Коронавирусная инфекция (тяжелый острый респираторный синдром)

 

ТОРС (атипичная пневмония) – вирусное заболевание, характеризующееся незначительной (3 – 5 %) летальностью, но высокой контагиозностью (половина заболевающих – медицинские работники).

Этиология. Возбудитель – вирус из группы коронавирусов (Сoronaviruses) . Это РНК-содержащие вирусы; до появления атипичной пневмонии были выделены 13 представителей данного семейства, которые заражают не только человека, но и рогатый скот, свиней, грызунов, кошек, собак и птиц.

 

Рис. 6 . Очаги ТОРС в мире на 01.05.2003 г.

 

Коронавирусы – давно известное семейство вирусов, отличительным признаком которого является капсид (внешняя оболочка), в электронном микроскопе напоминающий по форме корону.

Семейство коронавирусов подразделяют на три группы. Представители первой (возбудители перитонита собак, кошек, инфекционного гастроэнтерита свиней, человеческий коронавирус 229E и др.) и второй (возбудители гепатита кошек, собак, человеческий коронавирус OC43 и др.) групп вызывают заболевания у млекопитающих, а третьей – только у птиц.

У человека до появления вируса ТОРС представители этого семейства (человеческие коронавирусы 229E, OC43) считались возбудителями нетяжелых респираторных вирусных заболеваний.

Точное число вирусов, способных вызывать заболевание у человека, пока неизвестно, так как многие коронавирусы не культивируются в культуре ткани. Репликационный процесс осуществляется в цитоплазме и происходит весьма медленно.

Болезни, вызываемые коронавирусами, включают в себя:

– инфекции дыхательных путей;

– инфекции ЖКТ, встречающиеся главным образом у детей в возрасте до 1 года.

У человека доминирует респираторный вариант коронавирусной инфекции.

Сотрудники CDC (США) изолировали вирус, вызывающий ТОРС, из мокроты двоих больных атипичной пневмонией, установили схожесть полученного изолята с вирусами семейства Coronaviridae . Серологические методы также подтвердили наличие антител к вирусам этой группы. Возбудитель получил название ТОРС-связанный коронавирус. Правда, изучение генома вируса показало, что он только отдаленно связан с известными коронавирусами (последовательности нуклеотидов идентичны лишь в 50 – 60 %).

В 2003 г. был открыт новый коронавирус, с которым связывают развитие ТОРС. К настоящему времени ученым нескольких исследовательских лабораторий США, Голландии и Германии независимо друг от друга удалось полностью раскрыть строение генома этого вируса, который представлен полиаденилированной РНК. Гены, кодирующие структурные белки (S – шипа, E – оболочки, M – мембраны и N – нуклеокапсида), характерны для всех коронавирусов.

Сравнительный анализ нуклеотидных последовательностей, кодирующих ферменты и структурные белки вируса ТОРС и других коронавирусов, указывает на высокую гомологичость данных участков геномов. Вместе с тем различия в соответствующих нуклеотидных последовательностях позволяют провести четкую границу между вирусом ТОРС и другими коронавирусами. Эти различия более характерны для структурных белков, нежели для ферментов, и в целом полученные данные позволяют сделать вывод о возникновении новой группы в составе рода коронавирусов.

Следовательно, вирус ТОРС несет в себе черты рода коронавирусов и в то же время отличается от всех известных представителей этой группы. Несмотря на известную нуклеотидную последовательность генома вируса ТОРС, вопрос о его происхождении до сих пор остается открытым и потенциальный предшественник данного вируса среди коронавирусов животных еще не выявлен.

Хотя вирус ТОРС продолжают изучать, сегодня установлена его исключительная, по сравнению с другими коронавирусами, устойчивость к воздействию факторов окружающей среды. При комнатной температуре вирус способен сохранять жизнеспособность на пластмассовых поверхностях до 72 ч, в фекалиях – более 2 сут, а при повышении pH последних (например, при диарее) – до 4 сут. Моча больного ТОРС может содержать живой вирус на протяжении, по крайней мере, 24 ч. При этом вирус, находящийся вне организма больного, способен вызывать заболевание в сроки до 96 ч.

Вирус чувствителен к УФ-излучению, к действию высоких температур: при температуре 56 °C инактивация вируса происходит через 15 мин. Вирус чувствителен к дезинфектантам: он погибает через 5 мин под действием 10 % раствора натрия гипохлорита, формальдегида, 75 % раствора этилового спирта, 2 % раствора фенола.

Эпидемиология.  Первые случаи ТОРС были выявлены в южнокитайской провинции Гуандун в конце 2002 г. Заболевание распространялось от больного к членам семьи и среди медработников, обслуживающих больных. За короткий срок (с 16.11.2002 г. по 09.02.2003 г.) было зарегистрировано 305 случаев заболевания, из них 5 с летальным исходом. При этом около 30 % заболевших составлял персонал клиник, в которых находились на лечении больные новым инфекционным заболеванием. Затем заболевание из первичного очага распространилось на Вьетнам, Сингапур, Таиланд, Гонконг, Канаду, Tайвань, США (рис. 6). Наибольший рост числа заболевших был зарегистрирован в апреле 2003 г. – более 4000 новых случаев на территории 29 стран, в том числе Африки и Южной Америки.

В начале 2003 г. исследователи из Гонконга выделили от больных ТОРС вирус из семейства Coronaviridae . Аналогичные данные были получены в лабораториях США и Германии. Через месяц Майкл Смит завершил секвенирование РНК вируса, а ВОЗ подтвердила роль новой разновидности коронавируса как возбудителя ТОРС. Эксперты по глобальным эпидемиям призвали правительства всех стран предпринять все возможное, чтобы не допустить распространения угрозы, которую представляет собой ТОРС, допуская, что болезнь может быть гораздо опаснее СПИДа ввиду чрезвычайно быстрого ее распространения.

Основной путь распространения ТОРС связан с контактом с респираторными секретами больного ТОРС. На основании полученных тест-систем в ПЦР было установлено, что вирус постоянно присутствует у больных ТОРС и его нет у здоровых лиц. У больных наибольшая концентрация вирусной РНК (до 100 млн молекул в 1 мл) наблюдается в слюне и весьма низкая – в плазме крови в течение острой стадии и в испражнениях в стадии выздоровления. Наличие вируса в высоких концентрациях в слюне соответствует высокому уровню контагиозности болезни и объясняет основной путь передачи. Присутствие вируса в испражнениях в стадии реконвалесценции сближает этот вирус с другими представителями группы кишечных коронавирусов. Кроме того, сравнительная устойчивость вируса во внешней среде допускает фекально-оральный механизм передачи, хотя он не играет ключевой роли.

Вопрос о роли животных в распространении ТОРС, как и о происхождении первого случая заболевания, по-прежнему остается открытым.

Полагают, что инфицированный человек на протяжении инкубационного периода не представляет опасности для окружающих, он становится источником инфекции при наличии клинической симптоматики болезни.

Факторами риска развития ТОРС являются:

– работа в медицинском учреждении;

– близкий и (или) продолжительный контакт с больным ТОРС, с его респираторными секретами, фекалиями или биологическими жидкостями;

– пожилой возраст;

– мужской пол;

– наличие сопутствующих заболеваний.

В середине 2003 г. эксперты ВОЗ объявили о прекращении распространения ТОРС в Тайване, остававшемся последним в списке регионов с продолжающейся передачей вируса. Пандемия ТОРС была взята под контроль ценой исключительных по строгости противоэпидемических мер в условиях недостаточного знания природы заболевания, отсутствия вакцины и эффективных схем этиотропного лечения.

История эпидемии ТОРС и раскрытия ее этиологии свидетельствует о том, каких успехов в короткий срок можно достичь при целенаправленной комплексной работе ученых мира.

Патогенез. Механизм развития патологического процесса при ТОРС схематически представляется следующим:

1) проникновение вируса в верхние дыхательные пути и поражение эпителиальных клеток;

2) репликация вируса в эпителиальных клетках с развитием воспаления слизистой оболочки дыхательных путей и гибелью клеток эпителия (клиническая картина катарального синдрома и интоксикации;

3) у большинства больных (при легком и среднетяжелом течении) патологический процесс на этом может закончиться, но у 10 – 20 % больных через 3 – 5 дней после начала заболевания, чаще на 2-й неделе, развивается гипериммунная реакция, приводящая к разрушению альвеол с последующим выбросом цитокинов и ФНО, поражением всех структурных элементов легкого, особенно бронхиол и сосудов, с развитием бронхиолита, токсического отека легких и формированием острого респираторного дистресс-синдрома, характеризующегося высокой летальностью.

В развитии тяжелого течения болезни большое значение имеет присоединение вторичной бактериальной инфекции.

Клиническая картина . Инкубационный период болезни длится от 2 до 10 дней (в отдельных случаях – до 16 сут и более). Характерны лихорадка, сухой кашель, одышка, головная боль, явления гипоксии. В крови выявляется лейкопения, лимфопения, умеренное повышение активности АлАТ (последнее свидетельствует о том, что репликация вируса осуществляется не только в ткани легких).

Почти у всех больных заболевание начинается с лихорадки. Кашель и миалгия выявляются у половины больных, ринорея – у каждого 4-го, в 20 % случаев больные жалуются на боль в горле, в 10 % – на изменение стула.

 

Частота наиболее характерных симптомов ТОРС, %

 

При выслушивании у 1/3 больных в легких определяются хрипы и (характерно для атипичных пневмоний) у всех больных воспаление легких подтверждается рентгенологически.

Наличие изменений на рентгенограмме органов грудной полости типично для ТОРС уже в остролихорадочной фазе болезни и отмечается у 70 – 80 % больных. Вначале появляются небольшие негомогенные затемнения, одно– или двусторонние. Через 1 – 2 дня инфильтрация легочной ткани может приобрести генерализованный (очагово-сливной) характер. При этом для ТОРС не характерно развитие плеврального выпота. Четкие рентгенологические изменения могут не соответствовать умеренно выраженной клинической картине и (или) акустической симптоматике.

Иногда рентгенологические изменения в легких на момент появления лихорадки могут отсутствовать, описаны случаи ТОРС без рентгенологических признаков инфильтрации легочной ткани на протяжении всего периода течения заболевания.

По данным W. Haas (2003), примерно у половины инфицированных этот вирус вызывает отчетливо выраженное заболевание. У 10 % пациентов заболевание протекает в очень тяжелой форме и примерно в 4 % случаев приводит к летальному исходу.

Условно выделяют три фазы болезни. Первая фаза, или продромальный период, продолжается 3 – 7 сут и характеризуется лихорадкой, мышечными болями, зачастую ознобом, непродуктивным кашлем, головной болью и оглушенностью. В этот период респираторные симптомы выражены слабо. Обычно на 2 – 7-е сутки появляется непродуктивный кашель. При адекватном лечении, рекомендуемом экспертами ВОЗ, у части пациентов к концу 1-й недели все симптомы заболевания исчезают.

При прогрессировании болезни спустя 3 – 7 дней от ее начала процесс переходит во вторую фазу, характеризующуюся нарастанием выраженности респираторных симптомов: у больных усиливается кашель, появляются затрудненное дыхание и одышка. В 80 % случаев появляются или прогрессируют рентгенологические изменения в легких. У некоторых больных отмечалась диарея. На 10 – 15-е сутки после появления симптомов наблюдается сероконверсия. У 10 – 20 % больных возникает необходимость в интенсивной терапии; у половины из них развивается тяжелая острая дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ.

Третья фаза начинается на 7 – 8-й день болезни и в 85 % случаев характеризуется новым пиком лихорадки. У 80 % пациентов отмечается ухудшение рентгенологической картины, у 45 % – прогрессирование респираторных симптомов.

При лабораторном обследовании выявляются лейкопения (у каждого четвертого больного), лимфопения (у 40 – 70 %), тромбоцитопения (у 40 %), повышение активности аминотрансфераз (у 1/3 больных).

Диагностика. Тесты для экспресс-диагностики ТОРС не оправдали возложенных на них надежд, поэтому постановка диагноза базируется на дорогостоящей ПЦР.

Как показали исследования, проведенные специалистами американского и канадского центров по профилактике и контролю заболеваний, значительное число случаев инфицирования коронавирусами, вызывающими ТОРС, не сопровождается появлением в крови достаточного для исследования количества вирусных частиц. Так, в различных ситуациях доля ложно-отрицательных результатов (отрицательных результатов анализов у заведомо больных людей) достигает 60 %. Чаще вирус обнаруживается в слюне, где его концентрация намного выше, чем в крови.

Для серологической диагностики ТОРС используются следующие диагностические методы:

– ИФА – позволяет определять наличие IgM и IgG, достоверные положительные результаты с использованием ИФА отмечаются в среднем через 21 день после появления симптомов ТОРС;

– непрямая РИФ – позволяет выявить наличие IgM и IgG примерно с 10-го дня после развития симптомов заболевания, возможно количественное выражение положительного результата теста с использованием титрования сыворотки крови больного;

– реакция нейтрализации – исследуется способность сыворотки крови пациента угнетать рост вируса ТОРС в клеточной культуре.

Появление антител к вирусу ТОРС в динамике наблюдения свидетельствует о перенесенном или переносимом заболевании, а отсутствие антител через 21 сут после появления симптомов заболевания с большой вероятностью говорит о том, что больной не переносил ТОРС.

Таким образом, существующие на настоящий момент лабораторные тесты позволяют подтвердить диагноз ТОРС с достаточной достоверностью лишь на поздних стадиях заболевания и играют в диагностике заболевания лишь вспомогательную роль. В основном же диагноз устанавливается в острой фазе по данным клинической картины и эпидемиологического анамнеза.

Лечение. На настоящий момент нет препаратов, которые можно было бы с удовлетворительной эффективностью использовать в лечении ТОРС, но разработано несколько схем лечения больных с применением лекарственных средств, оказывающих наиболее выраженное терапевтическое действие.

Учитывая быстрое развитие клинической картины, антибактериальную терапию следует начинать как можно раньше и прекращать только при подтверждении небактериальной этиологии пневмонической инфильтрации. Наиболее часто используют левофлоксацин и азитромицин. Левофлоксацин назначают в дозе по 500 мг 1 раз в сутки внутривенно или per os .

Из противовирусных препаратов эмпирически в лечении больных подошел рибавирин (син.: ребатол, рибамил). Этот препарат, обладающий противовирусной активностью и по отношению к коронавирусам, – самое популярное средство при лечении больных ТОРС в Китае, США, Сингапуре и Канаде. За рубежом сегодня принята следующая схема лечения: рибавирин в дозе 8 мг/кг через каждые 8 ч (3 раза в сутки) в вену в течение 10 дней и гидрокортизон по 100 мг через каждые 6 ч (4 раза в сутки).

Однако противовирусная активность рибавирина в отношении ТОРС не была доказана, в связи с чем использование его при ТОРС подвергалось критике со стороны ряда специалистов. Выполненные позже исследования по уточнению активности рибавирина в отношении ТОРС оказались обескураживающими: в нетоксичных концентрациях рибавирин не оказывал действия на вирус как в искусственных условиях, так и in vivo . Известно, что препарат обладает иммуномодулирующим свойством при ряде вирусных инфекций, однако наличие такового при ТОРС доказано не было.

Противовирусный препарат озельтамивир (тамифлю), обладающий способностью подавлять активность нейраминидазы вируса гриппа, использовался в некоторых китайских центрах в составе комбинированной терапии ТОРС. Но эффективность препарата при ТОРС не доказана и рекомендаций по его применению при данном заболевании нет.

Антиретровирусный комбинированный препарат калетра (лопинавир и ритонавир), входящий в состав терапии ВИЧ-инфекции, в 2003 г. применен у 75 больных ТОРС и дал хороший эффект: снижение потребности в ИВЛ, пульс-терапии ГКС, а также уменьшение числа летальных исходов. Применение данной комбинации препаратов является перспективным и нуждается в дальнейшей оценке. Препараты ИФН, широко используемые в лечении многих вирусных заболеваний, использовались и при лечении ТОРС. И хотя эффективность практического применения ИФН при ТОРС достоверно не установлена, имеющиеся данные позволяют положительно оценить эффективность комбинации ИФН с тимозином или человеческим иммуноглобулином.

Имеются сведения об эффективности Эргоферона (оказывает антигистаминное и противовирусное действие) и Анаферона (активирует противовирусный иммунитет).

В Китае хорошие результаты получены при введении тяжелобольным плазмы от переболевших атипичной пневмонией.

В последнее время усиленно исследуется эффективность глицирризина (glycyrrhizin) – вещества, выделенного из корня солодки (Glycyrrhiza glabra) . Препарат обладает доказанной противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Эффективность глицирризина при СПИДе, вирусных гепатитах В и С, а также многих других вирусных инфекциях была выявлена в ряде исследований. Немецкие ученые, изучая эффективность различных противовирусных препаратов против ТОРС in vitro  (6-азауридин, пиразофурин, микофеноловая кислота, рибавирин и глицирризин), нашли, что в наибольшей степени репликацию вируса угнетал глицирризин, и не выявили какого-либо эффекта рибавирина.

В разработанных схемах лечения ТОРС определены показания к назначению ГКС:

– назначение должно производиться только в случае выраженной воспалительной реакции, а применение на начальном этапе ТОРС способно затянуть период репликации вируса, в то же время задержка их применения способствует ускорению каскада патологических проявлений воспаления и повышению вероятности летального исхода;

– дозу необходимо рассчитывать с учетом антропометрических показателей, тяжести заболевания и иммунного статуса больного;

– продолжительность курса лечения должна оптимизироваться в соответствии с получаемым терапевтическим эффектом – слишком короткий курс может не оказать значимого влияния на течение заболевания, а излишне продолжительный курс ведет к учащению развития побочных эффектов ГКС.

Исход.  По расчетам экспертов ВОЗ, летальность при ТОРС составляет в среднем 15 %, с колебаниями в различных возрастных группах от 0 до 50 %. Погибают больные на фоне прогрессирующей дыхательной недостаточности. Факторами риска и показателями возможного тяжелого течения и осложнений, требующих интенсивной терапии и вентиляционной поддержки, являются:

– пожилой возраст;

– выраженная лимфопения;

– повышение активности АлАТ;

– позднее начало лечения рибавирином и стероидами.

При своевременно начатом лечении летальность не превышает 2 %.

Профилактика. Одно из мероприятий по предупреждению завоза болезни в страну – ограничение выезда в страны и въезда из стран, неблагополучных по ТОРС. Каждый прибывший из неблагополучных по ТОРС регионов в случае повышения температуры тела и появления симптомов респираторной инфекции в течение 10 дней (максимальная длительность инкубационного периода) должен обратиться к врачу для своевременной диагностики болезни и ее лечения.

Американские ученые добились определенных успехов в разработке вакцины против ТОРС. Были получены вакцины против заболеваний у кур и свиней, вызываемых другими видами коронавирусов. Препараты содержат фрагменты поверхностного белка Si, присутствующего в коронавирусах. Ученые выделили в чистом виде ген, ответственный за синтез белка Si коронавируса, вызывающего ТОРС, и встроили его в геном растений томатов и табака. При скармливании мышам трансгенных томатов или корней табака у них появляется иммунная реакция на коронавирус ТОРС.

Сообщения о создании вакцины против ТОРС получены более чем из 50 научных центров 15 государств Европы, Северной Америки и Азии, ведущих работы в области средств иммунопрофилактики ТОРС. По официальным оценкам, вакцина в случае осложнения эпидемической ситуации может быть поставлена через 2 года, при спокойной обстановке – через 4 года.

 

 

Глава 4

⇐ Предыдущая3456789101112Следующая ⇒

Поделиться: