Катаболизм тирозина в печени

В печени происходит катаболизм тирозина до конечных продуктов. Специфический путь катаболизма включает несколько ферментативных реакций, завершающихся образованием фумарата и ацетоацетата:  

   Трансаминирование тирозина с ос-кетоглутаратом катализирует тирозинаминотрансфе-раза(кофермент ПФ) - индуцируемый фермент печени млекопитающих. В результате образуется п-гидроксифенилпируват.

    В реакции окисления п-гидроксифенилпирувата в гомогентизиновую кислоту происходит декарбоксилирование, гидроксилирование ароматического кольца и миграция боковой цепи. Реакцию катализирует фермент п-гидроксифенилпируватдиоксигеназа, кофакторами которого выступают витамин С и Fe²⁺.

    Превращение гомогентизиновой кислоты в фумарилацетоацетат сопровождается расщеплением ароматического кольца. Эта реакция катализируется диоксигеназой гомогентизиновой кислоты, в качестве кофермента содержащей Fe²⁺.

    Обмен фенилаланина и тирозина связан со значительным количеством реакций гидроксилирования, которые катализируют оксигеназы. Ферменты оксигеназы (гидроксилазы) используют молекулу О₂ и кофермент-донор водорода (чаще - Н₄БП). Для катализа оксигеназам необходимы кофакторы - Fe²⁺ или гем (для некоторых - Сu⁺), а для многих ещё и витамин С. Оксигеназы делят на 2 группы:

   Монооксигеназы - один атом О₂ присоединяют к продукту реакции, другой используют для образования Н₂О;

    Диоксигеназы - оба атома О₂ используют для образования продукта реакции.

    Почти все процессы расщепления ароматических колец в биологических системах катализируются диоксигеназами, подклассом ферментов, открытым японским биохимиком Осами Хайяши.

      В результате разрыва бензольного кольца образуется малеилацетоацетат, который в процессе цис- и транс-изомеризации превращается в фумарилацетоацетат.

        Гидролиз фумарилацетоацетата при действии фумарилацетоацетатгидролазы приводит к образованию фумарата и ацетоацетата. Фумарат может окисляться до СО₂ и Н₂О или использоваться для глюконеогенеза. Ацетоацетат - кетоновое тело, окисляемое до конечных продуктов с выделением энергии.

            Фенилкетонурия

В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (∼10%) превращается в фенил-лактат и фенилацетилглутамин.

    Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути - превращения в тирозин, катализируемого фенил-аланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглу-тамина. Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурия (ФКУ). Выделяют 2 формы ФКУ:

    Классическая ФКУ - наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации. При этом концентрация фенилаланина повышается в крови в 20-30 раз (в норме - 1,0-2,0 мг/дл), в моче - в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном отсутствии в норме.

   Наиболее тяжёлые проявления ФКУ - нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет. Частота заболевания - 1:10 000 новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

     Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефаличеекий барьер и тормозят синтез нейро-медиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина).

               Алкаптонурия ("чёрная моча")

Причина заболевания - дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты. Для этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь кислородом воздуха, образует тёмные пигменты алкаптоны. Это метаболическое нарушение было описано ещё в XVI веке, а само заболевание охарактеризовано в 1859 г. Клиническими проявлениями болезни, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит. Частота - 2-5 случаев на 1 млн новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено.

                         Альбинизм

Причина метаболического нарушения - врождённый дефект тирозиназы. Этот фермент катализирует превращение тирозина в ДОФА в меланоцитах. В результате дефекта тирозиназы нарушается синтез пигментов меланинов.

     Клиническое проявление альбинизма (от лат. albus - белый) - отсутствие пигментации кожи и волос. У больных часто снижена острота зрения, возникает светобоязнь. Длительное пребывание таких больных под открытым солнцем приводит к раку кожи. Частота заболевания 1:20 000.

40.Обмен серосодержащих аминокислот; серина; триптофана. Триптофан считается незаменимой для человека и животных аминокислотой, поскольку он является предшественником ряда важных биологически активных веществ, в частности серотонина (см. выше) и никотиновой кислоты; кроме того, углеродный скелет его не синтезируется в тканях животных. Показано, что один из его метаболитов, в частности индолилуксусная кислота, обладет ростстимулнрующей активностью в отношении растений (ростовой фактор).В нормальных физиологических условиях более 95% триптофана окисляется по кинурениновому пути и не более 1% - по серотониновому.Серотонин в организме подвергается окислительному дезаминированию с образованием индолилуксусной кислоты, которая выделяется с мочой; содержание ее в моче резко повышено при поражении организма человека злокачественными карциномами, когда около 60% триптофана окисляется по серотониновому пути. Основной же путь обмена триптофана приводит к синтезу никотинамида, точнее НАД. Этот путь обеспечивает организм определенным, хотя и недостаточным, количеством витамина PP. Триптофан под действием гемсодержашего фермента триптофанпирролазы в присутствии молекулярного кислорода превращается в формилкинуренин, который распадается при участии формамидазы на муравьиную кислоту и кинуренин; последний окисляется в 3-оксикинуренин. Дальнейшие превращения 3-оксикинуренина связаны с пиридоксалевым ферментом - кинурениназой, которая гидролизует его на аланин и 3-оксиантраниловую кислоту. Последняя через ряд промежуточных продуктов, механизм образования которых до конца не раскрыт, превращается в хинолиновую кислоту, т. е. в непосредственный предшественник амида никотиновой кислоты.

Серин - заменимая аминокислота, синтезируется из промежуточного продукта гликолиза - 3-фосфоглицерата, а аминогруппу получает от глутаминовой кислоты.

⇐ Предыдущая891011121314151617Следующая ⇒

Поделиться: