Эйкозаноиды. Биосинтез, строение, номентклатура, биологические функции. Ингибиторы синтеза эйкозаноидов.

Эйкозаноиды – биологически активные вещества , синтезируемые большинством клеток из полиеновых жк, содержащих 20 углеродных атомов.

Эйкозаноиды, включающие в себя простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и ряд других веществ, - высокоактивные регуляторы клеточных функций. Они имеют очень короткий Т1/2, поэтому оказывают эффекты как "гормоны местного действия", влияя на метаболизм продуцирующей их клетки по аугокзэинному механизму, и на окружающие клетки - по паракринному механизму. Эйкозаноиды участвуют во многих процессах: регулируют тонус ГМК и вследствие этого влияют на АД, состояние бронхов, кишечника, матки. Эйкозаноиды регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов. Разные типы эйкозаноидов участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции. Такие признаки воспаления, как боль, отёк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов. Избыточная секреция эйкозаноидов приводит к ряду заболеваний, например бронхиальной астме и аллергическим реакциям.

Хотя субстраты для синтеза эйкозаноидов имеют довольно простую структуру (полистовые жирные кислоты), из них образуется большая и разнообразная группа веществ. Наиболее распространены в организме человека простагландины, которые впервые были выделены из предстательной железы, откуда и получили свое название. Позже было показано, что и другие ткани организма синтезируют простагландины и другие эйкозаноиды.

Структура и номенклатура простагландинов и тромбоксанов . Простагландины обозначают символами, например PG А, где PG обозначает слово "простагландин", а буква А обозначает заместитель в пятичленном кольце в молекуле эйкозаноида.

 Каждая из указанных групп простагландинов состоит из 3 типов молекул, отличающихся по числу двойных связей в боковых цепях. Число двойных связей обозначают нижним цифровым индексом, например, PG Е2.

 Число двойных связей в боковых цепях простагландинов зависит от структуры предшественника - полистовой кислоты, из которой образовались простагландины. Две двойные связи полиеновой кислоты используются при образовании кольца в молекуле простагландина, а количество оставшихся двойных связей в радикалах, связанных с кольцом, определяет серию простагландина: 1 - если одна двойная связь, 2 - если две двойные связи и 3 - если в радикалах имеются три двойных связи.

PG I - простациклины. Имеют 2 кольца в своей структуре: одно пятичленное, как и другие простагландины, а другое - с участием атома кислорода. Их также подразделяют в зависимости от количества двойных связей в радикалах (PG I2, PG I3).

Тромбоксаны. В отличие от простагландинов, тромбоксаны синтезируются только в тромбоцитах, откуда и происходит их название, и стимулируют их агрегацию при образовании тромба.

 Тромбоксаны имеют шестичленное кольцо, включающее атом кислорода (рис. 8-46). Так же, как и другие эйкозаноиды, тромбоксаны могут содержать различное число двойных связей в боковых цепях, образуя ТХ А2, или ТХ A3, отличающиеся по активности. ТХ В2 - продукт катаболизма ТХ А2 и активностью не обладает.

Циклооксигеназный путь: синтез простагландинов и тромбоксанов . Активация фосфолипаз. Синтез проетагландинов начинается только после отделения полиеновых кислот от фосфолипида мембраны под действием ферментов (рис. 8-47). Активация фосфолипаз, ассоциированных с мембранами, происходит под действием многих факторов: гормонов, гистамина, цитокинов, механического воздействия.

Связывание стимулирующего агента с рецептором может активировать или фосфолипазу А2 или фосфолипазу С. Это зависит от типа клетки и типа рецепторов.

 После отделения арахидоновой кислоты от фосфолипида она выходит в цитозоль и в различных типах клеток превращается в разные эйкозаноиды. В клетках имеется 2 основных пути превращения арахидоновой кислоты: циклооксигеназный, приводящий к синтезу простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, и липоксигеназный, заканчивающийся образованием лейкотриенов или других эйкозаноидов (рис. 8-48).

Синтез простагландинов. Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется PG Н2 синтазой и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. Фермент имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР, и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин (385), в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PG Н2 синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами. Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G2. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н2. До образования PG Н2 путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н2 специфичны для каждого типа клеток. Например, PG Н2 в клетках ГМК может быть восстановлен под действием PG E синтазы с образованием PG Е2 или под действием PG D синтазы с образованием PG D2. В тромбоцитах содержится фермент тромбоксансинтаза, превращающий тот же исходный PG Н2 в ТХ А2 обладающий сильным сосудосуживающим действием. В клетках эндотелия под действием фермента простациклинсинтазы из PG Н2 синтезируется PG I2 (простациклин), имеющий сосудорасширяющее действие.

Воспаление - реакция организма на повреждение или инфекцию, направленная на уничтожение инфекционного агента и восстановление повреждённых тканей. Продукция медиаторов воспаления - эйкозаноидов, гистамина, кининов) - активируется каскадами реакций, запускающимися при внедрении инфекционных агентов или повреждении тканей. Многие эйкозаноиды выполняют функцию медиаторов воспаления и действуют на всех этапах воспаления. В результате увеличивается проницаемость капилляров, транссудат и лейкоциты проходят через сосудистую стенку. Лейкотриен В4 и липоксин А4 являются мощными факторами хемотаксиса; взаимодействуя с рецепторами, стимулируют движение лейкоцитов в область воспаления и секрецию ими лизосомальных ферментов и фагоцитоз чужеродных частиц.На семейства эйкозаиоидов, синтезируемых в организме, влияет состав жирных кислот пищи. Если с пищей поступает больше эйкозапентаеновой кислоты (20:5, ю-3), в большом количестве содержащейся в рыбьем жире, то эта кислота включается преимущественно в фосфо-липиды мембран (вместо арахидоновой) и после действия фосфодипазы А2 служит основным субстратом для синтеза эйкозаноидов. Это имеет существенное влияние на свёртывание крови.

Аспирин - препарат, подавляющий основные признаки воспаления. Механизм противовоспалительного действия аспирина стал понятен, когда обнаружили, что он ингибирует циклооксигеназу. Следовательно, он уменьшает синтез медиаторов воспаления и, таким образом, уменьшает воспалительную реакцию. Циклооксигеназа необратимо ингибируется путём ацетилирования серина в положении 530 в активном центре (рис. 8-54). Однако эффект действия аспирина не очень продолжителен, так как экспрессия гена этого фермента не нарушается и продуцируются новые молекулы фермента. Другие нестероидные противовоспалительные препараты (например, ибупрофен и ацетаминофен) действуют по конкурентному механизму, связываясь в активном центре фермента, и также снижают синтез простагландинов.

 

⇐ Предыдущая12131415161718192021Следующая ⇒

Поделиться: