Противопаркинсонические средства. Определение. Классификация. Влияние на передачу импульса в нейронах экстрапирамидной системы. Применение. Побочные эффекты.

лекарственные средства, обладающие способностью устранять или облегчать симптомы болезни Паркинсона (наследственно-дегенеративное хроническое прогрессирующее заболевание) и синдрома паркинсонизма

Классификация:

Классификация противопаркинсонических средств:

I. Средства, активирующие дофаминергические процессы:

1. Предшественники дофамина – леводопа;

2. Агонисты дофаминовых рецепторов – бромокриптин, перголид;

3. Средства, торомозящие метаболизм леводопы:

A Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы – карбидопа, бензсеразид;

B Ингибиторы МАО-В – селегилин;

C Ингибиторы КОМТ – толкапон.

4. Средства, увеличивающие выделение дофамина – амантадин.

II. Средства, блокирующие М,Н-холинорецепторы в ЦНС: тригексифенидил, бипериден.

Леводопа ( Levodopa, Dopar ). Леводопа – левовращающий изомер диоксифенилаланина, используется для восполнения дефицита дофамина в ядрах экстрапирамидной системы. Поскольку ГЭБ непроницаем для медиаторов (в том числе и дофамина), применение для лечения паркинсонизма самого дофамина бессмыслено и не позволяет добиться терапевтического эффекта. Леводопа будучи предшественником дофамина способна проникать через ГЭБ.

Механизм действия: В ядрах ЦНС леводопа подвергается декарбоксилированию до дофамина, который восполняет собственный дефицит в нейронах черной субстанции экстрапирамидно системы. Воздействуя на D₂-рецепторы холинергических нейронов хвостатого ядра, дофамин снижает их активность и уменьшает стимулирующее воздействие этих нейронов на ГАМК-ергические нейроны бледного шара. Растормаживание бледного шара способствует снижению тонической активности a-мотонейронов спинного мозга и снижению мышечного тонуса.

ФК: После перорального введения леводопа всасывается в кишечнике активным транспортом при помощи переносчика для ароматических аминокислот. Богатая белком пища замедляет всасывание леводопы, т.к. ароматические аминокислоты конкурируют с ней за молекулы переносчика. Однако, процессу всасывания подвергается только около 10% введенной дозы, т.к. 90% лекарства разрушается до дофамина под воздействием ДОФА-декарбоксилазы кишечника. К сожалению, из всосавшихся 10% леводопы только 1-3% дозы поступает в нервную систему, а остальное подвергается разрушению ДОФА-декарбоксилазой крови и периферических тканей. При применении леводопы следует помнить, что витамин В₆ (кофермент ДОФА-декарбоксилазы) усиливает периферический метаболизм леводопы и тем самым снижает ее активность.

Схема 2. Метаболизм леводопы: слева поступление леводопы в ЦНС в обычных условиях, справа – та же картина при блокаде активности ДОФА-декарбоксилаз периферических тканей.

Метаболизм леводопы протекает при участии ДОФА-декарбоксилазы, которая переводит ее дафамин с последующим окислением ферментативными системами МАО и КОМТ до гомованилилминдальной кислоты.

ФЭ: Леводопа уменьшает ригидность и олигокинезию у пациентов с болезнью Паркинсона, но чрезвычайно слабо влияет на тремор. Леводопа наиболее эффективна в первые несколько лет приема, однако, со временем ее эффект снижается, а количество нежелательных эффектов начинает увеличиваться.

НЭ: При приеме леводопы нежелательные эффекты связаны в первую очередь с накоплением дофамина в ядрах ЦНС (центральные нежелательные эффекты) и периферических тканях (периферические эффекты).

Периферические нежелательные эффекты:

· Нарушения сердечного ритма, развитие приступов стенокардии, полиурия. Тахикардия и аритмия обусловлены активацией под влиянием дофамина b-адренорецепторов миокарда. Полиурия связана с расширением сосудов клубочков почек, которые несут дофаминовые D₁-рецепторы, стимулируемые дофамином.

· Анорексия, тошнота и рвота. Данные эффекты развиваются практически у каждого пациента, которому назначают даже минимальные дозы леводопы. По мере применения развивается привыкание и дозу в дальнейшем можно повышать до терапевтически значимой. Развитие рвоты связано со способностью дофамина стимулировать D₁ и D₅ рецепторы желудка, а также D₂-рецепторы триггерной зоны рвотного центра продолговатого мозга. Триггерная зона располагается в области дна IV желудочка и лежит кнаружи от ГЭБ, поэтому ее возникновение связано не с концентрацией дофамина в ЦНС, а с его содержанием в крови и периферических тканях.

Центральные нежелательные эффекты:

· Ортостатическая гипотензия. Ортостатическая гипотензия возникает примерно у ⅓ пациентов, которые принимают леводопу и связана, как полагают, со способностью дофамина стимулировать адренорецепторы продолговатого мозга и снижать интенсивность симпатических сосудосуживающих влияний вазомоторных центров ЦНС.

· Оральный гиперкинез – облизывание, оскаливание, почмокивание.

· Хореические гиперкинезы – быстрые насильственные, неконтролируемые движения, обусловлены резким возрастанием концентрации дофамина, после приема леводопы.

· Мышечные дистонии – внезапное застывание в аномальной позе, связано с падением концентрации дофамина перед очередным приемом лекарства.

· Феномен «включения-выключения» или «on-off»-феномен – внезапные переходы от движения к полной неподвижности.

· Тревога, бессонница, ночные кошмары – связаны с влиянием дофамина на систему ядер шва (гипногенная зона мозга).

· Зрительные галлюцинации, бред, психоз – обусловлены стимуляцией D₂-рецепторов лимбической системы.

· Синдром «отмены» – возникает при внезапном прекращении приема леводопы, после длительного ее использования. Проявляется полной иммобилизацией, грубым тремором, злокачественной гипертермией, дыхательной и сердечной недостаточностью. Для купирования этого состояния необходимо внутривенное введение леводопы, апоморфина или бромокриптина.

К достаточно редким нежелательным эффектам леводопы относят мидриаз и повышение внутриглазного давления (влияние на адренорецепторы радужки), гемолитическая анемия, гепато- и нефротоксичность, нарушения вкуса и обоняния, приапизм, окраска секретов (слюна, пот, слезная жидкость) в коричневый цвет.

Режим дозирования: Лечение леводопой начинают с минимальных доз (120-250 мг 4-6 раз в день), которые постепенно увеличивают до создания оптимального эффекта. Увеличение дозы проводят 1 раз в 2-3 дня на 500-1000 мг. Как правило, поддерживающая доза при монотерапии леводопой составляет 1,5-8,0 г/сут. При возникновении нежелательных эффектов центрального типа («on-off»-феномен и др.) рекомендуется перейти на более частый прием дробных доз или использовать препараты леводопы продленного действия. При возникновении гиперкинезов иногда помогают «лекарственные каникулы» - отказ от приема леводопы на 3-21 дня.

ФВ: таблетки по 0,25

Лекарственое вещество