|
Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
|
|
Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии |
Тромбогеморрагических осложнений
В табл. 5.13. приведены основные эффекты эндогенных и экзогенных антикоагулянтов. Таблица 5.13. Основные точки приложения действия антикоагулянтов
Показатели, характеризующие плазминовую систему: 1. Плазминоген 2. Альфа-2-антиплазмин 3. Альфа-1-антитрипсин 4. Продукты деградации фибриногена и фибрина 5. D-димер Плазминоген Содержание плазминогена в плазме в норме составляет 80—120 %. Плазминоген (профибринолизин) — неактивный предшественник фермента плазмина (фибринолизина). Определение плазминогена является важнейшим для оценки состояния плазминовой (фибринолитической) системы. Плазминовая система включает четыре основных компонента: плазминоген, плазмин, активаторы проферментов фибринолиза и его ингибиторы. Плазминоген превращается в плазмин под влиянием физиологических активаторов — веществ, активирующих фибрино-лиз. Они могут быть плазменного, тканевого и экзогенного (бактериального) происхождения. Тканевые активаторы образуются в ткани предстательной железы, легких, матки, плаценты, печени, сосудистой стенки. Активаторы плазминогена содержатся в секреторных жидкостях (к ним относится, в частности, урокиназа, вырабатывающаяся в почках). Экзогенный активатор плазминогена бактериального происхождения (стрептокиназа) активирует плазминоген, образуя с ним активный комплекс. Плазминовая система в основном предназначена лизировать фибрин, хотя плазмин легко может разрушать фибриноген, факторы V, VIII и др. Мощная антиплазминовая система (альфа-1-антитрипсин, альфа-2-антиплазмин, альфа-2-макроглобулин, антитромбин III) защищает эти белки от действия плазмина, сосредоточивая его действие на фибрине. Нарушения плазминовой системы. Под влиянием различных патологических процессов изменяются состояние плазминовой системы и продукция ее отдельных компонентов. В результате активации плазминовой системы нарушается гемостаз и довольно часто развивается геморрагический фибринолитический синдром. Клинически он протекает остро, проявляясь тяжелыми кровотечениями вследствие множественных дефектов в системе гемостаза. Этот синдром может протекать латентно: кровоточивость отмечается у больных лишь в послеоперационном и послеродовом периодах при повреждении тканей. Чаще всего такие состояния определяются у больных с поражениями печени в результате уменьшения синтеза ею анти-плазминов, при поражении органов, богатых активаторами плазминогена, и при оперативных вмешательствах на этих органах (по поводу рака предстательной железы, легкого), реже — у людей с усиленной выработкой (медикаментозной, бактериальной, стрессовой и др.) активаторов плазминогена или повышенной их концентрацией (табл. 5.14). Такой фибринолиз, обусловленный первичной активацией плазминовой системы как таковой и не отражающий реакцию организма на повышение образования фибрина, является первичным фибринолизом [Иванов Е.П., 1983]. Его целесообразно корригировать антифибринолити-ческими препаратами типа антипротеаз (контрикал, трасилол, эпсилон-аминокапроноваг кислота). В большинстве случаев встречается вторичный фибринолиз вследствие активации плазминовой системы на образование фибрина в организме. При вторичном фибринолизе плазминовая активность вначале повышается, а затем постепенно снижается и, наконец, полностью исчезает из-за исчерпания плазминогена. Нередко падает и уровень активаторов плазминогена на фоне сниженного или повышенного количества антиплазминов (табл. 5.14). На способности ряда препаратов превращать неактивный плазминоген в плазмин основано проведение тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда и тромбоэмболиями путем введения активаторов плазминогена (чаще всего препаратов стрептокинзы). При проведении тромболитической терапии необходим постоянный контроль за уровнем плазминогена в крови. Наиболее ярко сдвиги в плазминовой системе прослеживаются при ДВС-синдроме, когда вначале активация фибринолиза является защитной, саногенной реакцией, поэтому ингибиторы плазмина здесь противопоказаны. Следует иметь в виду, что плазминоген, так же как и все другие белки острой фазы, повышается при инфекциях, травмах, опухолях и в последние месяцы беременности. Таблица 5.14. Изменения в системе гемостаза при первичном и вторичном фибринолнзе [Иванов Е.П., 1983]
Альфа-2-антиплазмин (альфа-2-АП) Содержание альфа-2-АП в плазме в норме составляет 80—120 %. Альфа-2-АП — основной быстродействующий ингибитор плазмина. Он подавляет фиб-ринолитическую и эстеразную активность практически мгновенно. Механизм его действия основан на том, что он мешает плазминогену адсорбироваться на фибрине, снижая таким образом количество образующегося плазмина на поверхности сгустка и тем самым резко замедляя фибринолиз. Для специфического связывания альфа-2-АП с фибриногеном необходимо присутствие фибринстабилизирующего фактора (фактор XIII). Альфа-2-АП характеризует состояние системы ингибиторов фибринолиза. Определение альфа-2-АП используется в комплексной оценке состояния плазминовой системы. Оценивать содержание альфа-2-АП нужно творчески, так как оно зависит и от содержания плазминогена, и от количества фибриногена в крови, что всегда должно приниматься во внимание. Снижение активности альфа-2-АП наблюдается при тяжелых гепатитах, циррозе печени, хронических тонзиллитах, ДВС-синдроме, тромболитической терапии стрептокиназой. У больных с хроническим течением ДВС-синдрома, у которых плазминоген активируется медленно, содержание альфа-2-АП резко падает, что связано с быстрым выведением комплекса альфа-2-АП—плазмин. У больных с низким содержанием альфа-2-АП и пониженной активностью фибринстабилизирующего фактора послеоперационный период может осложниться кровотечением. Повышение альфа-2-АП может быть выявлено у больных сахарным диабетом, у лиц, перенесших стрептококковую инфекцию, со злокачественными новообразованиями, острыми тромбозами, после оперативных вмешательств. Продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) Содержание ПДФ в плазме в норме меньше 10 мг/л. ПДФ образуются в организме при активации системы фибринолиза (взаимодействия плазмина с фибриногеном и фибрином), которая развивается в ответ на внутрисосудистое фибринообразование. ПДФ обладают антитромбопластиновым, антитромбиновым и анти-полимеразным действием. Активный плазмин вызывает последовательное асимметричное расщепление фибриногена/фибрина. Вначале от их альфа- и бета-цепей отщепляются низкомолекулярные фрагменты. После их отщепления в плазме остается крупномолекулярный фрагмент X, который еще сохраняет способность образовывать фибрин (свертываться) под влиянием тромбина. Затем под действием плазмина фрагмент X расщепляется на фрагменты Y и D, а фрагмент Y — на фрагменты D и Е. Крупномолекулярные фрагменты фибринолиза (фрагменты X и Y) получили название «ранние», а фрагменты D и Е — «поздние», или конечные. Эти фрагменты расщепления фибриногена и фибрина называются ПДФ. У здорового человека концентрация ПДФ чрезвычайно низка. Обнаружение повышенного содержания ПДФ — ранний диагностический признак ДВС-синдрома. Определение ПДФ в плазме крови может быть диагностическим показателем закупорки сосудов, которую трудно определить клинически. Увеличение их количества бывает при легочной тромбоэмболии, инфаркте миокарда, тромбозах глубоких вен, в послеоперационном периоде, при осложнениях беременности (отслойка плаценты, эклампсия), у больных с различными злокачественными но- вообразованиями, лейкозами, при острой и хронической почечной недостаточности, обширных травмах, ожогах, шоке, инфекционных заболеваниях, септицемии, коллагенозах, пара-протеинемиях и др. Постоянное обнаружение ПДФ имеет большое значение в диагностике хронической формы ДВС-синдрома [Баркаган З.С., 1988]. D-димер Содержание D-димера в плазме в норме меньше 0, 5 мкг/мл. При расщеплении волокон фибрина образуются фрагменты — D-димеры. При определении с помощью специфических антисывороток содержания D-димеров можно узнать, в какой степени в исследуемой крови выражен фибринолиз, но не фиброгенолиз. Повышенное содержание фрагмента фибриногена D-димера является одним из главных маркеров активации системы гемостаза, поскольку отражает как образование фибрина в исследуемой крови, так и его лизис. Выявление в плазме крови D-димера свидетельствует об активации в ней фибринолиза. Определение в плазме D-димера используется для исключения тромбоза и диагностики ДВС-синдрома. Если концентрация D-димера в плазме менее 0, 5 мкг/мл, наличие тромбоза (легочной артерии, глубоких вен и др.) у больного можно исключить [Janssen М.С.Н. et al., 1997]. Повышенные значения D-димера в плазме могут быть при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях, заболеваниях печени, активном воспалительном процессе.
Свободный (плазменный) гемоглобин Содержание свободного гемоглобина в плазме в норме составляет 1—4 мг/100 мл, или 0, 16—0, 62 мкмоль/л. В плазме здорового человека обнаруживаются незначительные количества свободного гемоглобина, так как он почти полностью метаболизируется в печени. При выполнении этого исследования основное внимание необходимо обращать на наличие гемолиза в пробирке после венепункции. Определение свободного гемоглобина — тест на внутрисосудис-тый и внесосудистый гемолиз. Внутрисосудистый гемолиз встречается при следующих заболеваниях: при пароксизмаль-ной ночной гемоглобинурии, пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, ДВС-синдроме, механическом травматическом гемолизе при протезировании сосудов и клапанов сердца, тропической малярии, при интенсивной физической нагрузке, ожогах, маршевой гемоглобинурии. Свободный гемоглобин при этих состояниях резко повышен. Внесосудистый гемолиз встречается при трансфузионных осложнениях, при этом повышение свободного гемоглобина менее выражено. Повышение свободного гемоглобина при серповидно-клеточной анемии и бета-талассемии незначительно. Определение свободного гемоглобина не имеет практического значения в диагностике хронических гемолитических состояний.
1) определение правильного режима и дозировки лекарства индивидуально для каждого 2) определение наиболее эффективной концентрации лекарства для достижения успеш 3) предупреждение развития токсических эффектов; 4) контроль происходящих изменений в каждый период лечения с возможностью ме 5) изучение взаимозависимостей различных факторов при назначенной терапии. Именно такое понимание целей лекарственного мониторинга отвечает современным терапевтическим требованиям. Для решения этих задач необходимо тесное сотрудничество целого ряда специалистов, дополняющих друг друга как в области клинической диагностики и интерпретации (терапевт, кардиолог, пульмонолог, фармацевт и др.), так и в области лабораторной диагностики (врач-лаборант). Речь идет о совместной работе группы специалистов, которая предпринимает терапевтические меры на основе целенаправленных анализов биологического материала. Деятельность врача-лаборанта становится как бы фундаментом для дальнейших весьма важных и ответственных заключений. Надежность даваемой этой группой специалистов информации может в немалой степени повлиять на ход лечения и его результаты, решая тем самым судьбу пациента. Прежде чем приступить к проведению мониторинга лекарственных препаратов, необходимо определить, какие лекарственные препараты необходимо мониторировать и установить клинические показания к лекарственному мониторингу. Критерии лекарственных препаратов для мониторирования: опасность для пациента из-за токсичности препаратов; резкое повышение концентрации препаратов в крови при их приеме; узкий диапазон терапевтической концентрации лекарственных препаратов; препараты, применяемые для длительной терапии; лекарственные препараты, применяемые при болезни, угрожающей жизни пациента; значительная вариабельность фармакокинетики препарата (большой диапазон периода полувыведения); нелинейная фармакокинетика лекарственных препаратов; широкое распределение препаратов по организму. Клинические показания к мониторированию: • возможность передозирования применяемого лекарственного препарата; • отсутствие ожидаемого эффекта от применяемой дозы; • необходимость определения терапевтической дозы лекарственного препарата, если не • • если ожидается взаимодействие применяемых при лечении пациента лекарств между • когда заболевание (заболевания) пациента могут изменить абсорбцию лекарства, свя • наблюдаемый противоположный клинический эффект при применении лекарства. Гентамицин в сыворотке Концентрация гентамицина в сыворотке при применении терапевтических доз (пиковая концентрация) составляет 6—10 мкг/мл. Токсическая концентрация — более 10 мкг/мл. Остаточная концентрация — менее 2 мкг/мл. Период полувыведения гентамицина: 2—2, 5 ч, при нарушении клубочковой фильтрации увеличивается в 30—40 раз. Гентамицин относится к группе аминогликозидов II поколения. Спектр бактерицидного действия антибиотика очень широк. Он активно действует на стафилококки, устойчивые к другим антибиотикам, и на грамотрицательную флору: кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, энтеробактерии, клебсиеллы. Гентамицин, особенно в сочетании с цефа-лоспоринами, эффективен в отношении синегнойной палочки. По данным литературы, к действию гентамицина сульфата в концентрации всего 4 мкг/мл чувствительны около 100 % штаммов патогенного стафилококка, 90 % эшерихий, 80 % синегнойной палочки и 70 % клебсиелл. Гентамицин плохо растворим в липидах, поэтому плохо всасывается при приеме внутрь. При внутримышечном введении гентамицина сульфата он быстро проникает в кровь, обнаруживаясь в ней уже через 30—45 мин. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 1 — 1, 5 ч. При внутривенном введении гентамицина максимальная концентрация определяется через 15 мин после окончания введения. Из крови гентамицин быстро и в терапевтических концентрациях проникает в различные ткани и органы: печень, легкие, селезенку, лимфатические узлы, хрящевую ткань и в больших концентрациях—в почки и мочу. Гентамицин хорошо проникает во все ткани и жидкости, кроме СМЖ (даже при менингитах его концентрация составляет не более 20 % плазменной), в то время как в синовиальной и перитонеальной жидкостях его концентрация равна 90—100 % плазменной [Каркищенко Н.Н., 1996]. Часть гентамицина, попавшая в ткани, связывается с белками тканей и задерживается в них значительно дольше, чем в плазме. Особенно высокие концентрации препарата обнаруживаются в корковом слое почек (около 40 % введенной дозы). Он выводится преимущественно почками. В моче появляется уже через 15— 30 мин после внутримышечного введения с максимальным содержанием в ней в течение 2—4 ч после инъекции. За сутки с мочой выделяется 60—100 % введенного количества в основном в активном, неизменном виде. В ней создаются очень высокие концентрации гентамицина сульфата, часто в 10—100 раз превышающие содержание в крови (до 100— 500 мкг/мл), что обеспечивает активное действие даже на относительно устойчивых возбудителей урологических инфекций, а также высокую эффективность при этих заболеваниях. При повторном введении гентамицина сульфата содержание его в ткани почек несколько возрастает, а при длительном введении — увеличивается в значительной степени. При нарушении функции почек он может вызывать токсический эффект. С желчью гентамицин выводится в значительно меньшем количестве, хотя в ней создаются терапевтические концентрации — от 20 до 80 % количества, наблюдаемого в крови. При чувствительности возбудителя для лечебного эффекта при инфекциях желчных путей этого достаточно. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 6—8 ч. Для гентамицина установлена взаимосвязь между его концентрацией в сыворотке крови, терапевтическим эффектом и частотой развития нежелательных реакций. Фармако-кинетика гентамицина имеет большие индивидуальные колебания. Вследствие этого даже при введении высоких доз гентамицина примерно у половины пациентов отмечаются субтерапевтические концентрации. При мониторинге у новорожденных детей, которым гентамицин вводят в стандартных концентрациях, в 80 % случаев пиковая концентрация ниже терапевтического диапазона. Правила взятия крови на исследование. Исследуют сыворотку, полученную из венозной крови. В процессе проведения мониторинга определяют: 18-5812 273 1) пиковую концентрацию гентамицина в сыворотке. Время взятия крови при внутри 2) остаточную концентрацию — перед введением очередной дозы. Найдя пиковую концентрацию в терапевтическом диапазоне (6—10 мкг/мл), можно определить эффективность используемой дозы гентамицина сульфата. Величина остаточной концентрации, превышающая терапевтический уровень (она должна быть менее 2 мкг/мл), свидетельствует о кумуляции препарата и опасности развития токсических эффектов. Коррекция доз гентамицина по данным мониторинга ставит целью добиться «попадания» в терапевтический диапазон. Побочные эффекты. Побочные явления при рациональном назначении гентамицина сульфата наблюдаются у 3 % больных. Нефротоксический эффект клинически проявляется нарушением концентрационной функции почек, увеличением объема мочи, понижением ее концентрации и осмолярности. Появляются или возрастают протеинурия, азотемия, теряется большое количество калия и магния с мочой. Для контроля за состоянием функции почек необходимо определять концентрацию креатинина в крови перед назначением гентамицина и затем повторять каждые 2—3 дня. Повышение уровня креатинина в крови более чем на 25 % исходного уровня свидетельствует о возможном начале нефротоксического действия гентамицина. Повышение концентрации креатинина более чем на 50 % является показанием к отмене гентамицина и его замене препаратами, не обладающими нефротоксическим действием. Ототоксичность: назначение препарата противопоказано при нарушениях VIII пары черепных нервов. Клинические проявления выражаются в нарушениях функции вестибулярного аппарата и снижении слуха. Аллергические осложнения проявляются различной сыпью, отеками и кожным зудом. Амикацин в сыворотке Концентрация амикацина в сыворотке при применении терапевтических доз (пиковая концентрация) составляет 20—30 мкг/мл. Токсическая концентрация — более 30 мкг/мл. Остаточная концентрация — менее 10 мкг/мл. Период полувыведения амикацина 2—2, 5 ч, при нарушении клубочковой фильтрации увеличивается в 30—40 раз. Амикацин — антибиотик группы аминогликозидов III поколения. На него мало действуют большинство ферментов, разрушающих гентамицин, поэтому его считают наиболее устойчивым и значительно более активным аминогликозидом. Амикацин является среди аминогликозидов антибиотиком первой очереди в случае выделения гентамицинорезистентных возбудителей. Он действует на штаммы, устойчивые к пенициллину, превосходит по активности гентамицин и другие аминогликозиды в отношении клебсиелл, протея, но не действует на большинство анаэробов. Штаммы, устойчивые к амикацину, устойчивы ко всем другим аминогликозидам [Каркищенко Н.Н., 1996]. При внутримышечном введении всасывается несколько медленнее гентамицина, пик концентрации в крови достигается через 1 — 1, 5 ч, при внутривенном введении — через 15 мин. Распределяется по органам и тканям, подобно гентамицину. Выводится с мочой. За первые сутки после введения выводится до 90 % введенного амикацина. Выделяется с мочой в высоких концентрациях: в первые 6 ч после введения в моче содержится до 500 мкг/мл, а в последующие 6 ч — до 150 мкг/мл. Поэтому амикацин весьма показан для лечения урологических инфекций. Кумуляция в организме не наступает. Для амикацина характерна взаимосвязь между его концентрацией в сыворотке крови, терапевтическим эффектом и частотой развития нежелательных реакций. Фармакокинетика амикацина имеет большие индивидуальные колебания. Вследствие этого даже при введении высоких доз амикацина у части больных в крови определяются субтерапевтические концентрации. Правила взятия крови на исследование. Исследуют сыворотку, полученную из венозной крови. В процессе проведения мониторинга определяют: 1) пиковую концентрацию амикацина в сыворотке. Время взятия крови при внутривен 2) остаточную концентрацию — перед введением очередной дозы.
Ванкомицин в сыворотке Концентрация ванкомицина в сыворотке при применении терапевтических доз (пиковая концентрация) составляет 25—40 мкг/л. Токсическая концентрация — более 30 мкг/мл. Остаточная концентрация — 5—15 мкг/мл. Период полувыведения ванкомицина — 7 ч. Ванкомицин относится к группе антибиотиков гликопептидов. Препарат обладает бактерицидным действием в отношении грамположительных бактерий, кокков, в том числе пе-ницилиназообразующих и метициллиноустойчивых штаммов, а также в отношении анаэробов (клостридии, включая С. difficile, актиномицеты). Ванкомицин применяют при следующих заболеваниях: 1) энтероколиты, вызванные клостридиями или реже стафилококками (псевдомембра- 2) тяжелые инфекции, вызванные стафилококками, устойчивыми к обычным противос- 3) тяжелые стафилококковые инфекции у лиц с аллергией к пенициллинам и цефало- 4) стрептококковый эндокардит у больных с аллергией к бензилпениллину. Ванкомицин вводят только внутривенно, так как он не всасывается из желудочно-кишечного тракта и очень плохо всасывается при внутримышечном введении. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 8—12 ч. При повторных введениях возможна кумуляция препарата. Хорошо и быстро проникает в плевральную полость, перикард, синовиальную и асцитическую жидкость, причем концентрация его близка к плазменной, в желчи содержится около 50 % препарата. Выводится в основном путем клубочковой фильтрации. Правила взятия крови на исследование. Исследуют сыворотку, полученную из венозной крови. В процессе проведения мониторинга определяют: 1) пиковую концентрацию ванкомицина в сыворотке. Время взятия крови — через 2) остаточную концентрацию — перед введением очередной дозы. Наиболее частым осложнением при введении ванкомицина являются флебиты. Для того чтобы избежать этого осложнения, ванкомицин следует вводить на изотоническом растворе хлорида натрия (250 мл) или 5 % растворе глюкозы в течение 60 мин. К недостаткам ванкомицина относится его ототоксичность. Поскольку препарат выводится через почки, он особенно опасен для больных с нарушением их функции, но токсичности можно избежать, если удерживать его концентрацию в крови ниже 30 мкг/л [Herfindanl E.T., Gourley D.R., 1996]. Необходимо помнить, что ванкомицин может приводить к развитию нейтропении. Дигоксин в сыворотке |
Последнее изменение этой страницы: 2017-05-05; Просмотров: 507; Нарушение авторского права страницы
ПЛАЗМИНОВАЯ (ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ) СИСТЕМА 
Г л а в а 6 ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ 
Одним из современных направлений в области клинической биохимии является лекарственный мониторинг. Лекарство — средство, широко применяемое в целях профилактики, лечения и диагностики заболеваний, становится в настоящее время предметом более глубокого изучения. Контроль или мониторирование содержания лекарств в течение всего периода лечения представляет собой комплексную аналитическую проблему. Цели лекарственного мониторинга: 
когда симптомы болезни пациента сходны с симптомами токсического действия лекар
Найдя пиковую концентрацию в терапевтическом диапазоне (20—30 мкг/мл), можно определить эффективность используемой дозы амикацина. Величина остаточной концентрации, превышающая терапевтический уровень (должна быть менее 10 мкг/мл), свидетельствует о кумуляции препарата и опасности развития токсических эффектов. Лабораторный контроль за концентрацией амикацина в крови позволяет добиться постоянного поддержания терапевтических доз препарата в крови больного.