Антикоагулянты, антиагреганты и тромболитики.

1. прямые (активны как в организме, так и in virto)

- непрямые ингибиторы тромбина: нефракционированный гепарин, низкомолекулярные препараты гепарина (эноксапарин, надропарин=фраксипарин, дальтепарин), фондапаринукс

- прямые ингибиторы тромбина: гирудин=липирудин, бивалирудин, аргатробан

2. непрямые (активны только в организме): варфарин, дикумарол, этилдикумарол, фениндион

Нефракционированный гепарин. Действует совместно (одним комплексом) с антитромбином III, происходят инактивация тромбина, ингибирование ряда активированных ФСК (IXa, Xa, XIa, XIIa), торможение агрегации тромбоцитов.

Не всасывается в ЖКТ, применяется в/в (немедленное действие) или п/к (действие через 1-2 ч, но эффект дольше).Обязателен мониторинг АЧТВ (должен удлиняться в 1,5-2 раза

Низкомолекулярные гепарины. Слабее действуют на тромбин, но очень сильно ингибируют фактор Xa; действуют в 2 раза дольше, поэтому назначаются 1-2 раза в день; при п/к введении эффективнее для профилактики тромбоза глубоких вен. Мониторинг АЧТВ не требуется (исключение: беременные, почечная недостаточность, ожирение).

ПЭ гепарина: кровотечения (ПП при любых ФР: ЯБЖ, гемофилия…), лечатся протамином в/в + переливание свежезамороженной плазмы или ФСК; тромбоцитопения, парадоксальный тромбоз (если выработались АТ к гепарину), аллергия, остеопороз (при длительном назначении).

Прямые ингибиторы тромбина. Присоединяются к активному центру тромбина и не требуют связывания с антитромбином III. Вводятся в/в капельно, действуют непродолжительно. Применение: гепариновые тромбозы, чрескожная коронарная ангиопластика.

Непрямые (=пероральные) антикоагулянты. Антагонисты витамина К, который необходим для синтеза в печени протромбина и ф-ров VII, IX, X. Для развития полного эффекта требуется несколько дней, т.к. должны закончиться циркулирующие в крови ФСК (новые уже не синтезируются).

ПЭ: кровотечения (длительный период полувыведения; особенно высокий риск при заболеваниях печени, гипертиреозе, лечении аспирином, гепарином, цефалоспоринами 3 поколения) – лечатся фитоменадионом + переливанием плазмы или ФСК. Обязателен контроль МНО. Другие ПЭ (редко): некрозы кожи, аллергические реакции, облысение.

Применение антикоагулянтов: тромбозы (особенно венозные; при артериальных эффективнее антиагреганты), в т.ч. профилактика (при длительной иммобилизации, хирургических вмешательствах, травмах таза и конечностей, после операции протезирования клапанов сердца, при трепетании и мерцании предсердий).

Антитромбоцитарные средства ( Антиагреганты) (практикум,Кукес, Вдовиченко,интернет)

  Классификция:

1.Средства, влияющие на метаболизм арахидоновой к-ты:

• ингибиторы ЦОГ1 – ацетилсалициловая к-та (низкие дозы)

• ингибиторы с-за тромбоксана – дазоксибенз

2.Ср-ва, увеличивающеие содержание цАМФ в тромбоцитах:

 • ингибиторы фосфодиэстеразы - пентоксифиллин, дипиридамол

• стимуляторы аденилатциклазы – эпопростенол (простациклин), алпростадил (препарат простагландина Е1)

3.Антагонисты рецепторов тромбоцитов:

• блокаторы рецепторов АДФ на мембранах тромбоцитов – тиклопидин,клопидогрел

• антагонисты гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa) тромбоцитов – абциксимаб, эптифибатид, тирофибан.

Антиагреганты представляют собой группу лекарственных средств, которые понижают свертываемость и улучшают реологические свойства крови за счет предотвращения агрегации эритроцитов и тромбоцитов с разрушением их агрегатов.

Ацетилсалициловая кислота.Впервые ацетилсалициловая кислота (АСК) синтезирована Чарльзом Фредериком Герхардт в 1853 году.В первые годы АСК продавалась как порошок, а с 1904 года в форме таблеток.

 Биодоступность АСК при приеме внутрь составляет 50-68%, максимальная концентрация в плазме создается через 15-25 мин. (4-6 часов для кишечнорастворимой формы с замедленным высвобождением). При всасывании АСК частично метаболизируется в печени и кишечнике с образованием салициловой кислоты – более слабого антиагреганта. В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание в системный кровоток, минуя печень. Период полувыведения АСК составляет 15-20 мин, салициловой кислоты – 2-3 часа. Экскреция АСК происходит в виде свободной салициловой кислоты через почки.

АСК необратимо ингибирует циклооксигеназу 1 в тканях и тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада циклооксигеназы тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок (в течение 3-7 дней), что обусловливает значительную продолжительность эффекта и после вывода лекарств из организма. В дозах свыше 300 мг/сут АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганты и вазодилататора простациклина, что служит одной из дополнительных оснований для использования ее низших доз (75-160 мг/сут) в качестве антитромбоцитарного средства. Дозы АСК до 75 мг вероятные менее эффективны, а дозы от 160 мг/сут повышают угрозу кровотечений. Средние дозы задерживают в организме мочевую к-ту, большие дозы снижают ур-нь гюкозы у больных СД, обуславлтвает урикозурический эффект,угнетая связывание уратов с альбуминами плазмы; снижает уровень липидов плазмы, уменьшает с-з витамин Кзависимых факторов в печени. В малых дозах: уменьшает содержание ГКС, увеличивает ур-нь инсулина плазмы.

Действие АСК начинается уже через 5 мин. после приема внутрь и достигает максимума через 30-60 минут, оставаясь стабильным на протяжении следующих 24 ч. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов нужно не менее 72 ч. после однократного приема малых доз АСК. АСК снижает частоту случаев ГКС и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных нестабильной стенокардией продолжая приема АСК после стабилизации состояния больных достигается отдаленный профилактический эффект.

Побочные эффекты:

-риск кровотечений в послеоперационном периоде

-увеличение объема кровопотери при небольших операциях(тонзилэктомия,др)

-повреждающее действие СО желудка

-длительный прием 2-3 г в сутки увеличивает потерю через ЖКТ крови у 10% пациентов→анемия

-осирый врутрисосудистый гемолиз при дефиците Г-6ФДГ

-длительный прием→дефицит В9→макроцитарная анемия

-тромбоцитопения, агранулоцитоз, ДВС, апластическая анемия

-аспириновая бронхиальная астма

-доказан тератогенный эффект

Блокатор АДФ-рецепторов клопидогрель был открыт компанией Санофи-Синтелабо и разрешен к продаже в Европейском Союзе в 1998 г., а в США – в 1997 г.

Клопидогрель. Биодоступность высокая, максимальная концентрация в плазме создается через 1 ч. Клопидогрель относится к пролекарствам, его метаболит обладает активностью после биотрансформации в печени. Период полувыведения составляет 8 часов. Экскретируется с мочой и фекалиями. Тиклопидин. Биодоступность составляет 80-90% (увеличивается после приема пищи).Антиагрегантный эффект развивается через несколько дней регулярного приема. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2часа. Период полувыведения после приема первой дозы составляет 12-13 часов, и увеличивается до 4-5 дней при регулярном приеме. Концентрация в плазме создается на 2-3-й неделе лечения. Метаболизм происходит в печени, экскреция метаболитов осуществляется с мочой, частично в в неизменном виде выделяется с желчью.

Эти вещества применяются тогда,когда противопоказано назначение аспирина.

Препараты селективно инеобратимо ингибируют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию.

Через 2 часа после приема внутрь разовой дозы клопидогрела наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40%). Максимальный эффект (60% подавление агрегации) наблюдается на 4-7 сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и сохраняется на протяжении 7-10 дней. При повторном применении эффект усиливается, стабильное состояние достигается через 3 – 7 дней лечения (до 60% ингибирования). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню по мере обновления тромбоцитов, что в среднем составляет 7 дней после прекращения приема препарата. После приема внутрь в дозе 75 мг быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Концентрация препарата в плазме крови через 2 ч после приема незначительная (0,025 мкг/л) в связи с быстрой биотрансформацией в печени. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное) образуется путем его окисления в 2-оксо-клопидогрель с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени – 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, при этом в плазме крови его не выявляют. Максимальная концентрация метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после повторного перорального приема в дозе 75 мг) происходит через 1 час после приема препарата. Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратно связываются с белками плазмы крови. После приема препарата внутрь около 50% принятой дозы выделяется с мочой и 46% – с калом. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 ч.

Действие тиклопидина начинается медленно, через 2 дня после приема препарата в дозе 250 мг 2 раза в сутки, пик эффекта приходится на 3-6 день лечения, а продолжительность действия достигает 4-10 суток. Терапевтический эффект сохраняется еще не менее 1 недели после его отмены, поэтому и не является средством «первой линии» для лечения ГКС. После однократного приема внутрь в терапевтической дозе тиклопидин быстро и почти полностью всасывается, биодоступность препарата отмечается при его приеме после еды. Эффект торможения агрегации тромбоцитов не зависит от уровня в плазме крови. Около 98% тиклопидина обратимо связывается с белками плазмы крови. Тиклопидин быстро метаболизируется в организме с образованием одного активного метаболита выводится преимущественно с мочой (50-60%) и желчью (23-30%). Период полувыведения – 30-50 ч.

Клопидогрель лучше тиклопидина, т к меньше побочных эф-тов (диспепсия), однако редко может вызвать тромбоцитопеническую пурпуру.

Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов – дипиридамол

Механизм : тормозит агрегацию тромбоцитов , блокируя фермент ФДЭ и захват аденозина. Блокада ФДЭ увеличивает содержание в тромбоцитах ц-АМФ и ц-ГМФ , умеренно потенцирует активность простациклина. Увеличивает срок жизни тромбоцитов (при их ускоренном разрушении),незначительно уменьшает их агрегацю. Оказывает умеренное сосудорасширяющее действие, снижент АД. Незначительно увеличивает ЧСС, не влияя на СВ,сократимость.

Быстро всасывается из желудка (большая часть) и тонкой кишки (незначительное количество) Почти полностью связывается с белками плазмы. Cmax – в течение 1 ч-1,5ч после приема. T1/2 – 20-30 мин. Накапливается, в первую очередь, в сердце и эритроцитах. Метаболизируется печенью путем связывания с глюкуроновой кислотой, выводится с желчью в виде моноглюкуронида и с калом.

Поб.эф-ты дипиридамола: снижение АД, понос, тошнота, головеая боль. Может вызвать феномен «обкрадывания» из-за того, что расширяет артериолы в неишемизированных участках ( в ишемизированных они и так максимальтно расширены).

Дипиридамол сам по себе мало эффективен. Полезен в комбинации с АСК для профилактики цереброваскулярной ишимии, с непрямыми антикоагулянтами(варфарином) для предупреждения тромбоэмболических осложнений после протезирования сердечных клапанов. Для антиагрегантного действия принимают по 25 мг 3 раза.

Пентоксифиллин. Блокирует ФДЭ, увеличивая содержание цАМФ и цГМФ в ГМК сосудов, тканях, форменных элементах. Тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, увеличивает их деформируемость, улучшает микроциркуляцию , снижает вязкость крови. Оказывает слабое сосудорасширяющее действие и положительное инотропное действие, незначительно увеличивает УО сердца, не меняя ЧСС и АД. Умеренно усиливает кровоток в почках→увеличение диуреза и натрийуреза. В большей степени улучшает кровоток в конечностях и ЦНС.

Быстро и полно всасывается в ЖКТ. Т ½ около часа. Практически полностью в неизмененном виде выводится через почки.

Вводят в/в, можно в/а. Через 45-60 мин после введения отмечается стойкое усиление кровотока и улучшение микроциркуляции, связанное с изменением реологических св-в крови.

Противопоказания: см.ниже. Пентоксифиллин хорошо переносится, редки поб.эф-ты (диспепсия; гол.боль,приливы, тошнота, чувство жара, ниперемия кожных покровов; большие дозы могут способствовать возникновению или усилению кровотечения у лиц с предрасположенностью к ним).

НЕ ОБЯЗАТЕЛЬНО!!!Показания к применению антиагрегантов:

– лечение и профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности (дипиридамол);

 – как индуктор интерферона и иммуномодулятор для профилактики и лечения гриппа, острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) (АСК, дипиридамол);

 – лечение ОКС;

 – вторичная профилактика инфаркт миокарда (ИМ), тромбозов периферических артерий;

 – профилактика тромбоза и реокклюзии после чрезкожного вмешательства (ЧКВ), после аортокоронарного шунтирования (АКШ);

 – профилактика тромбоза и реокклюзии после пластики периферических артерий;

 – профилактика тромбоэмболий при постоянной форме фибрилляции предсердий;

 – после протезирования клапанов сердца;

 – при транзиторной церебральной ишемии, дисциркуляторний энцефалопатии;

 – профилактика повторного инсульта;

 – заболеваниях периферических сосудов.

Противопоказания

– индивидуальная непереносимость;

 – активное кровотечение;

 – эрозивно-язвенные процессы в ЖКТ или другие источники кровотечения из ЖКТ или мочевых путей;

 – склонность к кровотечениям;

 – ОИМ, стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, декомпенсированная сердечная недостаточность, гипотензия (тяжелые формы), аритмия (для дипиридамола); стенокардия 4 ФК.

 – тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в т.ч. бронхиальная астма, сочетающаяся с риносинусопатией – «аспириновая астма»);

 – гемофилия и тромбоцитопении; активные кровотечения, в т.ч. кровоизлияния в сетчатку;

 – тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ);

 – тяжелая почечная и печеночная недостаточность;

 – геморрагический диатез;

 – гематологические нарушения: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние (и указания на них в анамнезе);

 – возраст до 18 лет; беременность и кормление грудью;

 – гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты антиагрегантов:  диспепсия и диарея;желудочно-кишечные кровотечения; эрозивно-язвенные поражения эзофагогастродуоденальной зоны;  внутричерепные кровоизлияния, нейтропении (в основном, в первые 2 недели лечения);  аллергические реакции (кожная сыпь); бронхоспазм;острый приступ подагры из-за нарушения экскреции уратов; шум в голове, головокружение, головная боль; мимолетная гиперемия лица; боль в области сердца; тахи- или брадикардия.

Лекарственные взаимодействия

Повышение риска кровотечений при назначении АСК с непрямыми антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС); ослабление действия гипотензивных и мочегонных средств; потенцирование действия гипогликемических средств.

 Ослабляют эффект дипиридамола производные ксантина (например, кофеин), антациды; усиливают – пероральные непрямые антикоагулянты, бета-лактамные антибиотики (пенициллин, цефалоспорин), тетрациклин, хлорамфеникол. Дипиридамол повышает гипотензивное действие антигипертензивных средств, ослабляет антихолинергичные свойства ингибиторов холинэстеразы. Гепарин повышает риск развития геморрагических осложнений.

В новую группу антиагрегантов относят блокаторы гликопротеинових рецепторов IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофибан и эптифибатид – представители группы антагонистов гликопротеинових IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов. IIb/IIIа-рецепторы (альфа IIb бетта 3-интегрины) расположены на поверхности кровяных пластинок. В результате активации тромбоцитов конфигурация этих рецепторов меняется и повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание молекул фибриногена с IIb/IIIа рецепторами различных тромбоцитов приводит к их агрегации.

 Абциксимаб быстро и достаточно прочно соединяется с гликопротеинами IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов после внутривенного (в/в) введения болюс около 2/3 лекарственного вещества в ближайшие несколько минут связываются с гликопротеинамы IIb/IIIa. При этом T1/2 составляет около 30 мин. и для поддержания постоянной концентрации препарата в крови необходима в/в инфузия. После ее окончания концентрация абциксимаба снижается в течение 6 ч. Молекулы абциксимаба, находящиеся в связанном состоянии, способны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому антитромбоцитарная активность препарата сохраняеся достаточно долго – до 70% рецепторов тромбоцитов остаются неактивными через 12 ч после в/в введения и небольшого количества абциксимаба, связанного с тромбоцитами, выявляется в течение по крайней мере 14 сут.

 Тирофибан и эптифибатид являются конкурентными антагонистами гликопротеинив IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов, прочной связи с ними не образуют, и антитромботическое действие этих средств быстро исчезает после уменьшения их концентрации в плазме крови. Максимальная концентрация достигается быстро. Степень связывания с белками 25%. Период полувыведения 2,5 ч. Экскреция лекарств примерно на 50% осуществляется с мочой.

Абциксимаб – Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител 7Е3, он обладает высоким сродством к IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов и связывается с ними на длительное время (до 10-14 дней). Агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе в результате блокады более 80% рецепторов после прекращения введения препарата происходит постепенное (в течение 1-2 суток) восстановление агрегационной способности кровяных пластинок. Абциксимаб – неспецифический лиганд, он также блокирует рецепторы витронектина эндотелиоцитов, которые вовлечены в миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также рецепторы Mac-1 на активированных моноцитах и нейтрофилах Однако клиническое значение этих эффектов пока не ясно. Наличие антител к абциксимабу или его комплекса с рецептором тромбоцитов может быть причиной анафилаксии и опасной тромбоцитопении. Доказана способность препарата существенно улучшать прогноз у пациентов, ЧКВ, подвергшихся в первую очередь, у больных с ОКС, а также у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность абциксимаба при консервативном лечении ОКС не доказана (в отличие от эптифибатида и тирофибана). Исследуются возможности комбинации препарата и другим антагонистами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов с тромболитиками при лечении ОКС с подъемом ST.

Эптифибатид – блокатор гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов из класса RGD-миметиков. Принципиально механизм действия сходен с абциксимабом, однако эптифибатид обладает селективностью в отношении IIb/IIIа рецепторов. Действие эптифибатида наступает сразу же после внутривенного введения в дозе 180 мкг/кг. Подавлении агрегации носит обратный характер. Через 4 ч. после прекращения в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг / мин. функция тромбоцитов достигает более 50% первоначального уровня. В отличие от абциксимабу препарат, вероятно, эффективен при консервативном лечении ГКС.

Показания к применению:

– профилактика тромбоза и реокклюзии в связи с проведением ЧКВ (в т.ч. с установкой стента) у пациентов с ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), у пациентов из группы высокого риска;

 – ОКС без подъема ST (в сочетании с АСК, нефракционированным гепарином (НФГ) или низкомолекулярным гепарином (НМГ), а также возможно с тиклопидином) для предотвращения тромбообразования.

 – при лечении больных ДВС-синдром (в комбинации с гепарином), при инфекционном токсикозе, септицемии (шок) – для дипиридамола;

 – при обезвоживании; у больных с протезами клапанов сердца; при проведении гемодиализа – для дипиридамола.

Применение при ОКС:

Абциксимаб вводят в/в болюсно (за 10-60 мин до ЧКВ в дозе 0,25 мг/кг, затем 0,125 мкг/кг /мин. (Макс 10 мкг/мин) в течение 12-24 ч.

 Эптифибатид вводят в/в струйно болюс в дозе 180 мкг/кг в течение 1-2 минут, затем капельно – в дозе 2 мкг/кг/мин. (При уровне сывороточного креатинин до 2 мг/дл), в дозе 1 мкг/кг/мин. (При уровне креатинина 2-4 мг/дл) в течение 72 ч. или выписки. При необходимости, время лечения можно увеличить до 96 ч. максимально. Если планируют ЧКВ, эптифибатид начинают вводить непосредственно перед операцией и продолжают не менее 12 ч. Активированное время свертывания крови необходимо контролировать на уровне 200-300 с.

Меры предосторожности: Абциксимаб необходимо набирать в шприц через фильтр 0,2-0,22 микрон с низким уровнем связывания белков для уменьшения вероятности развития тромбоцитопении из-за наличия белковых примесей. Не рекомендуется применять абциксимаб после ангиопластики, если после операции вводился декстран. Контроль коагуляции осуществляют изначально, каждые 15-30 мин. в течение ангиопластики и каждые 12 ч. к удалению катетеров. Оценивают показатели: активированное время свертывания крови (на уровне 300-350 с), содержание гемоглобина, гематокрит, число тромбоцитов.

Противопоказания: внутреннее кровотечение; кровотечение из ЖКТ в анамнезе (в течение последних 6 недель); нарушения мозгового кровообращения (в т.ч. в анамнезе в пределах 2 лет, или при наличии значительных резидуальних неврологических проявлений); внутричерепные новообразования; предыдущие нарушения коагуляции (геморрагический диатез, тромбоцитопения <100 г 10*9/л); лечение непрямыми антикоагулянтами в течение 7 и более дней); обширная хирургическая операция или тяжелая травма в предыдущие 1,5 месяца; тяжелая артериальная гипертензия; васкулиты; возраст до 18 лет; беременность и кормление грудью; большие хирургические вмешательства в течение последних 6 недель; зависимость от гемодиализа в связи с почечной недостаточностью; одновременное применение другого ингибитора IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов для парентерального введения; гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты : кровотечения (в т.ч. внутричерепное, забрюшинное); брадикардия, АВ-блокада, гипотензия; диспепсия (тошнота, рвота); спутанность сознания, нарушение зрения; гипериммунные реакции (тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, плевральный выпот, пневмонит, кожаный сыпь, анафилактический шок).

Тромболитические средства (антитромботические средства, ферменты, фибринолитики) - класс лекарственных средств, разрушающих фибрин недавно образованного тромба; активаторы плазминогена, переводящие неактивный белок плазминоген крови в активный фермент плазмин, вызывающий лизис свернувшегося фибрина и разрушение тромба. Историческая справка Клинические применения тромболитических препаратов при остром инфаркте миокарда (ОИМ) были сделаны в 1958 г. Джоном Флетчером. В 1976 г. Чазов Е. И. и др. осуществили успешное введение фибринолизина в коронарную артерию при ОИМ, а также опубликовали статью о внутрикоронарном лизисе тромба с помощью «Стрептазы». 

Классификация антитромботических ферментов

1. В зависимости от механизма действия:

– Прямого действия: 

фибринолизин. 

– Непрямого действия: 

а) активаторы эндогенного плазминогена: альтеплаза, тенектеплаза, стрептокиназа, урокиназа, стрептодеказа

 б) способствующие освобождению тканевого активатора плазминогена: никотиновая кислота, ксантинола никотинат

2. Классификация антитромботических ферментов по поколениям: 

– ферменты I поколения – фибриннеспецифические (фибринолиз и фибриногенолиз (процесс расщепления молекулы фактора I (фибриногена) под действием плазмина, приводящий к нарушению образования фибринового сгустка) ). 

– ферменты II поколения – фибринспецифические (обладающие высокой тропностью к фибрину тромба и вызывающие только фибринолиз). 

К I поколению относятся стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза, стрептодеказа) – продукт жизнедеятельности бета-гемолитического стрептококка и урокиназы, получаемый из мочи. 

Ко II поколению относятся: 

ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активированный комплекс (1:1) (АПСАК, анистреплаза), представляющий собой стрептокиназу, окруженную на человеческом плазминогене, который в свою очередь служит проводником к фибрину тромба; 

альтеплаза – рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (РТАП, получают из культуры клеток меланомы человека);

проурокиназа (образуется в почках). 

По происхождению:

а) выделяемые из микроорганизмов (стрептокиназа и др.)

б) продуцируемые организмами млекопитающих и рассматриваемые как естественный компонент противосвертывающей системы крови (фибринолизин).

в) получаемые из культуры клеток человека путём генной инженерии (альтеплаза).

Фармакокинетика

Стрептокиназа

Максимальный фибринолитический эффект наблюдается через 45 мин. Т1/2 составляет 23 мин. После окончания инфузии эффект сохраняется в течение нескольких часов, удлинение тромбинового времени сохраняется до 24 ч. вследствие одновременного снижения фибриногена и увеличения числа циркулирующих продуктов деградации фибрина и фибриногена. Стрептокиназа активирует не только тканевой

фибринолиз (действие направлено на растворение тромба), но и системный фибринолиз (расщепление фибриногена крови), в связи с этим может развиться кровотечение (вследствие гипофибриногенемии). Наиболее эффективна при свежих сгустках фибрина (до ретракции). При интракоронароном введении тромболизис наступает через 1 ч. Стептокиназа биотрансформируется в печени путем гидролиза; выводится в небольшом количестве почками. При заболеваниях печени клиренс замедленный, почечная недостаточность не влияет на клиренс. 

Альтеплаза

Препарат быстро выводится из кровеносного русла и метаболизируется печенью Соответствующий период полувыведения составляет 4–5 мин. Содержание остаточного количества вещества в глубоких тканевых структурах составляет 40-минутный период полувыведения препарата. 

Урокиназа

Препарат метаболизируется в печени. Неактивные продукты деградации выводятся с желчью и мочой. T1/2 урокиназы – около 10–20 мин. Клиническое время действия зависит от продолжительности воздействия активированного плазмина. Снижение уровня плазминогена и фибриногена, а также повышение содержания продуктов

распада фибрина и фибриногена, вызванное введением урокиназы, сохраняется в течение 12–24 ч. после окончания инфузии. 

Тенектеплаза

Препарат выводится из крови после связывания со специфическими рецепторами печени и метаболизируется с образованием пептидных фрагментов. Связывание с рецепторами печени меньше, что обеспечивает самый длительный период полувыведения. После однократного в/в болюсного введения пациентам с ОИМ отмечают

двухфазную элиминацию антигена тенектеплазы из плазмы крови. Первичный период полувыведения составляет 24 ± 5,5 мин.

Фармакокинетика фибринолизина не изучалась. 

Сравнительная характеристика наиболее распространенных антитромботических ферментов представлена в табл. 1. 

 

Таблица 1.

Препарат	Фибрин- специфичность	Метаболизм	Т1/2 , мин	Антиген- ность	Способ введения
Стрептокиназа	-	Печень	18–23	+	В/в инфузия
Альтеплаза	++	Печень	3-8	-	В/в  Болюс+инфузия
Урокиназа	-	Печень	14-20	-	В/в инфузия
Тенектеплаза	+++	Печень	18–20	-	В/в болюс

 

Фармакодинамика

Результирующим действием препаратов I поколения является фибринолиз и фибриногенолиз, что приводит к повышенной кровоточивости. Особенностью ферментов II поколения является высокая тромбофибриноспецифичность. Если все фибринолитики расположить в ряду снижения тромбоспецифичности, он будет следующим: ТАП > проурокиназа > АПСАК > стрептокиназа > урокиназы. Системное действие (фибриногемолиз) практически отсутствует. Механизм действия препаратов прямой (сразу взаимодействуют с плазминогеном) и по эффективности они превосходит фибринолитики I поколения: реперфузия наблюдается в среднем в 75–80 % против 40–50 % для препаратов I поколения. 

Стрептокиназа

Препарат имеет фибринолитическую активность, что обусловлено способностью взаимодействовать с плазминогеном крови. Комплекс стрептокиназы с плазминогеном способен вызывать лизис фибрина в сгустках крови, инактивировать фибриноген, а также факторы V и VII свертывания крови, также растворять тромбы, действуя как на их поверхности, так и изнутри. 

Стрептокиназа - это стрептококковый белок с антигенными свойствами, поэтому возможна ее нейтрализация в организме соответствующими антителами. 

При в/в инфузии снижает артериальное давление (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) с последующим уменьшением минутного объема крови (МОК), у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) улучшает функцию левого желудочка (ЛЖ). Уменьшает число тромботических осложнений при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ССС) и смертельных исходов от

тромбоэмболии легочной артерии. 

Альтеплаза

Рекомбинантный человеческий активатор плазминогена тканевого типа, гликопротеин, который превращает плазминоген непосредственно в плазмин. При в/в введении находится в кровотоке в неактивном виде до тех пор, пока не связывается с фибрином, после чего стимулирует образование плазминогена в плазмин, который растворяет сгустки фибрина. 

В связи с относительной фибриноспецифичностью альтеплаза в дозе 100 мг вызывает снижение уровня циркулирующего фибриногена примерно на 60 % в течение 4 ч. Этот уровень обычно восстанавливается более чем на 80 % через 24 ч.

Урокиназа

Является протеолитическим ферментом с аминокислотой серина, как активный центр (сериновая протеаза). Фермент способен проникать в тромб и, как прямой активатор плазминогена, превращать плазминоген в плазмин посредством гидролиза аргинин-валиновой связи. Плазмин разрушает фибрин, в результате чего происходит растворение тромба (в отличие от действия антикоагулянтов, которые лишь ингибируют образование тромба. Активность урокиназы приводит к дозозависимому снижению уровней плазминогена и фибрина, а также увеличивает уровни продуктов распада фибрина и фибриногена, что обуславливает антикоагулянтный эффект и усиливает эффект гепарина. 

Тенектеплаза

Рекомбинантный фибринспецифический активатор плазминогена, полученный из природного тканевого активатора плазминогена (ТАП) путем модификации структуры белка в трех местах. Связывается с компонентами фибринового тромба и избирательно превращает связанный с тромбом плазминоген в плазмин, который расщепляет фибриновую основу тромба. По сравнению с нативным ТАП тенектеплаза имеет

большую фибриноспецифичность и большую устойчивость к инактивации под влиянием эндогенного ингибитора (РА-1). 

После назначения отмечают дозозависимое поглощение альфа-2-антиплазмина с последующим повышением уровня системного плазмина, что не влияет на эффект от активации плазминогена. Сниженную концентрацию фибриногена (менее 15 %) и плазминогена (менее 25 %) отмечают у пациентов, получавших тенектеплазу в максимальной дозе (10 000 единиц действия (ЕД)). Образование антител к тенектеплазе не

отмечается (за период 30 дней). 

Фибринолизин

Компонент крови человека, которую получают при ферментативной активации трипсином профибринолизина плазмы крови человека. Активность определяют биологическим путем по способности лизировать свежий нормальный сгусток фибрина в течение 30 мин. при температуре 37 °С. По характеру действия фибринолизин может рассматриваться как тканевая протеиназа (тканевый протеолитический фермент). Механизм действия связан с его способностью расщеплять нити фибрина (действует как протеолитический фермент).

Наибольший эффект достигается при раннем применении при патологических процессах, сопровождающихся выпадением сгустков фибрина и образованием тромбов. В связи с указанными свойствами, фибринолизин применяют для лечения заболеваний, сопровождающихся внутрисосудистым выпадением сгустков фибрина и образованием тромбов. 

Показания к применению

– Массивная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) с тяжелыми расстройствами гемодинамики давностью до 5–7 дней.

– Тромбоз магистральных артерий при невозможности экстренного хирургического лечения (тромбоз центральной артерии и вены сетчатки, тромбоз артериовенозных шунтов) давностью до 3 дней (стрептокиназа и урокиназа). 

– ОИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ давностью не более 6 ч.

ТЛТ показана всем пациентам с ОКС с подъемом сегмента ST при наличии следующих критериев:

1-боль в грудной клетке ишемического характера продолжительностью не менее 30 минут, не купирующаяся повторным приёмом нитроглицерина

2-подъём сегмента ST на 1мм и более по меньшей мере в 2 соседних грудных отведениях

3-появление полной блокады левой ножки пучка Гиса

4-возможность начать ТЛТ не позднее 12 часов от начала заболевания.

– Тяжелый проксимальный тромбоз глубоких вен.

– Нестабильная стенокардия. 

Противопоказания к назначению

Абсолютные противопоказания: 

– остро развившаяся аневризма сердца; 

– легочные кровотечения, активный туберкулез; 

– недавно перенесенная операция или биопсия (не менее 2 недель), травма или хирургическое вмешательство; 

– острое внутреннее кровотечение; 

– недавнее (до 10 дней) серьезное кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей; 

– недавняя (в течение 10 дней) обширная операция, травма с возможным повреждением внутренних органов (например, после сердечно-легочной реанимации) или биопсия внутренних органов; 

– недавняя (в течение 2 мес.) травма или операция на головном или спинном мозге; 

– неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 200/120 мм рт. ст.); 

– геморрагический диатез, включая тромбоцитопению (число тромбоцитов менее 100 000 в 1 мм3); 

– язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения и 1 месяц после рубцевания), рак органов брюшной полости; 

– геморрагический инсульт в анамнезе, остаточные явления после перенесенного инсульта; 

– подозрение на расслаивающую аневризму аорты;

– аллергическая реакция на тромболитические препараты (при необходимости повторного введения стрептокиназы или АПСАК). 

Относительные противопоказания: 

– в случае получения сопутствующей пероральной антикоагулянтной терапии (международное нормализованное отношение (МНО) 1,3); 

– тяжелая артериальная гипертензия (АГ, АД 180/110 мм рт. ст. и выше); – заболевания, сочетающиеся с повышенным риском развития кровотечения, включая тяжелые заболевания печени или почек; 

– сосудистое заболевание головного мозга; 

– травма головного мозга, операция на головном или спинном мозге; 

– кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей в анамнезе; 

– тромбоз глубоких вен нижних конечностей; 

– наличие тромба в полостях сердца; 

– острый перикардит или инфекционный эндокардит. 

– диабетическая геморрагическая ретинопатия; 

– обширные ожоги; 

– беременность; 

– переломы костей; 

– предыдущая терапия стрептокиназой или АПСАК (особенно в первые 4–9 мес.), если предполагается повторное введение этих препаратов (другие тромболитические препараты не противопоказаны). 

Дозы и способы применения

Антитромботические ферменты могут назначаться в/в системно и локально (интракоронароно). 

Стрептокиназа вводят коротким (при ОИМ) и длительным (при периферических артериальных тромбозах) курсом. В последнее время для уменьшения геморрагических осложнений применяют короткий курс. Короткий курс: сначала вводят медленной инфузией в течение 30 мин. 100–250 тыс. ЕД (начальная доза) в комбинации с преднизолоном в дозе 30 мг. Далее инфузионная введение продолжают в течение 1–3 ч. до суммарной дозы примерно 1,5–2 млн ЕД под контролем ЭКГ. 

Длительный курс: начальная доза – 100–250 тыс. ЕД медленно 30 мин.; далее в течение 16–20 по 100 тыс./ч., суммарная доза примерно 2 млн ЕД.

 

 

Патологическое состояние	Препарат	Доза и способ введения	Особенности применения
Тромбоз периферических артерий или вен	Стрептокиназа	Для кратковременного лизиса – в начальной дозе 250 тыс. международных единиц (МЕ) в/в капельно за 30 мин., затем поддерживающие дозы по 1 500 000 МЕ каждый час в течение 6 ч., максимальная доза за цикл – 9 млн МЕ. Повторение проводится не  позднее 5 дня с момента первого курса.	Форма выпуска: Лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по 100 000,250 00, 750 000, 1500 000МЕ.
Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии	Стрептокиназа	В начальной дозе 250 тыс. МЕ в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида в/в капельно за 30 мин.(30 капель в минуту), затем поддерживающие дозы по 100 000 МЕ каждый час в течение 12-72 ч.	Для снижения вероятности аллергических реакций предварительно вводят 60-90мг преднизолона.
При тромбозе коронарных сосудов (острый инфаркт миокарда)	Стрептокиназа	1,5 млн МЕ разводят в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида в/в капельно за 30 мин . С последующим введением гепарина в дозе 1 тыс. МЕ/ч.	При этом достигается 2–4-кратное увеличение тромбинового времени через 6–8 ч. после начала лизиса. Концентрация фибриногена в плазме не должна быть ниже 1 г/л. Если через несколько часов тромбиновое время возрастает более чем в 4 раза, поддерживающая доза должна быть уменьшена в 2 раза и применяться до тех пор, пока показатель тромбинового времени вновь не стабилизируется в вышеупомянутом интервале.
При тромбозе коронарных сосудов (острый инфаркт миокарда)	Альтеплаза	90-минутный (ускоренный) режим ввода для больных ИM, лечение которых начали течение 6 ч. после возникновения симптомов: 15 мг в/в болюсно, 50 мг в виде инфузии в течение 30 мин., затем инфузия 35 мг в течение 60 мин. для достижения максимальной дозы 100 мг	Вспомогательная терапия – сопутствующая антитромботическая терапия рекомендуется действующими международными рекомендациями относительно лечения пациентов с ИМ и элевацией сегмента SТ.
ТЭЛА	Альтеплаза	Общую дозу 100 мг следует ввести на протяжении 2 ч.: 10 мг в/в струйно на протяжении 1–2 мин., 90 мг в виде в/в капельной инфузии на протяжении 2 ч.	Форма выпуска: Лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по 0,05г.
Ишемический инсульт	Альтеплаза	Рекомендуемая доза составляет 0,9 мг/кг (максимум 90 мг) и вводится инфузионно капельно на протяжении 60 мин. 10 % общей дозы изначально назначают в/в струйно. Терапию следует начать как можно раньше на протяжении первых 3 ч после возникновения симптомов.	В первые 24 ч. после терапии альтеплазой при ишемическом инсульте следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты или гепарина в/в.
При тромбозе коронарных сосудов (острый инфаркт миокарда)	Тенектеплаза	30-50мг (0,53мг/кг) в течение 10сек внутривенно болюсно	Для эффективности терапии тенектеплазой необходимо применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) и гепарина.

 

Фибринолизин

Вводят препарат внутривенно капельно. Фибринолизин, находящийся в сухом виде во флаконе, растворяют в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида из расчета 100–160 ЕД препарата в 1 мл. Растворы готовят непосредственно перед употреблением, так как при стоянии (в условиях комнатной температуры) они теряют активность. К раствору фибринолизина добавляют гепарин из расчета 10 000 ЕД на

каждые 20 000 ЕД фибринолизина и смесь вводят в вену с начальной скоростью 10–15 капель в мин. При хорошей переносимости скорость введения увеличивают до 15–20 капель в мин. Суточная доза фибринолизина составляет обычно 20 000–40 000 ЕД; продолжительность введения 3–4 ч. (5 000–8 000 ЕД в час). После окончания введения

фибринолизина с гепарином продолжают вводить гепарин по 40 000–60 000 ЕД в сутки внутривенно или внутримышечно в течение 2–3 сут.; затем дозу гепарина постепенно уменьшают и переходят на прием внутрь антикоагулянтов непрямого действия. 

Сразу же после окончания введения фибринолизина определяют содержание протромбина (которое должно снизиться до 40–30 %), время общего свертывания крови (которое должно увеличиться не более чем в 2 раза), а также содержание фибриногена в плазме (которое должно уменьшаться, но не ниже 1 г/л). 

Побочные эффекты

Возможно возникновение кровотечения любой локализации или полости тела.

Типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией, могут быть разделены на две основные категории:

– поверхностные кровотечения, обычно из места инъекции;

– внутренние кровотечения любой локализации или полости тела.

С внутричерепным кровоизлиянием могут быть связаны такие неврологические симптомы, как сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Нарушения со стороны иммунной системы (1/1000, ≤ 1/100): анафилактоидные реакции (включая кожную сыпь, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани) – для препаратов, содержащих стрептокиназу.

Нарушения со стороны ЦНС (1/1000, ≤ 1/100): внутричерепное кровоизлияние.

Нарушение зрения (≤ 1/10 000): внутриглазное кровоизлияние.

Кардиологические нарушения (1/10): реперфузионные аритмии (асистолия, ускоренная идиовентрикулярная аритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, передсердно-желудочковая блокада (от I стадии до полной), брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к прекращению сердечной

деятельности с угрозой для жизни, поэтому могут нуждаться в применении традиционной антиаритмической терапии; (1/10 000, ≤ 1/1000): гемоперикард. Гипотензия (для стрептокиназы); ретромбозы (особенно высока частота при использовании ТАП – 24–48 %, для стрептокиназы и урокиназы составляет не более 15–20 %).

Сосудистые нарушения (1/1000, ≤ 1/100): эмболия (тромботическая эмболия – для препаратов, содержащих стрептокиназу). Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения (1/100, ≤ 1/10): эпистаксис; (1/1 000, ≤ 1/100): легочное кровотечение.

Нарушения со стороны ЖКТ (1/100, ≤ 1/10): кровотечение в ЖКТ,

тошнота, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (1/100, ≤ 1/10): экхимоз.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы (1/100, ≤ 1/10): урогенитальное кровотечение (например, гематурия, кровотечение из мочеполовых органов).

Общие нарушения и реакции в месте введения (1/10): поверхностное кровотечение, обычно из пункции или поврежденного сосуда.

При клиническом обследовании (1/10): снижение АД; (1/100, ≤ 1/10): повышение температуры тела.

Особые указания к применению

Лечение антитромботическими ферментами необходимо проводить под

тщательным контролем системы свертывания крови!!!

При передозировке рекомендуется введение ингибиторов фибринолиза (непрямого типа действия): эпсилон-аминокапроновая кислота, контрикал, транексамовая кислота. 

При возникновении ретромбозов рекомендуется введение ТАП. Препараты стрептокиназы вводить повторно противопоказано в связи с образованием антител. 

В случае возникновения серьезного кровотечения следует помнить о возможности назначения протамина.

Коронарный тромболизиса может сопровождаться возникновением аритмии, связанной с реперфузией. 

Применение тенектеплазы может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в т. ч. при стенозе митрального клапана или фибрилляции предсердий. Образование антител к молекуле тенектеплазы после лечения не обнаружено, однако опыт повторного применения тенектеплазы отсутствует. 

Фибринолизин является белком и обладает антигенными свойствами. Поэтому при введении могут развиться неспецифические реакции на белок: гиперемия лица, боль по ходу вены, в которую вводят раствор, боли за грудиной и в животе, озноб, повышение температуры тела, крапивница и другие. Для снятия явлений уменьшают скорость введения, а при более выраженной реакции и вовсе прекращают его. Применяют также антигистаминные препараты. 

Беременность и лактация

Стрептокиназу противопоказано вводить в первом триместре беременности. Клинический опыт применения альтеплазы при беременности ограничен. В экспериментальных исследованиях показано, что альтеплаза не проникает через плацентарный барьер у крыс; негативного влияния на плод не обнаружено. 

Урокиназа – при беременности концентрация антиурокиназных тел постепенно увеличивается до родов, делая лечение неэффективным. 

Опыт применения тенектеплазы у беременных женщин отсутствует.

Взаимодействие антитромботический ферментов с другими лекарственными средствами

Антикоагулянты – усиление риска геморрагических осложнений; уменьшение риска ретромбоза. 

Гипотензивные средства – усиление артериальной гипотензии при сочетании с стрептокиназой. 

Цефалоспорины – усиление гипопротромбинемии и увеличение риска геморрагических осложнений. 

Кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, этак-

риновая кислота – ульцерогенность, увеличение риска кровотечений из ЖКТ. 

Антиагреганты – профилактика ретромбозов, увеличение риска геморрагических осложнений. 

 

⇐ Предыдущая20212223242526272829Следующая ⇒

Поделиться: