Изучение модификаций генома, вызванных процессом обучения.

До определенного момента учеными постулировалась неизменность структуры ДНК. Однако в процессе жизнедеятельности отдельные части молекулы умножаются, выпадают, модифицируются. Под сомнением факт того, что считывание инфрормации происходит с ДНК только в одном направлении (ДНК-˃ рнк-˃ белок).

Балтимор, Темин и Мицутан и открыли фермент обратной транскриптазы, который способствует синтезу ДНК на основе информации, содержащейся в РНК. Так было открыто явление обратной транскрипции – передача информации в обратном направлении, от РНК к ДНК. Опыты показали, что у быстро обучающихся животных активность обратной транскрипции в два раза выше, чем у медленно обучающихся. Открытие обратной транскрипции позволяет предположить, что существует процесс интеграции новых ДНК в геном, что может обеспечивать усиленный синтез клеточных структур, необходимых для сохранения новых нейронных связей.

Успешность обучения зависит от сохранности набора генов, обеспечивающих обучение, от сохранности операций, совершаемых на клеточном уровне, а ген сенситизации один из тех, кто управляет процессом обучения.

Связь памяти и восприятия. Восприятие – переработка информации. Чем глубже переработка информации, тем лучше запоминание.

Существует 2 гипотезы относительно изменений синоптических контактов под влиянием обучения:

1. функциональная – обучение не изменяет количество синапсов, увеличивается отношение активных синапсов к пассивным

2. структурная – обучение стимулирует образование новых стимулов.

С.Роуз: основные модификации, наблюдаемые в процессе обучения на клеточном уровне, которые ведут к структурным преобразованиям контактов между нейронами, отражены через схему каскада биохимических реакций в синапсе и ядре:

· Сохранение реакции NMDA-рецепторов на глутамат и мускариновых рецепторов на АХ в течение секунд и минут.

· Сохранение следового эффекта в течение минут или часов определяется действием киназ, которые фосфорилируют пресинаптические белки ионных каналов, а также последующей экспрессией ранних генов (c-fos, c-jun).

· Время сохранения памяти от 1 до 6 часов связано с синтезом белков – глюкопротеинов в результате экспрессии поздних генов. Глюкопротеины встраиваются в пре- и постсинаптические участки мембран, чем вызывают структурные изменения.

При сохранении памяти от 12 до 24 часов объясняется образованием доп.шипиков, увеличением площади постсинаптических уплотнений (уплотнения предст.собой плотно пригнанные друг к другу рецепторы).

Нейрогенез – формирование новых нейронов, идет неравномерно. Раньше считалось, что нейроны могут формироваться только до рождения и в короткий период после рождения. В конце 20 века сделали заключение, что и во взрослом организме идет процесс рождения новых нейронов.

Такой результат был впервые получен на птицах. Тестостерон стимулирует пение у птиц. Во время пения у самца увеличивается тот участок мозга, который отвечает за песню. Научение ведет к увеличению нейронов. Активная деятельность по запоминанию провоцирует нейрогенез, запускает процессы экспрессии генов.

Стресс подавляет нейрогенез. Были проведены опыты на животных, подтверждающие это (животных погружали в воду и др.).

 

Этапы нейрогенеза.

1. Пролиферация – деление стволовой клетки на 2 дочерние клетки. Наборы ядерной информация дублируются.

2. Миграция. Дочерние клетки мигрируют, если деление вертикальное

Одна из дочерних клеток возвращается, если деление горизонтальное.

 

3. Дифференциация. После миграции клетки дифференцируются и встраиваются в различные структуры. Чтобы клетка стала нейроном или глией, она должна испытать воздействие, влияние факторов на генетическом уровне.

Определение «аддиктивного поведения». Химическая и нехимическая формы аддикции. Виды аддикции. Факторы, влияющие на формирование аддикции. Основные стадии и механизм развития аддиктивного поведения. Роль системы положительного подкрепления в формировании аддикции.

Аддиктивное поведение (лат. addictus - слепо пре­данный, полностью, пристрастив­шийся к чему-либо, обреченный, по­рабощенный) — это один из типов девиантного (отклоняющегося) пове­дения с формированием стремления человека к уходу от реальности путем искусствен­ного изменения своего психического состояния посредством приема некоторых веществ или постоянной фиксацией внимания на определенных видах деятельности с целью раз­вития и поддержания интенсивных эмоций (Короленко, Донских, 1988).

Выделяют четыре вида «бегства» от реальности: «бегство в тело», «бегство в работу», «бегство в контакты или одино­чество» и «бегство в фантазии» (Peseschkian, 1990). Употребление алкоголя и злоупотребление им, а также табаком или наркотическими веществами можно рассматривать как сочетанное бегство — «в тело» (поиск новых ощущений), «в контакты» и «в фантазии».

Аддиктивное поведение является переходной стадией к аддикции (зависимости). Зависимость – более тяжелые формы расстройств.

В классификации DSM – IV выделяют следующие критерии зависимости:

· Толерантность – потребность в повышенных дозах определенного вещества для достижения желаемого эффекта. Является следствием биохимических изменений в организме, связанные с нарушением метаболизма и выведения вещества.

· Абстиненция (феномен отмены) – воздержание от приема психактивного вещества.

Развивается синдром отмены, который имеет 2 стороны: психическую и физическую. Характерно психомоторное возбуждение, тремор, вегетативные проблемы (профузные поты, тошнота, рвота, понос), бессонница и т.п.

· Употребление препарата вопреки осведомленности о наличии физического или психологического нарушения в результате употребления препарата.

Виды химических аддикций: алкоголь, наркотики, таблетки, табак

Зависимость от ПАВ:

7) Синдром изменённой реактивности

· Изменение частоты и формы потребления пав (пьём чаще)

· Исчезновение защитных реакций (не рвёт )

· Возрастание толерантности (пьём больше)

· Изменение формы опьянения (подъём активности, дисфория)

8) Синдром психической зависимости

· Обсессии и компульсии

9) Синдром физической зависимости

· Уменьшение толерантности

 

Критерии злоупотребления:

N Периодическое употребление вещества, препятствующее социальному функционированию

N Употребление, несмотря на социальные и межличностные проблемы

N Отсутствуют нарушения, удовлетворяющие критериям зависимости.

Злоупотребление характеризуется добровольным приемом препарата. Тогда как неправильное употребление – неправильное употребление предписанного врачом лекарства.

Наиболее распространенные формы злоупотребления или зависимости: алкоголизм и наркомания.

 

В развитии любой формы зависимости имеются общие закономерности. Научная наркология выделает три стадии этого процесса.

Первая стадия. Характеризуется началом взаимодействия между человеком и выбранной им искусственной реальностью. Это проявляется перестройкой психики человека и развитием пристрастия к новой реальности. При этом искусственная реальность воспринимается как более приятная, чем своя собственная.
Два синдрома: синдром измененной реактивности и синдром психической зависимости.

Синдром измененной реактивности проявляется тем, что человек всё проще и безболезненнее переживает уход от самого себя. Синдром психической зависимости включает два основных проявления. Первое - психическая потребность в искусственной реальности. Второе - возникновение представления, что только в иной реальности самочувствие может быть комфортным, приятным.

Вторая стадия наступает, когда привыкание к существованию в чуждой реальности складывается полностью. Появляется физическая потребность уйти в искусственную реальность. Такое состояние особенно выражено при приёме наркотиков и называется абстинентным или похмельным синдромом.

 

Третья стадия - время полного психологического и физического истощения. Всё, что человек имел, приступая к формированию зависимости, он отдаёт для её жизнеобеспечения. Собственное существование не продуктивно, человек не испытывает никакой радости от жизни: ничто не интересует, ничего не хочется, исчезают импульсы, потребности.

Запуск нейрональной реакции положительно подкрепления может осуществляться несколькими путями. В первую очередь, это воздействие препаратов вызывающих зависимость, на рецепторы. Кроме того, этанол и другие психодепрессанты обладают и своим, специфическим воздействием на мембраны нейронов, изменяя их ионную проводимость и в широких пределах варьируя возбудимость клетки. В свою очередь, психостимуляторы- кокаин, фенамин, фенатин и другие аналогичные по своему действию вещества влияют непосредственно на адренергические элементы нейрональных сетей, усиливая эффект катехоламинов. Точкой приложения самостимуляции в системе " награды" также являются адренергические элементы. Действие антидепрессантов и других подобных им психотропных веществ сосредоточено на нейрональных элементах центров отрицательных эмоций. Торможение этих центров сдвигает эмоциональное равновесие в сторону позитивных эмоций, т.е. опять же стимулирует систему положительного подкрепления и вызывает гедонический эффект.

41. Химические формы аддикции. Определение " наркотика". Механизмы воздействия наркотиков на мозг: опиаты, кокаин и амфетамин. (+ 40)

 

Согласно ВОЗ, « наркотик » - это «химическое вещество или смесь веществ, отличных от необходимых для нормальной жизнедеятельности (подобно пище), прием которых влечет за собой изменение функционирования организма и, возможно, его структуры». Длительное употребление наркотика – к психологической и физической зависимости.

 

Наркомания – подмена естественных способов получения удовольствия химическими.

 

• Химические формы наркомании выделяются по типу наркотика (опий, кокаин, марихуана, алкоголь, никотин).

• В случае нехимических форм люди меняют свое состояние не прямо через вещества, а опосредованно. В качестве подкрепляемого состояния чаще всего выступают поддержка высокого уровня самооценки и настроения (алиментарная аддикция, работоголия, гэмблинг, интернет-зависимость; переедание).

 

Наиболее распространенные формы злоупотребления или зависимости: алкоголизм и наркомания.

 

Наркотик действует через те же рецепторы, что и «естественные» вещества.

 

Кокаин и прочие наркотики-стимуляторы на какое-то время выводят из строя белок, транспортирующий дофамин из семантической щели в аксонную терминаль нейрона вентральной области покрышки (ВОП) (запомните сокращение, оно важно и будет использоваться далее). Таким образом, в синаптической щели остаётся избыток дофамина, продолжающий действовать на нейроны прилежащего ядра. Блокируя обратный захват (т.е. работу белка-насоса); дает резкий, хотя и кратковременный всплеск положительных эмоций, ускорение мышления, мощный прилив энергии; быстрое формирование психологической и (позже) физиологической зависимости, изменение структуры личности в сторону агрессивности, эгоцентричности…

 

Опиоиды и опиоидные пептиды

Героин и другие опиаты ведут себя иначе, нежели кокаин. Они связываются с нейронами ВОП, ответственными за «отключение» других нейронов этой же области – тех, что высвобождают дофамин. Последние начинают бесконтрольно изливать избыточное количество дофамина на нейроны прилежащего ядра. Кроме того, опиаты способны порождать мощный сигнал вознаграждения, непосредственно воздействуя на прилежащее ядро.

 

Основные эффекты:

• снижение болевой чувствительности (анальгезия) за счет торможения передачи боли в задних рогах серого вещества спинного мозга и ядрах V нерва;

• успокоение, эйфория за счет ослабления активности тормозных нейронов, сдерживающих центры положительных эмоций в гипоталамусе и базальных ганглиях (прилежащее ядро = N. аccumbens).

Опиум: из сока снотворного мака; обезболивающее, успокаивающее, снотворное действие; эйфория.

 

Главное компонент – морфин (1805).

Некоторое время спустя был описан второй менее активный компонент опиума кодеин и «изобретен» диацетилморфин (героин; 1898).

 

70-е годы: открыты сначала опиоидные рецепторы, а затем – действующие на них эндогенные (внутренне присущие мозгу) медиаторы. Ими оказались пептидные молекулы мет-энкефалин и лей-энкефалин. Позже были открыты сходные с ними эндорфины, динорфины, эндоморфины.

 

Такие наркотики, как героин, кодеин и морфин, а также фармакологические препараты – фентанил, декстрорфан, леворфанол, являются агонистами опиатных рецепторов.

 

С помощью морфина и его производных можно выключить любую боль (даже самую сильную: физические травмы, ожоги, онкология).

Однако при этом очень быстро (5-10 приме-ений) формируется привыкание и зависимость. Причина: снижение количества опиоидных рецепторов на мембране пресинаптического окончания и синтез в нейроне, передающем боль, дополнительной аденилатциклазы.

 

Формирование привыкания и зависимости происходит также в центрах положительных эмоций.

При этом из-за гарантированной эйфории морфин очень привлекателен для наркоманов (полное отключение от проблем, болезней и т.п.; наркотик заменяет собой все реальные удовольствия).

Синдром отмены – боли во всём теле («ломка»), тяжелая депрессия, сильнейшее вегетативное (симпатическое) возбуждение.

 

Героин – модифицированный морфин, который в 10 раз легче преодолевает ГЭБ. Очень сильный эйфорический компонент; привыкание и зависимость за 2-3 раза (нельзя даже «пробовать»! ).

В случае опиоидов, формирование зависимости сопровождается гибелью нейронов, так что даже после лечения остается «депрессивный фон». Психологическая зависимость сохраняется пожизненно…

 

Героин производится из смолы растений семейства маковых. Опиумный сок, похожий на молочко, получают из семенных коробочек мака. Затем такой опиум очищается о примесей и превращается в морфий, при дальнейшей очистке – в различные формы героина.

 

По оценкам ООН, сегодня в мире более 10 миллионов людей употребляют героин. Более 85% мирового производства опиума приходится на Афганистан. Стоимость урожая составляет 600 миллионов долларов в год.

 

«Технология» выхода из абстинентного синдрома, избавления от зависимости (острый период 2-3 месяца):

- необходимо согласие и явное желание пациента (он должен понимать, что иначе – гибель);

- в стационаре;

- постепенное снижение дозы опиоидов, переход ко все более легким препаратам;

- «чистка» организма, гемолиз, витамины и т.п.;

 

На начальной стадии отказа от опиоидов – неопиоидные анальгетики, не вызывающие зависимости (действуют на уровне веществ - «сигналов SOS»: гистамина, простагландинов; синтез последних в поврежденных клетках блокируют анальгин, аспирин, парацетамол, ибупрофен и т.п.); позже – антидепрессанты, психотерапия (нужно показать иную цель в жизни, помимо приема наркотика).

 

И все же, несмотря на проблемы наркологии, опиоиды – медиаторы ЦНС (энкефалины, эндорфины) и регулируют целый ряд важнейших функций мозга; в частности – взаимоотношения матери и детеныша.

 

К сожалению, использование в качестве лекарственных препаратов затруднено из-за малой устойчивости пептидных молекул.

 

Амфетамины являются мощными стимулирующими препаратами. Амефетамины психологически и физиологически аддиктивны и стремительно вызывают толерантность к ним.

 

Амфетамин и его производные - это особая группа препаратов, влияющая на работу DA-синапсов.

Эти вещества относятся к группе психомоторных стимуляторов и действуют преимущественно на пресинаптическом уровне.

 

При введении высоких доз действие амфетаминов начинает распространяться на систему NE (норадренолин). В результате появляется бодрость, прилив сил, снимается утомление, голод.

 

Амфетамины пытались использовать для похудания; они были первыми спортивными допингами; сейчас это – «наркотики дискотек» и группа лекарственных препаратов (используются при тяжелых депрессиях).

 

Привыкание и зависимость: через 20-30 приемов; не дают реальной энергии, а лишь заставляют мозг расставаться с «неприкосновенными запасами» DA; быстро развиваются эндокринные нарушения, страдает сердечно-сосудистая система. Как допинги давно ушли в прошлое (им далеко до EPO – эритропоэтина, увеличивающего содержание эритроцитов в крови…).

 

 

Действие амфетаминов при превышении дозы: рост артериального давления, расширение зрачков, невнятность или ускоренность речи, профузные поты, тремор, повышенная возбудимость, потеря аппетита, частичное затемнение сознания, бессонница.

 

Резкая отмена приводит к:

- вегетативным нарушениям: спазмам, тошноте, диарее и даже судорогам;

- усталости;

- депрессии;

- вялости;

- заторможенности.

 

ПОДРОБНО О ВОЗДЕЙСТВИИ ЭТИХ ВЕЩЕСТВ И ФОРМИРОВАНИИ ЗАВИСИМОСТИ - важно как для этого, так и для 44 вопроса:

 

Наркотики и другие вещества, потребление которых легко вызывает у людей болезненное привыкание (кокаин, алкоголь, опиаты, амфетамин и др.), влияют на деятельность мозговой системы вознаграждения. Стимуляция этой системы порождает чувство удовлетворения и заставляет человека повторять те формы поведения, которые способствовали его достижению.

Повторное воздействие наркотиков вызывает стойкие биохимические и структурные адаптации в мозге, изменяет процессы переработки информации и характер взаимодействия нейронов мозговой системы вознаграждения.

Ключевым звеном мозговой системы вознаграждения является сеть мезолимбических дофаминовых нейронов – нервных клеток, расположенных в ВОП у основания мозга и посылающих проекции в различные отделы передней части мозга, главным образом, в прилежащее ядро. Также тут замешана миндалина.

В формировании привыкание важную роль играет белок, связывающийся с cAMP-зависимым элементом (сAMP response element-binding protein, CREB). сAMP – циклический аденозиномонофосфат. CREB представляет собой фактор транскрипции – белок, регулирующий экспрессию (активность) генов, а значит, и поведение нервных клеток в целом. Когда вводится наркотик, концентрация дофамина в прилежащем ядре повышается, что заставляет нервные клетки, чувствительные к нему, усиливать выработку циклического аденозинмонофосфата (сАМР) – вещества-посредника, активирующего CREB. Активированный CREB связывается со специфическими участками генов, инициируя синтез кодируемых ими белков. Но в подавлении мозговой системы вознаграждения участвует не только CREB. Через несколько дней после прекращения приема наркотика этот фактор транскрипции инактивируется. Поэтому действием CREB нельзя объяснить, например, изменения, заставляющие наркоманов возобновлять прием препаратов после многих лет и даже десятилетий воздержания. Рецидивы во многом обусловлены сенситизацией – усилением действия наркотиков.

Как ни парадоксально, но в отношении одного и того же препарата у человека и животного может развиваться как снижение восприимчивости организма к наркотику, так и сенситизация. Вскоре после приема наркотического вещества возрастает активность CREBи повышается устойчивость к его действию: в течение нескольких дней для стимуляции системы вознаграждения организму требуется все большее количество наркотического препарата. Но если его прием прекращается, активность CREB падает, в результате чего развивается сенситизация, порождающая потребность в наркотике. Неослабевающая тяга сохраняется даже после длительных периодов воздержания.

Дельта-fosB связан с развитием наркотического привыкания совсем иначе, нежели CREB. В опытах на мышах и крысах было установлено, что постоянное систематическое потребление наркотиков приводит к постепенному и стабильному увеличению концентрации этого белка вприлежащем ядре и других структурах головного мозга. Кроме того, поскольку дельта-fosB отличается необычайной устойчивостью, он остается активным в нейронах этих структур спустя недели и месяцы после приема препаратов. Такая активность вполне могла бы позволить белку поддерживать изменения в экспрессии генов еще долгое время после прекращения приема наркотиков.

Как показывают исследования мутантных мышей с чрезмерной выработкой дельта-fosB в прилежащем ядре, эти животные сверхчувствительны к наркотикам. Они с необычайной легкостью возобновляли прием препарата после его длительной отмены. Интересно отметить, что дельта-fosB вырабатывался у экспериментальных мышей и в ответ на повторные вознаграждения ненаркотической природы (например, быстрый бег в беличьем колесе или потребление сахара). Таким образом, вполне вероятно, что дельта-fosB принимает участие в развитии привыкания к гораздо более широкому спектру удовольствий, чем наркотические препараты.

Недавние исследования позволяют объяснить длительную сохранность сенситизации после возвращения концентрации Дельта-fosB в норму. Известно, что постоянное систематическое воздействие кокаина и других наркотиков приводит к тому, что на дендритах нейронов прилежащего ядра образуются дополнительные шипики, с помощью которых клетка контактирует с другими нейронами. У грызунов этот процесс может продолжаться в течение нескольких месяцев после отмены наркотика.

Можно предположить, что ответственность за образование дополнительных дендритных шипиков несет Дельта-fosB.

⇐ Предыдущая3456789101112Следующая ⇒

Поделиться: