Технологический процесс производства аэрозолей

Производство аэрозолей осуществляется на специализированных химике-фармацевтических предприятиях с высокой автоматизацией производства. Технологический процесс состоит из следующих стадий:

I. Производство баллонов и клапанораспылительных устройств. Эта стадия может отсутствовать, если они поступают со смежных производств.

II. Приготовление концентратов лекарственных и вспомогательных веществ (без пропеллента). Готовят в соответствии с производственным регламентом в реакторах-смесителях. В связи с тем, что их перекачивают с помощью насосов на линию наполнения баллонов, концентраты должны быть жидкими, невязкими и индифферентными по отношению к материалам и пропеллентам.

Как правило, концентрат состоит из одного или нескольких лекарственных веществ, растворенных или диспергированных в растворителя с применением вспомогательных веществ (ПАВ, солюбилизатор, сорастворители). Концентрат-раствор получают при непосредсшенном растворении лекарственных веществ в части пропеллента или сорастворителя, который полностью смешивается с пропеллентом и обладает малой летучестью. Концентраты-эмульсии (суспензии) получают в том случае, если лекарственное вещество дисиергированно в растворителе, сорастворителе или других вспомогательных жидкостях. Готовый концентрат из реактора передавливают или перекачивают в сборники, откуда он подается на автоматическую линию заполнения баллонов.

Например, для получения концентрата аэрозоля «Ингалипт» готовя! водный раствор стрептоцида, норсульфазола, сахара и глицерина. Отдельно растворяют в спирте при перемешивании тимол, масло эвкалиптовое и мятное, гвин-80. Далее водный раствор из реактора при помощи вакуума передавливают в реактор со спиртовым раствором при включенной мешалке и перемешивают в течение 15-20 мин. Полученный концентрат направляют на фильтрацию под давлением, после чего с помощью насосов подают на линию наполнения.

III. Получение смеси пропеллентов. Осуществляют на отдельном участке, используя дли этого специальные реакторы и избыточное давление. Для обеспечения рабочего давления в аэрозольном баллоне (2-3 атм) комбинируют основные пропелленты с высоким давлением насыщенных паров со вспомогательными, имеющими низкое давление. Для транспортировки пропеллентов на линию наполнения применяют способы:

· подачи пропеллента с помощью избыточного давления, создаваемого в емкости либо азотом, либо нагретыми парами самих фреонов,

· перекачивание насосом и др.

IV. Наполнение аэрозольных баллонов. Предложено много способов наполнения. Выбор способа зависит от физических свойств пропеллента. Если применяют сжатый газ, то наполнение проводится только под давлением. В случае использования сжиженных газов аэрозольные баллоны можно наполнить как под давлением, так и при низких температурах в морозильных камерах. В нашей стране чаще используется метод с применением избыточного давления. Сначала в аэрозольный баллон помещают лекарственный концентрат, затем удаляют воздух и баллон заполняют инертным газом. Затем баллон герметизируют клапаном, через который вводят пропеллент.

V. Стандартизация. Согласно ОСТ 91500.05.001.00, утвержденного приказом МЗ РФ №338 от 01.11.01, обязательными показателями являются:

· подлинность;

· проверка давления;

· проверка герметичности баллона;

· испытание вентильного устройства;

· определение выхода содержимого упаковки;

· микробиологическая чистота;

· количественное определение;

· упаковка;

· маркировка.

В зависимости от природы лекарственного вещества (субстанции) и дозировки проверяют:

· массу дозы (для дозированных аэрозолей);

· количество доз в баллоне (для дозируемых аэрозолей);

· величину частиц дисперсной фазы;

· количество воды;

· посторонние примеси (родственные соединения);

· однородность дозирования.

VI. Маркировка, упаковка осуществляется согласно действующей НД Хранение. Если нет указаний в частных статьях, то аэрозоли хранят при температуре от 0° до 35° С. При транспортировке следует избегать ударов, падения, воздействия высоких температур и прямых солнечных лучей. На складах следует постоянно контролировать чистоту воздуха ввиду возможной утечки пропеллента.

Чистые баллоны поступают на приемное устройство в начале конвейера После продувки сжатым воздухом баллоны по конвейерной ленте подают на расфасовку концентрата, заполняются им и движутся дальше к месту вакуумирования и крепления клапана. Подача концентрата к дозатору, где заполняются баллоны, осуществляется из отделения приготовления по трубопроводам. Одновременно с креплением клапана на баллоне производится их вакуумирование и герметизация. Герметичные баллоны подают к автомату наполнения, где под давлением в них нагнетается доза пропеллента, подаваемая с участка, подготовки пропеллентов.

Заполненные баллоны испытывают на прочность и герметичность в водяной ванне с температурой 45°-50°С. После ванны баллоны сушат струёй теплого воздуха в сушильном тоннеле, взвешивают на автоматических весах, затем на баллоны надевают распылители и защитные колпачки. На заполненные и проверенные баллоны наносят маркировку, после чего они поступают на упаковку.

Номенклатура

- «Ампровизоль» (анестезин, ментол, прополис, витамин До, глицерин, этанол смесь фреонов, отдушки). Применяют при лечении ожогов.

· «Гипозоль» (масло облепиховое, метилурацил, этазол натрия, эмульгатор Т-2, пропиловый эфир параоксибензойной кислоты, этанол, вода, хладон-12). Оказывает регенерирующее, противовоспалительное действие на кожу и слизистые.

· «Гипозоль А» содержит дополнительно аекол и применяется в гинекологии.

· «Олазоль» (масло облепиховое, анестезин, левомицетин, кислота борная, хладон -12). Оказывает противомикробное и анестезирующее действие.

· «Промизоль» (прополис, твин-80, масла эвкалиптовое и гвоздичное, вода, азот). Оказывает противовоспалительное действие и антимикробное.

· «Пропазол» (прополис, глицерин, этанол, хладон-12). Оказывает противовоспалительное и антимикробное действие.

· «Статизоль» (масло облепиховое, фурацилин, сополимер метакрилата с метакриловой кислотой, ацетон, фреон-12). Гемостатическое средство.

· «Ингалипт» (норсульфазол, стрептоцид, тимол, масла эвкалиптовое и мятное, этанол, сахар, глицерин, сжатый азот), Оказывает противовоспалительное и антимикробное действие.

· «Левовинизоль» (левомицетин, винилин, линетол, этанол, цитраль, хладон) Применяется для лечения ожогов.

· «Каметон» (хлорбутанолгидрат, камфора, ментол, масла эвкалиптовое и вазелиновое, фреон-1). Применяют при воспалительных заболеванияхверхних дыхательных путей. Отечественной промышленностью также выпускаются «Винизоль», «Нитазоль», «Сальбутамол», «Цимезоль», «Камфен» и др.

Таблетки как ЛФ. Характеристика. Классификация. Требования ГФ, предъявляемые к таблеткам.

Таблетки (Tabulettаe) – твердая дозированная лекарственная форма, получае-

мая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных 

веществ с добавлением или без вспомогательных веществ. 

Среди таблеток различают:

? собственно таблетки (прессованные)

? таблетки тритурационные (формованные; микротаблетки)

? непокрытые, покрытые

? шипучие

? желудочно-резистентные (кишечнорастворимые)

? с модифицированным высвобождением

? для использования в полости рта

? для приготовления раствора или суспензии и др.

  Таблетки делимые — таблетки диаметром более 9 мм, имеющие одну или две 

перпендикулярные друг другу риски (насечки), что позволяет разделить таблетку на 

две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного сред-

ства.

  Таблетки измельчаемые — таблетки для приготовления раствора или суспен- зии, требующие предварительного измельчения.

Покрытые и непокрытые — содержащие специальные вспомогательные ве-

щества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать ско-

рость или место высвобождения лекарственного вещества.

Таблетки покрытые — таблетки покрытые оболочкой из одного или не-

скольких слоев вспомогательных веществ природного или синтетического проис-

хождения, иногда с добавлением к веществам, образующим покрытие лекарствен-

ных или поверхностно-активных веществ. В зависимости от состава и способа на-

несения различают покрытия: дражированные, пленочные, прессованные; в зависи-

мости от среды, в которой должно раствориться покрытие: гастросолюбильные 

(растворимые в желудке) и энтеросолюбильные (кишечнорастворимые).

Таблетки кишечнорастворимые (таблетки желудочно-резистентные) — таб-

летки, устойчивые в желудочном соке и высвобождающие лекарственное вещество 

или вещества в кишечном соке. Получают путем покрытия таблеток желудочно-

резистентной оболочкой (кишечнорастворимые таблетки) или прессованием гранул 

и частиц, предварительно покрытых желудочно-резистентной оболочкой или прес-

сованием лекарственных веществ в смеси с желудочно-резистентным наполнителем 

(дурулы).

Таблетки, устойчивые в желудочном соке и высвобождающие лекарственное 

вещество или вещества в кишечном соке. Таблетки кишечнорастворимые получают 

путем покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой или прессованием гра-

нул и частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, или прессованием лекар-

ственных веществ в смеси с наполнителем, устойчивым в кислой среде.

Таблетки с покрытием пленочным — таблетки, покрытые тонкой оболочкой 

(пленочной), составляющей менее 10 % от массы таблетки. Покрытия пленочные 

могут быть растворимыми в воде (из растворов природной целлюлозы, полиэти-

ленгликолей, желатина и гуммиарабика и др.) и нерастворимыми в воде, или лаками 

(из некоторых высокомолекулярных соединений)

Таблетки с модифицированным высвобождением — покрытые или непокры-

тые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные 

по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высво-

бождения лекарственного вещества. Термин используется для обозначения таблеток 

с контролируемым высвобождением, таблеток с замедленным высвобождением,  

таблеток с постепенным высвобождением и др. Термин не используется для наиме-

нования таблеток, обозначаемых как таблетки депо, таблетки имплантируемые, таб-

летки ретард, таблетки рапид ретард.

Таблетки ретард — таблетки с пролонгированным (периодическим) высво-

бождением лекарственного вещества из запаса. Обычно представляют собой микро-

гранулы с лекарственным веществом, окруженные биополимерной матрицей (осно-

вой); послойно растворяются основа или микрогранулы, высвобождая очередную 

порцию лекарственного вещества.

Таблетки рапид ретард — таблетки с двухфазным высвобождением, содер-

жащие смесь микрогранул с быстрым и с пролонгированным высвобождением ле-

карственного вещества.

В зависимости от дозировки лекарственного вещества выделяют: Таблетки мите — таблетки с минимальной дозировкой и минимально выра-

женным действием лекарственного вещества.

Таблетки семи — таблетки со средней дозировкой и средне выраженным дей-

ствием лекарственного вещества.

Таблетки форте — таблетки с высокой дозировкой и сильно выраженным 

действием лекарственного вещества.

В зависимости от назначения и способа применения таблетки разделяются на 

следующие виды:

? Таблетки оромукозальные              ? Таблетки шипучие

? Таблетки буккальные (защечные)       ? Таблетки гомеопатические

? Таблетки для рассасывания            ? Таблетки для капель

? Таблетки жевательные                 ? Таблетки для пасты

? Таблетки сублингвальные              ? Таблетки для раствора

? Таблетки вагинальные                 ? Таблетки педиатрические

? Таблетки имплантируемые

Таблетки оромукозальные — таблетки для использования в полости рта, обыч-

но непокрытые таблетки, полученные по специальной технологии с целью высво-

бождения лекарственного вещества или веществ в полости рта и обеспечения мест-

ного или общерезорбтивного действия (таблетки защечные, сублингвальные и др.). 

Таблетки, обычно непокрытые, в которых содержатся лекарственные вещества,  

предназначенные для всасывания через слизистую рта. Указывается конкретный 

путь или способ введения.

Таблетки буккальные (защечные) — таблетки, применяемые в полости рта для 

введения лекарственного вещества через слизистую щеки.

Таблетки для рассасывания — таблетки для применения в полости рта, мед-

ленно растворяющиеся в слюнной жидкости. Обычно содержат вкусовые добавки.

Таблетки жевательные — таблетки для разжевывания перед глотанием, со-

держащие лекарственные вещества, которые оказывают действие на слизистую рта 

или желудочно-кишечного тракта. Обычно содержат вкусовые добавки.

Таблетки сублингвальные — таблетки для применения под язык.

Таблетки вагинальные (суппозитории вагинальные прессованные) — таблетки 

для введения во влагалище, получаемые прессованием гранулированного порошка,  

который представляет собой переработанную жировую суппозиторную массу. Для 

лучшего введения могут иметь тонкую жировую оболочку. Кроме вагинальных на-

шли применение и прессованные уретральные и ректальные лекарственные формы.

Таблетки имплантируемые (таблетки депо, имплантат) — стерильные таблетки 

с пролонгированным высвобождением, в виде очень маленького диска или цилинд-

ра для имплантации под кожу.

Таблетки шипучие — непокрытые таблетки, обычно содержащие кислотные 

вещества и карбонаты или гидрокарбонаты, которые быстро реагируют в воде с вы-

делением двуокиси углерода; они предназначены для растворения или диспергиро-

вания лекарственного средства в воде непосредственно перед приемом.

Таблетки гомеопатические — таблетки пероральные, получаемые прессовани-

ем тритураций гомеопатических, масса которых в одной таблетке составляет, как 

правило, от 0, 1 до 0, 25 г.

Таблетки для капель — таблетки для приготовления капель.

Таблетки для пасты — таблетки для приготовления пасты.

Таблетки для раствора (таблетки растворимые) — таблетки для приготовле-

ния раствора. Указывается конкретный путь введения. Таблетки для приготовления 

раствора инъекционного должны быть стерильными.

Таблетки педиатрические — таблетки сладкого вкуса, применяемые в детской 

практике.

По способу изготовления таблетки подразделяются на два типа: таблетки 

прессованные и таблетки тритурационные.

Основными задачами при создании таблеток являются обеспечение их каче-

ства и технологичности (производительности) процесса таблетирования. Однако,  

вследствие различия физико-химических и технологических характеристик лекарст-

венных веществ, универсального метода производства таблеток, обеспечивающего 

решение этих задач, не существует. Для каждого таблетируемого лекарственного 

вещества, в зависимости от совокупности физико-химических и технологических  

свойств, характеризующей его способность к таблетированию, обосновываются    со-

ответствующая технологическая схема и условия производства, необходимость до-

бавления вспомогательных веществ, предварительного гранулирования, нанесения 

покрытия на таблетки. Поэтому умение определять и оценивать основные физико-

химические и технологические характеристики порошкообразных лекарственных 

веществ как способность к таблетированию являются основополагающими в техно-

логии таблеток. 

Требования ГФ:

Таблетки — дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения.

Таблетки, покрытые оболочкой, получают наращиванием или прессованием.

Таблетки должны иметь круглую или иную форму, с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями. Если в частных статьях нет других указаний, поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной, на поверхности могут быть надписи и обозначения; таблетки диаметром 9 мм и более должны иметь риску (насечку).

Таблетки для парентерального применения должны полностью растворяться и отвечать требованиям стерильности.

В зависимости от физико-химических свойств лекарственных веществ, их дозировки и метода получения применяют связующие вещества, разбавители, разрыхлители, скользящие и смазывающие вещества, красители, корригенты и другие группы вспомогательных веществ, разрешенные к медицинскому применению.

Связующие вещества применяют для грануляции и обеспечения необходимой прочности таблеток при прессовании.

Для обеспечения необходимой массы таблеток, если в их состав входят малые количества лекарственных веществ, применяют разбавители. С целью улучшения биодоступности труднорастворимых и гидрофобных лекарственных веществ применяют в основном водорастворимые разбавители.

Разрыхлители применяют для обеспечения необходимой распадаемости таблеток или растворения лекарственных веществ.

Скользящие и смазывающие вещества применяют для улучшения текучести таблетируемых смесей и уменьшения прилипания таблеток к прессующим поверхностям.

Красители и корригенты применяют для придания таблеткам необходимого цвета и вкуса.

В качестве вспомогательных веществ используют альгиновую кислоту и ее натриевую соль, ацетилцеллюлозу, ацетилфталил-целлюлозу и ее натриевую соль, аэросил, воду, воск, гликоколь, глюкозу, декстрин, желатин, индигокармин, какао, кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, каолин, карбокси-метилцеллюлозу и ее натриевую соль, кислотный красный 2С, кислоту винную, кислоту лимонную, кислоту стеариновую и ее кальциевую и магниевую соли, крахмал, магния карбонат, магния окись, маннит, масло вазелиновое, масло растительное, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, муку пшеничную, натрия гидрокарбонат, натрия хлорид, оксипропилцел-люлозу, оксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, по-лиэтиленгликоль, природные камеди, руберозум, сахар, сахар молочный, сорбит, твин-80, титана двуокись, тропеолин 0, флаворозум, церулезум, этиловый спирт, этилцеллюлозу, шеллак и Другие вещества.

 

В частных статьях должен быть приведен перечень применяемых вспомогательных веществ и средняя масса таблетки.

Количество твина-80, стеаринс/вой кислоты, кальция или магния стеарата не должно превышать 1 %, талька 3 %, аэросила 10 % от массы таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях.

Определение талька и аэросила проводят согласно приложению 1.

Таблетки должны обладать достаточной прочностью при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения. Прочность на истирание должна быть не менее 97 % при испытании согласно приложению 2. Для таблеток, покрытых оболочкой, прочность на истирание не проверяется.

Таблетки, предназначенные для внутреннего применения, должны распадаться или растворяться в желудочно-кишечном тракте.

Распадаемость определяют согласно приложению 3. Время распадаемости должно быть указано в частных статьях. При отсутствии этих указаний таблетки должны распадаться в течение не более 15 мин, таблетки, покрытые оболочкой, — не более 30 мин.

Кишечно-растворимые таблетки не должны распадаться в течение 1 ч в растворе кислоты хлористоводородной (0, 1 моль/л) и после промывания водой должны распадаться в растворе натрия гидрокарбоната (рН от 7, 5 до 8, 0) в течение не более 1 ч, если нет других указаний в частной статье.

Растворение. Определяют согласно приложению 4. Количество растворенного за 45 мин в воде лекарственного вещества должно быть не менее 75 %, если нет других указаний в частных статьях.

Средняя масса таблеток. Определяют взвешиванием 20 таблеток с точностью до 0, 001 г. Массу отдельных таблеток определяют взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0, 001 г. Отклонение в массе отдельных таблеток (за исключением таблеток, покрытых оболочкой методом наращивания) допускается в следующих пределах:

— для таблеток массой 0, 1 г и менее ±10 %;

— массой более 0, 1 г и менее 0, 3 г ±7, 5 %;

— массой 0, 3 г и более ±5 % от средней массы таблеток;

— масса отдельных покрытых таблеток, полученных методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ±15 %.

Только две таблетки могут иметь отклонения от средней массы, превышающие указанные пределы, но не более чем вдвое.

Определение содержания лекарственных веществ в таблетках. Берут навеску растертых таблеток (не менее 20 штук); для таблеток, покрытых оболочкой, испытания проводят из определенного числа таблеток, указанного в частных статьях. Отклонения в содержании лекарственных веществ должны составлять при дозировке лекарственных веществ до 0, 001 г ± 15 %; от 0, 001 до 0, 01 г ± 10 %; от 0, 01 до 0, 1 г ± 7, 5 % и от 0, 1 и более ±5 %; если нет других указаний в частных статьях.

Испытание однородности дозирования. Проводят для таблеток без оболочки с содержанием 0, 05 г и менее лекарственного вещества и для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0, 01 г и менее. От серии, подлежащей испытанию, отбирают пробу таблеток в количестве 30 штук.

В каждой из 10 таблеток определяют содержание лекарственного вещества. Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на ±15 % от среднего содержания, и ни в одной таблетке не должно превышать ±25 %. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем на ±15 % от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем ±15 % от среднего.

Упаковка. Таблетки должны выпускаться в упаковке, предохраняющей от внешних воздействий и обеспечивающей стабильность в течение установленного срока годности.

Хранение. В сухом и, если необходимо, прохладном, защищенном от света месте.

⇐ Предыдущая37383940414243444546Следующая ⇒

Поделиться: