Конструкции фильтрующих установок, используемых в производстве инъекционных растворов

К поверхностным фильтрующим установкам, работающим под действием гидростатического давления столба жидкости, можно отнести песочные фильтры и фильтр ХHИХФИ.

Песочные фильтры представляют собой резервуары с несколькими слоями гравия и кварцевого песка. Применяются преимущественно для очистки воды и в тех случаях, когда содержание твердой фазы невелико. Если же количество твердой фазы значительно – фильтрация производится на тканевых перегородках.

Большое распространение получил фильтр ХHИХФИ, предложенный Ф.А.Коневым и Д.Г.Колесниковым (рис. 5.16). фильтр состоит из корпуса и перфорированной катушки-трубы, на которую наматывается до 208 м марли, свернутой в виде слабого жгута.

Рис. 5.16. фильтр ХHИХФИ
1 – корпус; 2 – перфорированная трубка; 3, 8 – ограничители;
4, 5, 7 – патрубки; 6 – фильтрующий материал

При намотке полосы марлевого жгута должны плотно прилегать друг к другу до получения требуемой толщины фильтрующего слоя (40-50 мм). Фильтруемая жидкость поступает в патрубок и через слой фильтрующего материала проходит во внутрь катушки-трубы, откуда удаляется через патрубок. Слой марли задерживает частицы размером 10 мкм. Для задержания частиц размером 5-7 мкм в качестве фильтрующего материала могут использоваться синтетические волокна на основе поливинилхлорида, фторопласта, полипропилена.

Особенностью данного фильтра является направление потока фильтрации. Фильтруемая жидкость проходит через фильтрующий слой не перпендикулярно, а под углом, что увеличивает путь раствора через фильтр и значительно улучшает качество фильтрата.

В заводских условиях предварительную фильтрацию больших объемов инъекционных растворов осуществляют на установках ХHИХФИ, которые последовательно содержат два или несколько фильтров ХHИХФИ и работают под постоянным давлением столба жидкости (не менее 1 м).

Регенерацию фильтрующего слоя проводят острым паром в течение 20-30 минут, затем промывают горячей водой.

Среди префильтров, работающих под давлением и вакуумированием, используются друк- и нутч-фильтры. Принцип работы и устройства нутч-фильтра лежат в основе фильтра «грибка», который является одной из простейших конструкций, применяемых для фильтрации небольших объемов инъекционных растворов.

В настоящее время эти фильтрующие установки используют для предварительной очистки. Окончательную фильтрацию проводят с помощью стерильного фильтрования.

Стерильная фильтрация. Под стерильной фильтрацией понимают освобождение растворов термолабильных веществ от микроорганизмов, их спор, продуктов жизнедеятельности (пирогенов) с помощью глубинных и мембранных фильтровальных перегородок.

По конструкции фильтрующего элемента различают дисковые и патронные фильтры. Толщина мембран – 50-120 мкм, диаметр пор 0, 002-1 мкм. Мембранные фильтры могут работать под вакуумом и давлением.

Основное действие микропористых перегородок, применяемых в этих случаях состоит в адсорбции микроорганизмов на большой поверхности, образуемой стенками пор фильтра. Адсорбционная способность фильтров может зависеть от вида микроорганизмов, их концентрации в растворе и условий фильтрования. Стерильной фильтрации обязательно предшествует предварительная очистка раствора для инъекций при помощи глубинных или мембранных фильтров с большим диаметром пор. Префильтры задерживают механические частицы и некоторые «крупные» микроорганизмы.

Мембранные фильтры, используемые для стерильной фильтрации, различают по материалу, способу получения пористой перегородки и ее геометрической форме, структурным особенностям пористого мембранного слоя и т.д.

По способу получения мембраны классифицируют на ядерные (из макромономерных пленок), пленочные (из растворов и расплавов полимеров), порошковые и волокнистые.

В зависимости от используемого материала мембранные фильтры классифицируются на следующие виды:

1. Мембранные фильтры из природных полимеров. Исходным сырьем для их получения являются эфиры целлюлозы. Мембраны этого типа, полученные в форме ленты большой длины, выпускаются в виде плоских дисков. К недостаткам относится их хрупкость, неустойчивость ко всем органическим растворителям (кроме спиртов), ограниченная термостойкость. Поэтому данные мембраны, выпуск которых был организован ранее других, в настоящее время используются ограниченно. Для фильтрации растворов, приготовленных на органических растворителях, используют мембраны из регенерированной целлюлозы, характеризующиеся устойчивостью в органических средах.

2. Мембранные фильтры из синтетических полимеров. Популярность данных фильтров в настоящее время объясняется их достаточной механической прочностью, эластичностью, термоустойчивостью, стойкостью в различных жидких средах. Микрофильтры из синтетических полимеров получают фазоинверсным методом из раствора полимера или методом контролируемого вытягивания, заключающемся в равномерном растягивании во всех направлениях непористой полимерной пленки, например, полипропиленовой или фторопластовой. Мембраны из синтетических полимеров широко используются для производства патронных фильтровальных элементов с гофрированной фильтрующей перегородкой. Изготавливают различные модификации таких мембран, рассчитанных на широкий диапазон фильтруемых объектов.

Так, фирма «MILLIрORE» выпускает мембраны из поливинил-идендифторида как с гидрофобными, так и с гидрофильными свойствами, что позволяет использовать их для фильтрации воды, водных растворов и органических сред. Фирмой «рACE» выпускаются двухслойные мембраны из полиамида, обладающие таким уникальным свойством, как природный электро-кинетический потенциал, величина которого зависит от рH среды. Положительный заряд мембран способствует удалению из фильтруемых жидкостей отрицательно заряженных частиц. Это важно для освобождения фильтруемых сред от микроорганизмов и некоторых продуктов их жизнедеятельности, а также микровключений органической природы, т.к. большая часть этих объектов характеризуется отрицательным зарядом. Для фильтрации органических растворителей используются также микрофильтры из политетрафторэтилена, характеризующиеся высокой гидрофобностью. Однако широкое их применение ограничивается сравнительно высокой стоимостью.

К этой группе относятся так называемые трековые или ядерные мембраны, получаемые облучением непористой пленки полимера тяжелыми металлами, ионами или осколками деления с последующим химическим травлением треков. Эти мембраны производятся Институтом экспериментальной и теоретической физики АH России и фирмой «NUCLEрORE» в США. Ядерные фильтры имеют равномерно распределенные на его поверхности цилиндрические поры. Для того, чтобы предотвратить возможность слияния двух соседних пор, фирма «NUCLEрORE» выпускает мембраны, поры которых расположены под углом 34° друг к другу.

Общеизвестно, что скорость течения вязкой жидкости через капилляр обратно пропорциональна его длине. Ядерные фильтры самые тонкие из всех и имеют небольшую длину капилляра.

Ядерные фильтры разрешены Министерством здравоохранения для использования при фильтрационной очистке крови, жидких лекарственных препаратов, растворов белков, вакцин.

3. Волокнистые мембранные фильтры. Получают спеканием полимерных волокон и могут лишь условно быть причислены к мембранным микрофильтрам, поскольку по своей структуре они приближаются к глубинным волокнистым фильтрам. Их небольшая толщина ( ~20 мкм), к сожалению, не обеспечивает требуемой эффективности фильтрации по показателю «стерильность».

К относительно новому типу микрофильтров принадлежат мембраны, изготавливаемые в виде полых волокон. Выпускаемые в таких системах фильтровальные элементы представляют собой пучки параллельно уложенных и смонтированных в торцевых фланцах пористых капилляров с размером от 0, 1 до 0, 45 мкм, что, примерно, в два раза превышает толщину обычных мембран. Hо при этом фильтрующая поверхность патрона высотой 250 мм в 2-4 раза больше поверхности традиционных гофрированных фильтр-патронов. Полые волокна получают продавливанием расплава или раствора полимера через насадку определенной формы. Данный тип микрофильтров может быть весьма перспективным для стерилизующей фильтрации, однако он требует дополнительного исследования.

4. Hаиболее распространенными являются так называемые пленочные мембраны глубинного типа с глобулярно-ячеистыми или глобулярно-фибриллярными порами. Их получают из раствора или расплава полимера с помощью одного из трех методов: сухого, мокрого или смешанного. При сухом формовании растворитель удаляют испарением, при мокром используют осадитель, при смешанном – частичное испарение и осаждение полимера. Пористую структуру иногда получают переводом раствора полимера в отвержденное состояние через стадию образования геля. Удаляя низкомолекулярную фазу и сохраняя первоначальный объем, получают твердый продукт с высокой пористостью.

Hаиболее распространенными материалами для изготовления мембран глубинного типа являются различные производные целлюлозы, полиамиды, поликарбонаты, политетрафторэтилен. Мембраны глубинного типа примерно в 10 раз толще сетчатых, поэтому количество адсорбированной ими жидкости будет больше. Однако преимуществом данных фильтров является более низкая скорость забивания и, следовательно, большая экономичность, чем у трековых мембран. Мембраны этого типа выпускаются практически всеми фирмами, занимающимися разработкой и производством мембранных фильтров. Их выпуск налажен в Казани, Таллине и т.д. Hаиболее известны фильтры «ВЛАДИПОР», разработанные ВHИИ синтетических смол. Институтом физико-органической химии Беларуссии разработаны новые микрофильтрационные мембраны для стерилизующей фильтрации из капрона.

5. В последние годы появилось большое количество композитных керамических мембран, получаемых методом порошковой металлургии. Керамические мембраны такого типа, как правило, представляют собой трубу с порами порядка 15 мкм, изготовленную из чистого оксида алюминия, с внутренней стороны которой методом порошковой металлургии или зольно-гелевым способом наносится селективный слой оксида алюминия толщиной 1 мкм с порами от 10 до 0, 1 мкм. Керамические мембраны устойчивы в органических и водных средах при различных значениях рH, температур, при перепаде давления и подвергаются регенерации. Однако получение стерильных фильтратов ограничено из-за малой толщины селективного слоя.

6. Металлические мембранные фильтры. К ним относятся мембраны из серебра, получаемые методом порошковой металлургии, выпускаются в форме дисков с размерами пор 5; 3, 5; 0, 8; 0, 2 мкм. Преимуществом данных мембран является их бактериостатическое действие. Серебряные мембраны, к сожалению, являются дорогостоящими, поэтому они применяются лишь в исключительных случаях.

Общим недостатком всех мембранных фильтров является их быстрое загрязнение микроорганизмами и вследствие этого, снижение производительности процесса. Предложено несколько способов повышения эффективности фильтрования:

• флокуляция микрочастиц;
• применение ультразвука;
• использование префильтров и фильтров с анизотропной структурой.

Флокуляция микрочастиц происходит благодаря присутствию электрических зарядов на поверхности частиц. Укрупненные флокулы легко задерживаются на поверхности мембраны; кроме того, концентрационный слой, образованный из них способен задерживать частицы меньших размеров, чем сами флокулы. Подобное взаимодействие происходит между противоположно заряженными частицами и материалом мембраны.

Применение ультразвука разрушает концентрационный слой на поверхности мембраны, при этом производительность мембран со временем снижается незначительно, что повышает эффективность процесса очистки.

Перспективным направлением борьбы с быстрым забиванием пор является использвание префильтра, серии последовательно расположенных мембран с постепенно уменьшающимися размерами пор, а также применение фильтров с анизотропной структурой.

Для предотвращения образования осадка на мембране и закупоривания пор может быть использован метод создания псевдоожиженного слоя над поверхностью фильтра. Для этой цели предложено использовать полистирольные или стеклянные шарики с диаметром 0, 3-0, 7 мм, при этом проницаемость фильтрата возрастает в два раза.

Существенно повысить производительность процесса позволяет создание тангенциального потока у поверхности фильтра, например, за счет вращения фильтрующего элемента.

Для стерилизующей фильтрации жидких лекарственных препаратов более предпочтительно использовать фильтрование под давлением, чем вакуумное. Создание давления позволяет повысить производительность процесса, предотвращает подтеки внутри системы и направляет конечный стерильный продукт непосредственно в приемный сборник, предупреждая испарение растворителя.

Бактериальные фильтры. К бактериальным фильтрам относятся так называемые керамические свечи, которые имеют вид полых цилиндров из неглазированного фарфора, открытых с одного конца. Их получают спеканием керамических порошков с добавлением связывающих веществ и пластификаторов. Данные фильтры имеют размер пор 5-7 мкм.

Фильтрование через них проводят двояко: либо жидкость вводят внутрь фильтра и она, просачиваясь через пористые стенки, вытекает в стерильный сосуд (свечи Шамберлена), либо наоборот, жидкость просачивается через стенки внутрь свечи и оттуда она выводится наружу (свечи Беркефельда). Свечи работают под вакуумом (по типу воронки Бюхнера).

Отечественной промышленностью выпускаются керамические свечи – фильтры ГИКИ (разработанные в Государственном институте керамических изделий) разной пористости. Для предварительного фильтрования применяются фильтры Ф₁ и Ф₂ (размер пор 4, 5-7 мкм и 2, 5-4, 5 мкм соответственно); для стерилизации – Ф₁₁ (0, 9 мкм), который задерживает микроорганизмы и бактериальные споры. В связи с прорастанием фильтров (засасывание микроорганизмов внутрь свечи) необходима их периодическая очистка прокаливанием с одновременной стерилизацией сухим паром при температуре 160-170°С в течение 1 часа.

Стеклянные фильтры, представляют собой пластинки, сваренные из стеклянных зерен. фильтры с большей величиной пор используются для предварительной фильтрации. Стеклянный фильтр N 5 с размером пор 0, 7-1, 5 мкм, работающий под вакуумом, применяется для стерильной фильтрации.

К группе бактериальных глубинных фильтров можно отнести фильтры Зейтца, а из отечественных – фильтр Сальникова. Фильтрующей перегородкой служат асбестовые пластинки диаметром 300 мм.

Чистота раствора для инъекций во время фильтрования может контролироваться с помощью специальных счетчиков частиц проточного или периодического типа. После получения удовлетворительных результатов чистоты раствора по всем показателям он передается на стадию наполнения ампул или флаконов.

Рис. 5.17. Фильтр Сальникова
1, 2 – крышка; 3 – рама; 4 – сетка; 5, 7 – штуцер; 6 – шпилька; 8 – гайка

Требования к исходным веществам

Все исходные и вспомогательные вещества должны быть разрешенными к медицинскому применению и удовлетворять требованиям НТД (фармакопейным статьям, техническим условиям, государственным и отраслевым стандартам).

Для некоторых веществ, используемых для приготовления инъекционных растворов, НТД предъявляет повышенные требования к чистоте – сорт «для инъекций». К ним относятся: магния сульфат, кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, эуфиллин, гексаметилентетрамин, натрия цитрат и натрия гидроцитрат, натрия гидрокарбонат. Для глюкозы и желатина в ГФ введено требование апирогенности, т.к. они являются хорошей питательной средой для микроорганизмов. Если лекарственные вещества не отвечают требованиям сорта «для инъекций», их подвергают специальной очистке от недопустимых химических и других примесей.

В случае отсутствия сорта «для инъекций » магния сульфата, не содержащего соединений марганца и железа, очистку от этих примесей проводят окисью магния при нагревании и отстаивании с последующей адсорбцией их на активированном угле.

Раствор кальция хлорида, используемый для приготовления инъекционного раствора, не должен содержать ионов железа и кальция сульфата. Освобождение от ионов железа проводится осаждением гидроокисью кальция и в виде гидроокиси железа адсорбируется на угле активированном. Кальция сульфат выпадает в осадок при нагревании раствора и длительном отстаивании. Затем раствор фильтруется и подвергается стабилизации 1 н раствором хлористоводородной кислоты до значения рН 6, 5-7, 0.

Раствор кальция глюконата перед ампулированием кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Длительным кипячением препарат освобождают от примеси кальция оксалата, который иначе выпадает в осадок во время стерилизации.

Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются сортом «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина (18-22% вместо 14-18%).

Сорт «для инъекций» гексаметилентатрамина не должен содержать аминов, солей аммония и параформа. Если нет данного сорта, то гексаметилентетрамин также подвергается специальной очистке.

Процесс разложения глюкозы в растворах ускоряет следы тяжелых металлов (железа и меди). С целью очистки раствора от тяжелых металлов и окрашенных продуктов разложения глюкозы, ее предварительно обрабатывают активированным углем и стабилизируют хлористоводородной кислотой до рН 3, 0-4, 0.

Раствор желатина медицинского 10% для инъекций очищают от механических примесей, добавляя на 1 л раствора взбитые белки трех яиц и 3% свежеобработанного угля активированного. Раствор нагревают до 105°С и выдерживают 15 минут, при этом свернувшиййся белок захватывает механические загрязнения.

В производстве инъекционных растворов используется активированный уголь марки А, предварительно обработанный раствором хлористоводородной кислоты.

Активный уголь получают из древесины некоторых хвойных и лиственных пород деревьев, путем обжига и активации угля. Процесс получения угля проходит два этапа:

1. Исходный материал нагревают при температуре до 500°С без доступа воздуха, при этом происходит обугливание и возгонка летучих веществ.
2. Полученный уголь-сырец прокаливается в токе водяного пара или углекислого газа при температуре 850-960°С, при этом выгорают остатки смолистых веществ и освобождается внутренняя поверхность угля. Получается уголь, у которого все внутреннее строение представляет собой огромное количество трещин, пустых пор, канальцев и ходов. Такой уголь называют активным или активированным.

В зависимости от назначения активный осветляющий древесный порошкообразный уголь изготавливают четырех марок:

• ОУ-А осветляющий уголь сухой щелочной. Предназначается для очистки сиропов в сахарорафинадной промышленности, воды и растворов в производствах органических кислот, масел и жиров, медицинских препаратов;
• ОУ-Б осветляющий уголь влажный кислый. Предназначается для очистки медицинских препаратов; растворов в крахмало-паточных производствах и на гидролизных заводах;
• ОУ-В осветляющий уголь сухой щелочной. Предназначается для очистки и осветления различных растворов в отраслях пищевой промышленности;
• ОУ-Г осветляющий уголь сухой щелочной. Педназначается для очистки жидкостей от высокомолекулекулярных смолистых и окрашивающих примесей в органическом синтезе.

Обработка угля для очистки инъекционных растворов производится следующим образом. В фарфоровый сосуд вместимостью 100 л загружают 40 л нагретой до 90°С очищенной воды, к ней постепенно добавляют 1, 2 кг химически чистой соляной кислоты и 9 кг активированного угля. Массы перемешивают в течении 30 минут, затем переносят в фарфоровый нутч-фильтр, где тщательно отжимают от воды. Отжатый уголь промывают на нутч-фильтр 9-10 раз горячей очищенной водой, затем промывают 3-4 раза (t°=20±5°C) очищенной водой. После каждой промывки уголь на фильтре тщательно отжимают. Промытый уголь проверяют на присутствие солей тяжелых металлов, хлоридов, сульфатов, солей кальция.

Обработанный уголь должен соответствовать следующим требованиям:

• рН водной вытяжки должен быть в пределах 4, 5-5, 0
• хлориды, сульфаты, соли кальция и тяжелых металлов должны отсутствовать;
• содержание солей железа не более 0, 003%;

Промытый уголь разрешается хранить в деревянной таре в течении одних суток. При более продолжительном хранении производится дополнительная промывка угля горячей водой с температурой 80-90°С.

Дисперсные системы (растворы лекарственных веществ, дистиллированная вода, воздух) до фильтрации содержат значительное количество механических частиц размером от десятых долей до нескольких сотен микрометров. Фильтраты инъекционных растворов не -должны содержать видимых невооруженным глазом частиц, т. е. частиц размером 10 мкм и более. Исходя из этого, эффективность фильтров следует считать достаточной, если они задерживают частицы порядка 10 мкм. Однако представляется целесообразным довести эффективность фильтров до 5 мкм, т. е. инъекционные растворы не должны содержать частиц размером больше диаметра форменных элементов крови (5-9 мкм). Степень очистки дисперсных систем наряду с другими факторами обусловливается способностью взвешенных частиц «прилипать» к фильтрующему слою. При этом частицы задерживаются в том случае, если силы их адгезии к фильтрующему материалу больше сил отрыва, возникающих при гидродинамическом воздействии потока.

Фильтрующие материалы. В качестве фильтрующих материалов используют марлю, бязь, бельтинг, фильтровальную бумагу, капрон, стеклянную ткань, уголь. Выбор фильтрующего материала зависит от фильтруемого раствора и типа материала. Из хлопчатобумажных материалов лучше всего очищены от пектиновых и жирных веществ вата и марля Марлю используют чаще, так как ее волокна распределены более равномерно и лучше сцеплены между собой. Кроме того, она более удобна в.применении, чем вата. Марлевые фильтры легко очищаются промывкой от органических и минеральных примесей, обладают большой пропускной способностью и почти не дают механических загрязнений (брака 1-3% вместо 20-30% при использовании других фильтрующих материалов). Применяют также ткани из синтетического волокна -капрон, нейлон и др., отличающиеся высокой устойчивостью и большой чистотой. Стеклянная ткань по фильтрующей способности несколько уступает обычным хлопчатобумажным тканям, но очень мало загрязняется и легко отмывается от загрязнении при промывке водой.

Фильтры. Одним из простейших фильтров, применяемых для фильтрования небольших количеств инъекционных растворов является фильтр-«грибок», принцип работы которого ясен из рис. 233.

Нутч-фильтры также широко используют при фильтровании больших количеств инъекционных растворов. В случае применения друк-фильтра воздух после компрессора пропускают через специальный фильтр.

Большое распространение получил фильтр ХНИХФИ (рис, 234, предложенный Ф. А. Коневым и Д. Г. Колесниковым.

Он состоит из корпуса 1 и перфорированной трубы 2, на которую между ограничителями 3 и 8 плотно и ровно наматывают марлю («ровница») 6. Через патрубок 5 удаляют воздух. Фильтруемая жидкость поступает в патрубок 4, через слой фильтрующего материала и отверстия в перфорированной трубке проходит внутрь нее и удаляется через патрубок 7. Корпус фильтра может быть изготовлен из винипласта, органического стекла, нержавеющей стали и других материалов.

Зарядку фильтра производят с таким расчетом, чтобы толщина слоя марли равнялась 3-4 см, а плотность-0, 3 г/см³. По окончании намотки марли на перфорированную трубу ее вставляют в корпус фильтра и закрепляют. Фильтр устанавливают на специальной подставке в вертикальном положении и присоединяют к нему трубопроводы, подающие жидкость и отводящие фильтрат. Фильтрацию осуществляют с помощью установки, автоматически обеспечивающей постоянное давление на фильтр (рис. 235). Подлежащая фильтрации жидкость из емкости 9 при помощи вакуума подается в напорный бак 5, откуда самотеком через промежуточную емкость 3 и емкость постоянного уровня 8 поступает на фильтр 2. Фильтрат собирается в сборнике 10, откуда поступает непосредственно в аппарат для наполнения ампул. Установка снабжена автоматическим регулятором 7, трехходовым клапаном 6 и обратным клапаном 4. Скорость фильтрации регулируется клапаном /. При значительном сопротивлении фильтров к сборнику фильтра 10 подключают вакуум, постоянство которого следует систематически регулировать. Данная схема исключает возникновение гидравлических ударов при работе фильтра. Она позволяет при транспортировке суспензии в напорные баки удалить из нее часть растворенных газов, вследствие чего устраняется возникновение фильтрационного эффекта. В связи с этим при работе фильтра ХНИХФИ брак фильтрата по механическим загрязнениям значительно ниже, чем при работе друк- и вакуум-фильтров. Давление фильтрации около 1 м вод. ст.; объемная скорость фильтрации при этом 2-3 м³/м². Основным условием нормальной работы фильтра является сохранение постоянного уровня в емкости 8. При этом конец трубопровода, подающего жидкость из бака 3 в фильтр, должен касаться уровня жидкости в емкости 8. Это исключает образование пузырьков воздуха в емкости 8 и последующее попадание их в фильтр.

Регенерация фильтрующего слоя, как правило, обусловливается уменьшением производительности фильтра. При этом качество фильтра не ухудшается. Регенерация осуществляется без перезарядки фильтрующего слоя, обратным током пара в течение 30 мин и затем дистиллированной водой. Фильтр промывают водой до полного ее осветления. Время регенерации 1 - 1¹/₂ ч. Затем приступают к фильтрации по обычной технологии.

Фильтры ХНИХФИ изготовляются с разной фильтрующей поверхностью: от 280 (№ 1) до 3200 см² (№ 5).

⇐ Предыдущая48495051525354555657Следующая ⇒

Поделиться: