Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология
Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии


Стимуляторы высвобождения ацетилхолина. Фармакологические свойства. Применение.



К стимуляторам высвобождения ацетилхолина относят:

Цизаприд

Фармакологическое действие

Стимулятор моторики ЖКТ. Механизм действия связывают со стимуляцией серотониновых (5-HT4) рецепторов, повышением выделения ацетилхолина из окончаний холинергических нервов брыжеечных сплетений в кишечнике и повышением чувствительности к нему м-холинорецепторов гладкой мускулатуры кишечника. Повышает тонус сфинктера нижнего отдела пищевода, предупреждает заброс содержимого желудка в пищевод. Ускоряет желудочное и дуоденальное опорожнение, продвижение пищи по тонкому и толстому кишечнику, снижает порог антральной стимуляции. Клинический эффект развивается через 30-60 мин после перорального введения.

Показания

Парез желудка (спонтанный, обусловленный диабетической невропатией, ваготомией или частичной гастрэктомией), диспепсические явления, хронические идиопатические запоры, рефлюкс-эзофагит, срыгивание и рвота у младенцев, профилактика аспирационного синдрома, функциональная непроходимость кишечника, рентгеноконтрастное исследование ЖКТ (для ускорения перистальтики).

Противопоказания

Гиперчувствительность, желудочно-кишечное кровотечение, механическая кишечная непроходимость, перфорация кишечника или желудка, удлинение интервала Q-T (врожденный синдром удлиненного интервала Q-T или его наличие в семейном анамнезе), выраженная брадикардия, недоношенные дети (в течение первых 3 мес после рождения), беременность (особенно III триместр), период лактации.C осторожностью. Заболевания ССС, нарушения сердечного ритма в анамнезе, снижение концентрации K+ и Mg2+ в плазме, прием ЛС, удлиняющих интервал Q-T.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсические расстройства, спазм гладких мышц ЖКТ, нарушение функции печени (повышение активности "печеночных" ферментов в крови - АСТ, АЛТ, ЛДГ). Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, в отдельных случаях - судороги, экстрапирамидные расстройства. Со стороны ССС: удлинение интервала Q-T, желудочковые аритмии. Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, апластическая анемия, панцитопения. Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница, бронхоспазм. Прочие: миалгия, учащенное мочеиспускание (при использовании высоких доз).Передозировка. Симптомы: боль в животе, рвота, диарея, птоз, тремор, диспноэ, каталепсия, кататония, снижение АД, генерализованные судороги. Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, направленная на нормализацию сердечного ритма и поддержание жизненно важных функций.

Способ применения и дозы

Внутрь, взрослым - по 5-10 мг 2-4 раза в сутки, за 15 мин до еды и перед сном; при необходимости разовая доза может быть увеличена до 20 мг. Детям в возрасте от 2 мес до 1 года - по 0.15-0.3 мг/кг 2-3 раза в сутки; 1-5 лет - по 2.5 мг 2-3 раза в сутки; 6-12 лет - по 5 мг 2-3 раза в сутки; старше 12 лет - по 5-10 мг 3 раза в сутки. Детям до 12 лет - в форме суспензии. При ХПН суточную дозу уменьшают в 2 раза.

Особые указания

Больным с высоким риском возникновения аритмий или при подозрении на их развитие перед лечением необходимо тщательное обследование, включая ЭКГ, определение концентрации электролитов (K+ и Mg2+) в сыворотке крови, исследование функции почек. При совместном назначении антикоагулянтов рекомендуется контролировать время свертывания крови и корректировать их дозу. При возникновении диареи в ходе лечения рекомендуется уменьшить кратность приема. При почечной и печеночной недостаточности рекомендуется уменьшить начальную дозу в 2 раза. Одновременное употребление грейпфрутового сока повышает биодоступность.

М-холиноблокаторы. Определение. Влияние на глаз, сердечно-сосудистую системы, гладкие мышцы, железы, ЦНС. Сравнительная характеристика М-холиноблокаторов. Применение. Отравление атропином. Меры помощи.

Атропина сульфат ( Atropine sulfate ) Атропин – рацемическая смесь d,l-гиосциамина. L-гиосциамин – алкалоид ряда растений семейства пасленовых: красавки (Atropa belladonnae), дурмана (Datura stramonium), белены (Hyosciamus niger). Выделить l-гиосциамин в чистом виде невозможно, т.к. он подвергается спонтанной рацемизации в d-гиосциамин. Причина, по которой в растительном сырье не происходит рацемизации l-гиосциамина до сих пор неясна.

ФК: Атропин хорошо абсорбируется практически при любом пути введения. При закапывании в глаза он хорошо проникает через роговицу глаза в жидкость передней камеры. Поступает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Приблизительно 50% атропина подвергается метаболизму, остальная часть выводится неизмененной в мочу. Период полуэлиминации составляет 3-4 часа.

ФЭ. Фармакологической активностью обладает только l-гиосциамин, который в 100 раз сильнее блокирует М-холинорецепторы, чем d-гиосциамин. Атропин в равной степени блокирует все типы М-холинорецепторы (М15).

1. Влияние на глаз. При местном применении развиваются следующие эффекты:

[ Мидриаз (греч. amydros – темный, неясный) – расширение зрачка. Под влиянием атропина блокируются М-холинорецепторы m . sphincter pupillae и мышца перестает отвечать на парасимпатические импульсы. На этом фоне начинают преобладать влияния симпатических нервов на m . dilatator pupillae. Сокращение этой мышцы приводит к расширению зрачка. Блокада m . sphincter pupillae настолько выражена, что зрачок перестает реагировать на свет (исчезает зрачковый рефлекс), возникает фотофобия.

[ Паралич аккомодации (циклоплегия). Под влиянием атропина блокируются рецепторы цилиарного тела и оно перестает реагировать на импульсы парасимпатических нервов. Поскольку М-холинорецепторы блокированы, не происходит активации фосфолипазы С и синтез IP3 и DAG в клетке приостанавливается. Недостаток этих мессенджеров приводит к снижению уровня ионов Ca2+ в цитоплазме и сокращение мышцы не развивается. Цилиарное тело расслабляется, при этом оно уплощается и натягивает циннову связку. Волокна цинновой связки растягивают капсулу хрусталика и делают его менее выпуклым. Глаз устанавливается на точку дальнего видения. Возникает микропсия (предметы кажутся уменьшенными) и нечеткость зрения.

 

[ У людей с мелкой передней камерой или скрытым течением глаукомы возникает повышение внутриглазного давления. Это связано с тем, что при расширении зрачка радужка утолщается и угол передней камеры закрывается. В результате происходит сдавление лимфатических щелей фонтанновых пространств и отток внутриглазной жидкости понижается.

Действие атропина на глаз после однократной инстилляции сохраняется в течение 7-12 дней. При инстилляции атропин оказывает слабое местноанестезирующее действие на роговицу глаза (снижает ее чувствительность). Полагают, что это связано с тропином (основанием, входящим в молекулу атропина).

2. Органы дыхания. Секреторные клетки бронхиальных желез получают вагусную парасимпатическую иннервацию. Под влиянием атропина происходит блокада М-холинорецепторов бронхиальных желез, их секреция понижается. Одновременно снижается секреция ларингеальных и трахеальных желез. Это может привести к охриплости голоса и першенью в горле.

Мускариновые рецепторы располагаются в гладкомышечных клетках крупных бронхов. Под влиянием атропина рецепторы блокируются и сокращение гладкомышечной клетки не развивается, проявляется бронходилятирующее действие атропина. У здоровых людей бронхорасширяющее действие атропина выражено слабо, однако, при заболеваниях дыхательных путей и у пожилых людей способность атропина расширять бронхи резко возрастает.

К сожалению, существенным недостатком атропина является то, что под его влиянием снижается моторная активность ресничного эпителия бронхов. На фоне уменьшения секреции желез это приводит к тому, что резко падает мукоцилиарный клиренс – способность клеток дыхательных путей удалять поступающие с потоком воздуха поллютанты (пылевые частицы).

3. Органы пищеварения. Блокада М-холинорецепторов на клетках экзокринных пищеварительных желез приводит к снижению их секреции. Антисекреторный эффект атропина более выражен в верхних отделах ЖКТ. Под влиянием атропина уменьшается секреция слюнных желез, пациенты часто отмечают сухость во рту при его использовании. Желудочная секреция угнетается только при использовании значительно бóльших доз атропина. Полагают, что атропин блокирует влияние постганглионарных волокон блуждающего нерва не только непосредственно на секреторные клетки желудка, но и на эндокринные G- и H-клетки слизистой (которые выделяют соответственно гастрин и гистамин – гормоны, стимулирующие желудочную секрецию). Блокада осуществляется путем экранирования активных центров М3-холинорецепторов на всех этих клетках.

 

Схема 2. Влияние М-холиноблокаторов на желудочную секрецию. Постганглионарные волокна блуждающего нерва иннервируют непосредственно париетальные клетки желудка, которые вырабатывают соляную кислоту, а также гормональные G - и H -клетки. Передача сигнала осуществляется путем действия ацетилхолина на М3-тип холинорецепторов. G -клетки выделяют гормон гастрин, который через G -рецепторы усиливает работу париетальных клеток. Н-клетки выделяют другой стимулятор секреции – гистамин, который реализует свой эффект через Н2-рецепторы. Атропин уменьшает секрецию за счет блокады М3-холинорецепторов, при которой медиатор ацетилхолин уже не способен активировать эндокринные и париетальные клетки желудка. Пирензепин – блокирует пресинаптические М1-холинорецепторы волокон блуждающего нерва и нарушает выделение ацетилхолина, необходимое для стимуляции секреции.

Под влиянием атропина блокируется только базальная (натощаковая) секреция желудочного сока. Стимулированная секреция сока (т.е. секреция в ответ на пищу) не уменьшается. Панкреатическая и кишечная секреция практически не чувствительны к действию атропина. Это связано с тем, что значительная часть контроля за секрецией кишечного сока приходится на систему нехолинергических нейронов метасимпатической нервной системы (серотониновые и опиоидные нейроны) и гуморальную систему кишечника.

Атропин блокирует М-холинорецепторы гладких мышц ЖКТ и вызывает их релаксацию. Моторика ЖКТ уменьшается. Атропин оказывает воздействие на моторику всех отделов ЖКТ, а также на гладкую мускулатуру желчных путей. Однако, его действие при регулярном приеме не сохраняется более 1-3 дней. Это связано с тем, что нехолинергические нейроны метасимпатической системы компенсируют выключение вагусных влияний на кишечник.

4. Мочеполовая система. Атропин блокирует М-холинорецепторы гладких мышц уретры и мочевого пузыря, вызывая их расслабление и замедляя опорожнение мочевого пузыря. На поздних сроках беременности атропин блокирует М-холинорецепторы в области гладких мышц шейки матки и способствует их релаксации и размягчению.

5. Сердечно-сосудистая система. Атропин блокирует М2-холинорецепторы миокарда, которые располагаются на клетках проводящей системы сердца (особенно их много в синоаурикулярном узле) и устраняет влияние блуждающего нерва на миокард. На этом фоне начинают преобладать эффекты симпатических кардиальных нервов, которые вызывают тахикардию. Прирост ЧСС после введения атропина может достигать 35-40 ударов в минуту и тем выше, чем выше исходный тонус блуждающего нерва. Наиболее заметно действие атропина у людей молодого и зрелого возраста. У детей и пожилых лиц, которые имеют исходно высокий симпатической системы атропин изменяет ЧСС менее выражено.

 

Схема 3. Влияние малых и больших доз атропина на частоту сердечных сокращений. В малых дозах проявляется стимулирующее действие атропина на вегетативные центры, которые более чувствительны к лекарству, чем миокард. В больших дозах реализуется блокирующее действие атропина на холинорецепторы миокарда.

При медленном подкожном или внутримышечном введении малых доз атропина 1-3 мкг/кг (0,2-0,4 мг) вместо тахикардии у пациента может развиться брадикардия. Причины брадикардии до настоящего времени недостаточно ясны. Полагают, что в ее развитии могут играть роль следующие механизмы:

[ ЦНС более чувствительна атропину, чем миокард и, поэтому, малые дозы атропина вызывают повышение активности центров блуждающего нерва и парасимпатические влияния на сердце усиливаются.

[ Атропин блокирует пресинаптические рецепторы постганглионарных кардиальных веточек блуждающего нерва и препятствует реализации негативного влияния этих рецепторов на выделение ацетилхолина.

Сосуды практически не имеют прямой парасимпатической иннервации, поэтому введение атропина в обычных дозах не приводит к изменению АД. Некоторые симпатические нервы сосудов мышц содержат в качестве медиатора ацетилхолин и вызывают вазодилятацию. Эта вазодилятация может быть устранена атропином.

6. Влияние на ЦНС. В обычных дозах атропин обладает слабым влиянием на ЦНС:

[ Тонизирует большинство центров продолговатого мозга: дыхательный, сосудодвигательный центры, ядра блуждающего нерва;

[ Блокирует холинергические нейроны базальных ганглиев, снижает тремор и ригидность мышц при 000паркинсонизме.

В больших дозах атропин вызывает беспокойство, раздражительность, дезориентацию во времени и пространстве, яркие, устрашающие зрительные галлюцинации, бред, тонико-клонические судороги.

7. Влияние на кожу. Атропин блокирует М-холинорецепторы терморегуляторных потовых желез, которые иннервируются симпатическими холинергическими нервами. В результате уменьшается выделение пота и снижается теплоотдача. Кожа становится сухой, горячей на ощупь и гиперемированой. Чтобы скомпенсировать нарушение процесса испарения тепла расширяются кожные сосуды и увеличиваются потери тепла путем конвекции.

Чувствительность различных органов и тканей к атропину неодинакова. Наиболее чувствительны к нему железистые клетки слюнных, потовых и бронхиальных желез, а также гладкие мышцы бронхов. Умеренной чувствительностью обладают подкорковые центры ЦНС и мышцы ЖКТ, а также ткани миокарда. Ткани глазного яблока наименее чувствительны к атропину.

Таблица 1. Сравнительная характеристика действия некоторых М-холиноблокаторов.

ПАРАМЕТР АТРОПИН СКОПОЛАМИН ПЛАТИФИЛИН МЕТАЦИН
Действие на глаз 7-12 дней 3-6 дней 6-12 часов
ЦНС Гладкие мышцы Железы Миокард ÊÊ ÊÊÊ ÊÊÊ ÊÊ ÊÊÊ ÊÊ ÊÊÊÊ ÊÊÊ Ê ÊÊÊ Ê Ê ÊÊÊÊ ÊÊÊÊ Ê

Действие атропина дозозависимо. Чем более высок исходный парасимпатический тонус, тем меньшая доза атропина способна вызвать холинолитический эффект.

Таблица 2. Зависимость развития эффектов атропина от величины дозы.

Доза Эффекты
0,5 мг 1,0 мг 2,0 мг 5,0 мг     >10,0 мг Незначительная сухость во рту, нарушение теплоотделения, брадикардия. Сухость во рту, жажда, расширение зрачков, тахикардия. Выраженная тахикардия, сердцебиение, расширение зрачков, паралич аккомодации. Все вышеперечисленные симптомы, затруднение речи и глотания, беспокойство, кожа сухая и горячая, расстройство мочеиспускания, угнетение перистальтики кишечника. Все вышеперечисленные симптомы, кожа сухая, горячая, гиперемированная, иногда покрыта сыпью, возбуждение, атаксия, галлюцинации, делирий, кома.

Применение и режимы дозирования:

1. В глазной практике атропин применяют по следующим показаниям:

º Для осмотра глазного дна в процессе диагностического поиска в офтальмологии, т.к. в этом случае, направляя рефлектором свет в глаз, врач не вызывает сужения зрачка.

º Для определения истинной рефракции глаза при подборе очков. У молодых лиц аккомодационная способность хрусталика глаза настолько велика, что он способен частично компенсировать потерю остроты зрения. Если атропином вызвать циклоплегию, то хрусталик устанавливается на дальнюю точку видения (т.е. в бесконечность) и можно определить истинное нарушение преломляющей силы роговицы. В обоих описанных случаях используют 1% глазные капли, которые инстиллируют по 1 капле 2 раза с интервалом в 15 минут.

º Для лечения увеитов – воспалений сосудистой оболочки глаза: иритов (воспаление радужки), иридоциклитов (воспаление радужной оболочки и цилиарного тела), хориоидитов (воспаление заднего отдела сосудистой оболочки). Атропин вызывает «химическую» иммобилизацию радужки и цилиарного тела, т.к. утрачивается способность их мышц сокращаться и воспаленная ткань находится в состоянии покоя. Кроме того, под влиянием атропина хрусталик уплощается и увеличивается расстояние между ним и воспаленной радужкой – это предотвращает развитие синехий (сращений хрусталика и радужки). Атропин инстиллируют в больной глаз ежедневно по 1-2 капли 1% раствора.

2. Атропин применяют в кардиологической практике для лечения брадиаритмий (нарушений ритма сердца при которых ЧСС менее 60 ударов в минуту) – синусовой брадикардии, неполной атриовентрикулярной блокаде (AV-блокаде), брадисистолической форме мерцательной аритмии. Обычно атропин применяют в случаях, когда у пациента возникают синкопальные (бессознательные) состояния, вызванные нарушением перфузии головного мозга. Под влиянием атропина облегчается проводимость импульсов в миокарде и ЧСС восстанавливается, обеспечивая адекватное кровоснабжение головного мозга.

Атропин вводят подкожно по 1,0-1,5 мг при синкопальных эпизодах, не более 2-3 раз в сутки.

Атропин, как правило, не используют при полной AV-блокаде, поскольку проведение импульсов от предсердий к желудочкам у таких пациентов необратимо нарушено и атропин не оказывает существенного эффекта (обычно требуется имплантация водителя ритма). Атропин не применяется также в том случае, если брадиаритмия возникла у пациентов с инфарктом миокарда, т.к. в этом случае повышение ЧСС приведет к повышению потребности миокарда в кислороде и очаг некроза может увеличиться.

3. Купирование состояний, сопровождающихся спазмом гладких мышц внутренних органов: пилороспазма, синдрома «раздраженной кишки», кишечной, желчной и почечной колики. Используют относительно высокие дозы атропина – обычно по 1-2 мг подкожно (реже внутримышечно) каждые 30 мин, но не более 3 инъекций. В последующем пациента иногда переводят на пероральный прием атропина по 0,5 мг 2-3 раза в день.

4. Проведение премедикации. Во время наркоза под влиянием анестетика может развиться рвота, произойти остановка сердца, кроме того, избыточная секреция слюны и слизи может привести к обтурации просвета бронхов. Введение атропина за 30-40 мин до операции (1 мг подкожно) позволяет предотвратить эти эффекты (снижается секреция слизи, слюны, возрастает ЧСС).

Недостатком премедикации атропином является то, что он вызывает мидриаз и нарушает реакцию зрачка на свет. Это затрудняет оценку глубины наркоза.

5. Лечение отравлений М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. Атропин вводят внутривенно или внутримышечно по 1-2 мг в случае легкого и среднетяжелого отравления и по 3-5 мг при тяжелой интоксикации. Инъекции повторяют каждые 15-20 мин до появления признаков атропинизации:

º мидриаза;

º повышения ЧСС более 60 ударов в минуту;

º прекращения саливации (слизистая полости рта у пациента сухая).

6. В психиатрии атропин иногда применяют для проведения атропинкоматозной терапии при лечении психозов (особенно с обсессивно-фобическим или паранойяльным синдромом, резистентных к другим видам лечения). При этом пациенту вводят внутримышечно 50-100 мг атропина (в виде 1 или 2,5% раствора). Через 15-25 мин у пациента наступает сон, переходящий в кому. В это время у него развивается тахикардия (120-160 ударов в минуту) и гипертензия до 160/100 мм рт. ст. Через 3-4 часа кому купируют введением физостигмина (по 10-20 мг 3-х кратно с интервалом 20-40 мин). В последующем для воспроизведения комы дозу атропина повышают до 250-500 мг на прием. Всего в течение курса лечения выполняют 5-10 ком.

7. Ранее препараты атропина использовали для лечения некоторых других состояний:

º Снижения желудочной секреции при лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки;

º Устранения бронхоспазма при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите (особенно у пожилых лиц и курильщиков);

º Уменьшения тремора при паркинсонизме.

В настоящее время в связи с появлением более избирательных или более эффективных лекарственных средств атропин по этим показаниям применяют весьма редко.

НЭ: Как правило, нежелательное действие атропина является продолжением его фармакологических эффектов, которые могут принимать чрезмерно выраженный характер. Пациенты предъявляют жалобы на ощущение сухости во рту, жажду, охриплость голоса (понижается секреция слизи в гортани), ощущение инородного тела в глазу (снижается секреция слезной жидкости), нечеткость зрения.

У людей с мелкой передней камерой или скрытым течением глаукомы возможно развитие острого приступа повышения внутриглазного давления. Расслабление мышц мочевого пузыря у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (увеличение дополнительных долек железы, которые сдавливают выход из мочевого пузыря) может привести к острой задержке мочи.

При введении высоких доз атропина может возникнуть интоксикация.

ФВ: порошок, глазные капли 1% во флаконах по 3 и 5 мл, глазная мазь 1%, пленки глазные по 0,0016; раствор 0,1% для приема внутрь во флаконах по 5 и 10 мл, таблетки по 0,5 мг; раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Отравления возникают в результате холинолитического действия атропина; часть симптомов является следствием освобождения под его влиянием гистамина.

При легком отравлении наблюдается расширение зрачков с исчезновением реакции на свет и паралич аккомодации. При более тяжелом отравлении присоединяется сухость кожи и слизистых оболочек, в результате нарушается глотание, хрипнет голос. Появляется диффузная скарлатиноподобная гиперемия кожных покровов, учащается пульс (у маленьких детей этого симптома может не быть в связи с низким тонусом блуждающего нерва). Наблюдается запор, в ряде случаев — тошнота, рвота, понос.

Тяжелые отравления характеризуются, кроме того, речевым и двигательным возбуждением, часто клонико-тоническими судорогами, гипертермией, учащением дыхания. Возбуждение ЦНС продолжается несколько часов, после чего может наступить ее угнетение. Ограничивается подвижность, расслабляется мышечный тонус. Цвет лица становится цианотичным,. пульс нерегулярным. Смерть наступает от паралича дыхательного центра, обычно в течение 24 часов после приема яда (Е. С. Златопольская, 1936; Г. В. Столяров, 1963, и др.). Смертельные отравления редки, большая их часть заканчивается выздоровлением через 2—4 дня; расширение зрачков исчезает иногда лишь через 1—2 недели. Для уточнения диагноза рекомендуется закапать мочу отравленного в глаз кошки или кролика: расширение зрачка свидетельствует об атропиновом отравлении.

Лечение. При отравлении через рот необходимо как можно скорее удалить яд из желудка. Для этого следует промыть его 0,5—1 % раствором танина, а при отсутствии последнего — изотоническим раствором хлорида натрия или водой, предварительно смазав наконечник зонда маслом. Поскольку ягоды не проходят через отверстие зонда, то при отравлении ими до промывания желудка нужно назначить рвотное (см. стр. 22). Ребенку следует назначить активированный уголь и солевое слабительное. Для ускорения выведения яда — поддерживать диурез назначением осмотических мочегонных (см. стр. 30). Периодически полоскать или смачивать полость рта и глотки. При возбуждении больного — назначение барбитуратов средней продолжительности действия (этаминал-натрий и др.).

При угнетении ЦНС показаны аналептики и препараты холино-сенсибилизирующего действия (прозерин, гидробромид галантамина). Наиболее опасно угнетение дыхательного центра. При этом необходимо оксигенотерапия и искусственное дыхание (см. стр. 40). Показано заменное переливание крови (Brugsch, 1956; Korb, 1960; Швец, 1963; Михов, 1966).

Использование гидрохлорида морфина при отравлении атропином не обосновано.

При отравлении препаратами группы беллатаминала, содержащими барбитурат, ведущим является угнетение ЦНС, сочетающееся с гипотонией, особенно опасно угнетение дыхательного и сосудо-двигательного центров, а также возможность возникновения отека легких и нарушения функции почек. Лечение такое же, как при отравлении барбитуратами


Поделиться:



Последнее изменение этой страницы: 2019-04-10; Просмотров: 391; Нарушение авторского права страницы


lektsia.com 2007 - 2024 год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! (0.035 с.)
Главная | Случайная страница | Обратная связь