Роль лизосом в патологии и терапии. Лизосомальные болезни.

Значение лизосом в патологии столь многогранно и существенно, что в настоящее время трудно представить патологический процесс, в который не был бы вовлечен лизосомальный аппарат клетки. Следует выделить два аспекта этой проблемы. Во-первых, вовлечение лизосом в развитие таких общих патологических процессов, как воспаление и некроз и в этом случае участие лизосом является одним из проявлений их нормальной защитной функции организма в ответ на возникновение очага инфекции. Однако развитие ряда болезней связано с нарушением структуры и функции самих лизосом. Например, некоторые внутриклеточные инфекции (туберкулез) вызываются микробами выделяющими фактор, препятствующий слиянию фагосомы с эндолизосомой.

Нарушения в лизосомах являются первичным, пусковым звеном в развитии двух типов патологических процессов. Для первого из них характерно повреждение лизосомальных мембран. Каковы же обстоятельства, способствующие возникновению патологической дестабилизации лизосомальной мембраны, ведущей к выходу в клеточный матрикс кислых гидролаз? Установлено, что проницаемость лизосомальных мембран значительно увеличивается при гипоксии (недостаток кислорода), изменении кислотно-щелочного равновесия, после травм и хирургических вмешательств, голодании, при заболеваниях суставов и инфекционных заболеваниях, воздействии ионизирующей радиации и некоторых химических агентов. Последнее нашло практическое применение, в частности направленное повреждающее воздействие некоторых фармакологических агентов и ионизирующей радиации на мембраны лизосом опухолевых клеток используется при лекарственной и радиотерапии онкологических заболеваний. Из патологических состояний, связанных с повреждением лизосомальных мембран и высвобождением гидролаз, наиболее изучены болезни суставов - острый и ревматоидный артриты, подагра. При этих заболеваниях, в результате воздействия лизосомальных ферментов, наблюдается эрозия хрящей и деструкция суставов Показано, что аналогичные изменения могут быть получены у экспериментальных животных при введении в область сустава, веществ, обладающих дестабилизирующим действием на лизосомальные мембраны, например стрептолизина S. Наоборот, вещества, стабилизирующие лизосомальные мембраны (к ним относятся многие противовоспалительные препараты, например, глюкокортикостероид - кортизон), значительно уменьшают воспалительную реакцию.

К другой, сравнительно редкой группе заболеваний обусловленных нарушением функции лизосом, относят врожденные генетические нарушения в системе синтеза лизосомальных ферментов. Эти нарушения приводит к развитию так называемых лизосомальных болезней накопления. Такие болезни вызываются, главным образом, мутацией в гене, кодирующем ту или иную гидролазу, что выражается либо в полном подавлении синтеза ферментного белка, либо в синтезе белковых молекул обладающих резко сниженной биокаталитической активностью. Кроме этого генетически обусловленными могут быть нарушения при которых ферментный белок синтезируется без сигнальных участков и по этой причине не распознается транспортной системой. В результате блокируется его доставка из аппарата Гольджи в лизосомы. Нерасщепленный субстрат такой гидролазы накапливается в лизосомах, что приводит к переполнению клеток разбухшими лизосомами, клетки приобретают пенистый вид (пенистые клетки), утрачивают вследствие этого свои функциональные свойства и в конечном результате погибают, что ведет к развитию тяжелых заболеваний заканчивающихся во многих случаях смертельным исходом в детском возрасте.

 

болезнь Тей-Сакса вызывается мутацией гена, ответственного за фермент гексозоаминидазу, принимающего участие в метаболизме ганглиозидов, которые накапливаются в нервных клетках, нарушая их работу. В основном поражает евреев-ашкенази. Проявляется вскоре после рождения. К признакам относятся слепота, глухота, прогрессирующее слабоумие, судороги, паралич. Смерть наступает в возрасте до 3 лет.

Болезнь Нимана-Пика развивается из-за дефицита фермента сфингомиелиназы (сфингомиелинфосфодиэстеразы), катализирующего гидролиз сфингомиелина с образованием фосфорилхолина и церамидных остатков. при этом происходит накопление и отложение сфингомиелина в мозге.и др.), характеризуется увеличением печени и селезёнки (гепатоспленомегалия) и прогрессивным поражением нервной системы. При этом дети не переживают раннего детского периода. Наиболее частая встречаемость этого типа болезни Ниманна-Пика наблюдается у евреев-ашкенази (выходцев из Центральной и Восточной Европы) — примерно 1 случай на 40 тысяч.

Хампердинг и Кочран утверждают, что именно эти болезни ответственны за более высокий умственный потенциал евреев, поскольку они приводят, в частности, к увеличению дендритов на нейронах мозга.

Болезнь Гоше В основе заболевания лежит наследственно обусловленный дефицит фермента - глюкозилцерамидазы, вследствие чего происходит накопление неметаболизированных липидов в макрофагальных клетках, скопления которых ведут к поражению тканей печени, костного мозга, легких увеличение селезенки вплот до разрывов. Больные могут доживать до взрослого возраста Наиболее часто встречается среди ашкеназских евреев.

Синдром Фабри обусловлен недостаточностью фермента альфа-галактозидазы, способной отщеплять терминальные остатки α -D-галактозы от α -D-галактозидов, в том числе от галактоолигосахаридов, галактоманнанов и галактолипидов. При дефиците данного фермента в лизосомах накапливается субстрат реакции - церамид-тригексозид. Смерть наиболее часто наступает от сосудистых поражений сердца и головного мозга на 4-м десятилетии жизни.

Клеточное ядро и геном

⇐ Предыдущая6789101112131415Следующая ⇒

Поделиться: