КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФТОРХИНОЛОНОВ

Фторхинолоны являются одной из самых распространенных и используемых групп антимикробных препаратов благодаря высокой активности в отношении широкого спектра грамотрицательных и части грамположительных возбудителей. По количеству входящих препаратов в эту группу они уступают разве что бета-лактамным

антибиотикам. Фторхинолоны—результат «чистого» химического синтеза.

Первые фторхинолоны начали использоваться в клинической

практике в начале 80-х годов прошлого столетия. Понадобилось всего четверть века, чтобы они заняли одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций самого различного генеза и локализации. 

Существует ряд классификаций, в подавляющее большинство  которых включены и хинолоны. Одна из распространенных классификаций, предложеная Quintilliani R. с соавт. в 1999 году, представлена в табл. 1. 

Классификация отражает, с одной стороны, генерацию, а с другой – расширение спектра антимикробного действия фторхинолонов с акцентами на менее подверженных или не склонных микробов к действию фторхинолонов предшествующих генераций. 

Таблица 1

Поколение	Препарат
I – нефторированные хинолоны	Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемидовая кислота
II – «грамотрицательные» фторхинолоны	Норфлоксацин(F=35-40%) создает высокие концентрации в ЖКТ и МВП. Ципрофлоксацин (F=80%) Пефлоксацин Офлоксацин(F=90-95%)хуже действует наPs.aeruginosa. Ломефлоксацин
III – «респираторные» фторхинолоны	Левофлоксацин С парфлоксацин
IV – респираторные» + «антианаеробные» фторхинолоны	Моксифлоксацин (F=90%) Гемифлоксацин Гатифлоксацин

 

Фармакокинетика

Фторхинолоны хорошо всасываются в ЖКТ с достижением максимума концентрации в средах организма в первые 3 ч. и циркуляцией в них в терапевтических концентрациях 5–10 ч., что позволяет их назначать 2 раза в сутки. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его полноту. Биодоступностьфторхинолонов при приеме внутрь достигает 80–100 %. Исключением является только норфлоксацин с биодоступностью 35–40 %. Фторхинолоны хорошо проникают в различные ткани организма, создавая концентрации близкие к сывороточным или превышающие их. Это обусловлено их физико-химическими свойствами: высокойлипофильностью и низким связыванием с белками. В тканях ЖКТ, мочеполовых и дыхательных путей, почек, синовиальной жидкости их концентрация составляет более 150 % по отношению к сывороточной, показатель проникновения фторхинолонов в мокроту, кожу, мышцы, матку, воспалительную жидкость и слюну составляет 50–150 %, а в спинно-мозговую жидкость, жир и ткани глаза – менее 50 %. 

Фторхинолоны хорошо проникают не только в клетки человеческого организма (полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги), но ив клетки микроорганизмов, что имеет важное значение при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.

Элиминация фторхинолонов в организме осуществляется почечным и внепочечным (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.) путем. Почти полностью почечным путем выводится офлоксацин и ломефлоксацин, преимущественно внепочечными механизмами – пефлоксацин и спарфлоксацин; другие препараты занимают промежуточное положение. 

Фармакодинамика

В основе механизма действия фторхинолоновлежит угнетение ДНК-гиразы или топоизомеразы IV микробов, что объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антимикробных препаратов. Резистентность к фторхинолонамразвивается относительно медленно. Она связана с мутациями генов, кодирующих ДНК-гиразу или топоизомеразу IV, а также с нарушением их транспорта через пориновые каналы во внешней клеточной мембране микроба или выведением из него путем активации белков выброса. 

Спектр антимикробного действия

Спектр антимикробного действия фторхинолонов охватывает аэробных и анаэробных бактерий, микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, борелии и некоторые простейшие.

Таблица 2

Поколение	Спектр активности
I – нефторированные хинолоны	Грамм (–) микрофлора (семейство Enterobacteriaceae)
II – «грамотрицательные» фторхинолоны	Грамм (–) микрофлора, S. aureus, низкая активность противStreptococcuspneumoniaе, Mycoplasmapneumoniae, Chlamydophilapneumoniae
III – «респираторные» фторхинолоны	Активность против Streptococcuspneumoniae, Mycoplasmapneumoniae, Chlamydophilapneumoniae
IV – респираторные» + «антианаеробные» фторхинолоны	Активность против Streptococcuspneumoniae, Mycoplasmapneumoniae, Chlamydophilapneumoniae, неспорообразующиеанаэробов

 

Фторхинолоны имеют естественную активность в отношении грамотрицательныхбактерийсемействEnterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichiacoli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia), Neisseriae (gonorrhoeae, meningitidis), HaemophilusиMoraxella, высокоактивнывотношениилегионелл, микоплазм и хламидий, а также проявляют, хотя и меньшую, активность к неферментирующим грамотрицательным бактериям, грамположительным коккам, микобактериям и анаэробам. Разные фторхинолоны по-разному действуют как на разные группы, так и отдельные виды микробов. 

К фторхинолонам II поколения малочувствительны большинство стрептококков (в частности пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы. Не действуют они на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Фторхинолоны III поколения по сравнению со II поколением обладают более высокой активностью к пневмококкам (включая пенициллинорезистентные) и атипичным возбудителям (хламидии, микоплазмы). 

Фторхинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят препараты предшествующих поколений, показывая также высокую активность против неспорообразующих анаэробов, благодаря чему применяются также при интраабдоминальных и тазовых инфекциях, причем даже в виде монотерапии. 

Показания по использованию в клинической практике

Хинолоны I поколения: 

– Инфекции мочевыводящих путей: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций (не следует применять при остром пиелонефрите).

– Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).

Фторхинолоны: 

– Инфекции верхних дыхательных путей: синусит, особенно вызванный полирезистентнымы штаммами, злокачественный наружный отит.

– Инфекции нижних дыхательных путей: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.

– Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера.

– Сибирская язва.

– Интраабдоминальные инфекции.

– Инфекции органов малого таза.

– Инфекции мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит).

– Простатит.

– Гонорея.

– Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.

– Инфекции глаз.

– Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин).

– Сепсис.

– Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.

– Нейтропеническая лихорадка.

– Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе). 

Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях мочевыводящих путей и простатите. 

Важное преимущество фторхинолонов – высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией. Однако при микобактериозах, аэробно-анаэробных и стрептококковых (из стрептококков различных групп) инфекциях их необходимо использовать только в схемах комбинированной терапии.

Следует помнить, что фторхинолоны не показаны при энтерококковой инфекции, протозойных заболеваниях, микозах, вирусной инфекции, сифилисе и некоторых других состояниях. 

Фторхинолоны II поколения из-за невысокой природной активности к грамположительным микробам, прежде всего Streptococcus pneumoniae, не рекомендуются для лечения внебольничных респираторных инфекций. Напротив, фторхинолоны III и IV поколений помимо высокой антимикробной активности характеризуются свободным проникновением в неклеточные и клеточные структуры дыхательных путей, благодаря чему их концентрации здесь оказываются выше, чем в сыворотке крови, что

позволило рекомендовать их для лечения респираторных инфекций.

Фторхинолоны III и IV поколений имеют бактерицидную активность

с постантибиотическим действием и характеризуются длительной циркуляцией в организме с большим периодом полувыведения. Благодаря этому они назначаются всего 1 раз в сутки, что весьма удобно на практике.

В концентрации 1-5мкг/мл действует на грамм (–) микрофлору(семейство Enterobacteriaceae, Ps.aeruginosa,нейссерии. В концентрации более 5 мкг/мл подавляет грамм (+) микрофлору и внутриклеточные паразиты (легионеллы, хламидии, микоплазмы).

Таблица 3

Препарат	Лекарственная форма	Режим дозирования
Налидиксовая кислота	Капсулы 0,5 г. Табл. 0,5 г	Внутрь. Взрослые: 0,5–1,0 г каждые 6 ч. Дети старше 3 мес.: 55 мг/кг в сут. в 4 приема
Ципрофлоксацин ( Ciprofloxacinum)	Табл. 0,25 г; 0,5 г; 0,75 г; 0,1 г. 0,2% Р-р д/инф. (0,1 и 0,2 г) во флак. по 50 мл и 100 мл.  Конц. д/инф. 0,1 г в амп. по 10 мл. Глаз./ушные капли 0,3 % во флаконах-капельницах по 5 и 10мл. Мазь для глаз 0,3 % в тюбиках по 3 и 5 г.	Внутрь (не разжевывая, запивая водой). Взрослые: 0,25–0,75 г каждые 12 ч.; при остром цистите у женщин – до 0,5 г каждые 12 ч. в течение 7-14 дней;  при острой гонорее – 0,5 г однократно. В/в. Взрослые: 0,4–0,6 г каждые 12 ч. Вводят путем медленнойинфузии в течение 1 ч. Местно. Капли для глаз: закапывают по 1–2 кап.в пораженный глаз каждые 4 ч., при тяжелом течение – каждый час до улучшения. Ушные капли закапывают по 2–3 кап.в пораженное ухо 4–6 раз в сут., при тяжелом течение – каждые 2–3 ч., постепенно уменьшая до улучшения. Мазь для глаз закладывают за нижнее веко пораженного глаза 3-5 раз в сут.
Левофлоксацин	Табл. 0,25 г; 0,5 г 5% Р-р д/инф. (5 мг/мл) во флак. по100 мл	Внутрь (не разжевывая, запивая водой). Взрослые: 0,25–0,5 г каждые 12–24 ч.; при пневмонии и тяжелых формах инфекций – 0,5 г каждые 12 ч до 14 дней. В/в. Взрослые: 0,25–0,5 г каждые 12–24 ч. Вводят путем медленнойинфузии в течение 1 ч.

Побочные эффекты

Фторхинолоны в большинстве случаев хорошо переносятся как при приеме внутрь, так и внутривенном введении. Побочные эффекты наблюдаются редко, но если возникают, то чаще со стороны пищеварительного тракта и центральной нервной системы.

В первом случае это тошнота, рвота, диарея, изжога, боль, нарушения

вкуса, запоры, диспепсия, глоссит, стоматит, кандидоз и другие. Во втором – головокружение, головная боль, нарушение сна, парестезии, тремор, судороги, нарушения слуха, нервозность, сновидения. 

Опасные побочные эффекты, проявление которых требует отмены препарата:

1) Эпилепсия, судороги (особенно на фоне приёма НПВС)

2) На основании экспериментальных данных на животных применения хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы (торможение развития хрящевой ткани).Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая – до 1 года, налидиксовая – до 3 мес. 

3) Тендиниты (есть сообщения об отдельных случаях разрыва сухожилий скелетных мышц (главным образом это касается пожилых пациентов, принимающих стероидные препараты)).

4) Риск фотосенсибилизации. 

5) Удлинение интервала QT—риск желудочковых аритмий

6) Возможны аллергические реакции в виде зуда, сыпи, ангио-невротического отека.

У пациентов с нарушениями углеводного обмена, прежде всего с сахарным диабетом, при почечной недостаточности, а также у лиц старческого возраста вместо фторхинолонов IV поколения рекомендуется использовать антимикробные препараты других групп. 

Противопоказания

Для всех хинолонов: 

– Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов!!!

– Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

– Беременность. 

Дополнительно для хинолонов I поколения: 

– Тяжелые нарушения функции печени и почек.

– Тяжелый церебральный атеросклероз.

Дополнительно для всех фторхинолонов: 

– Детский возраст.

– Кормление грудью. В небольших количествах хинолоны проникают в грудное молоко. По некоторым данным, они могут вызвать гемолитическую анемию у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. Поэтому кормящим матерям на период лечения хинолонами рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание. 

Педиатрия.

Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям и подросткам.

Допускается назначение детям только по жизненным показаниям (обострение инфекции примуковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентнимы штаммами бактерий;

инфекции при нейтропении). 

Заболевания ЦНС. Хинолоны возбуждают ЦНС и их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе.

При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления. 

Нарушение функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, поскольку вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции. 

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступностьхинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов. 

Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацинмогут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов. 

Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при  совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами. 

Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций с этими препаратами. 

Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риска кровотечений. При одновременном применении может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта. 

Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, которые удлиняют интервал QT, поскольку увеличивается риск развития сердечных аритмий. 

При одновременном применении с ГКС повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей. 

При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацин совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов. 

⇐ Предыдущая11121314151617181920Следующая ⇒

Поделиться: