеварительного тракта	μ, κ	Обстипация
Аппетит	μ, κ, δ	Повышение
Диурез	κ	Увеличение
Выделение гормонов:
пролактина	μ	Увеличение
соматотропина	μ, δ	Увеличение

Недавно открытые опиоидоподобные (орфановые) рецепторы ORLI взаимодействуют с эндогенным лигандом орфанином Q (ноцицептин, 17 аминокислот с модифицированным опиоидным N-концевым фрагментом фенилаланин-глицин-глицин-фенилаланин). Эти рецепторы обладают меньшим аффинитетом к морфину, чем опиоидные. При их активации ослабляется боль, уменьшается восприимчивость к стрессу. Опиоидоподобная система участвует также в формировании памяти и обучения.

Опиоидные рецепторы разных типов имеют сходный аминокислотный состав, совпадающий на 65%. Активированные рецепторы через G-белки ингибируют аденилатциклазу и уменьшают синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые (μ, δ ) и блокируя кальциевые (κ ) каналы. Опиоидные рецепторы также активируют каскад фосфолипазы А₂, увеличивают активность NO-синтазы и концентрацию цГМФ.

¹ Проопиомеланокортин подвергается протеолизу с высвобождением АКТГ, меланоцитстимулирующего и липотропного гормонов. Мет-энкефалин образуется только из проэнкефалина А.

Опиоидные рецепторы обнаружены на окончаниях афферентных волокон, нейронах желатинозной субстанции в задних рогах спинного мозга, а также в структурах головного мозга, участвующих в передаче и восприятии болевых импульсов. Воздействие опиоидных пептидов и опиоидных анальгетиков на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны уменьшает выделение медиаторов боли. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение потенциалов действия в ноцицептивной системе.

Молекула опиоидных рецепторов включает внеклеточный NH₂-домен, 7 трансмембранных доменов и внутриклеточную СОО-терминаль. Полипептидная цепь рецепторов свернута в спираль. Внеклеточный NH₂-домен имеет несколько мест гликозилирования по остаткам аспарагиновой кислоты. Первая и вторая внеклеточные петли соединены дисульфидным мостиком между остатками цистеина. Зона связывания лигандов состоит из участков селективности и «кармана» связывания. Участки селективности, взаимодействующие на NH₂-домене с опиоидным фрагментом тирозин-глицин-глицин-фенилаланин, расположены над наружной поверхностью мембраны и сформированы аминокислотными остатками внеклеточных петель и верхушек трансмембранных доменов. «Карман» находится глубже наружной поверхности мембраны. Он ограничен спиральными петлями трансмембранных доменов. Опиоидные пептиды взаимодействуют как с участками селективности, так и с «карманом». Опиоидные анальгетики связываются только с «карманом». При этом атом азота молекулы лиганда связывается с остатками ароматических аминокислот рецептора. Опиоидные рецепторы могут образовывать гетеродимеры, при этом изменяется их аффинность к опиоидным анальгетикам.

⇐ Предыдущая29303132333435363738Следующая ⇒

Поделиться: