ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Под взаимодействием ЛС понимают изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС, а также ксенобиотиками, пищей, алкоголем, при курении. Клиническое значение имеют взаимодействия ЛС, изменяющие эффективность и безопасность фармакотерапии.

Взаимодействие ЛС, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования (табл. 5-1.)

Взаимодействие ЛС может приводить и к снижению эффективности фармакотерапии, при этом говорят о нерациональных комбинациях ЛС. Например, практически все НПВС снижают эффективность ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии и ХСН.

В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежит взаимодействие ЛС, приводящее к снижению безопасности фармакотерапии. Потенциально опасные комбинации ЛС составляют серьёзную клиническую проблему. По данным разных авторов, от 17-23% назначаемых врачами комбинаций ЛС потенциально опасны. Лишь у 6-8% больных, получающих потенциально опасные комбинации ЛС, развиваются побочные эффекты. В то же время, по статистическим данным только в США от побочных эффектов ЛС ежегодно умирают 160 000 больных. Причиной смерти трети из них оказывается взаимодействие ЛС, как правило, связанное с применением потенциально опасных комбинаций ЛС. Кроме того, побочные эффекты, возникающие при применении потенциально опасных комбинаций, также представляют собой и серьёзную экономическую проблему, так как расходы на их лечение составляют половину от затрат на терапию всех лекарственных осложнений.

ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В зависимости от механизма, различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия ЛС.

• Фармако кинет ическое взаимодействие - влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) другого. В результате фармакокинети ческого взаимодействия изменяется концентрация ЛС в плазме крови, а следовательно, и его взаимодействие со специфическими молекулами-мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами и др.).

• Фармако динам ическое взаимодействие - влияние одного ЛС на процесс генерации и реализации фармакологического эффекта другого, при этом концентрация ЛС в плазме может не изменяться. Чаще всего при фармакодинамическом взаимодействии одно ЛС вмешивается в механизм действия другого.

Таблица 5-1. Примеры рациональных комбинаций лекарственных средств

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить при их всасывании, распределении, метаболизме и выведении продуктов метаболизма.

Взаимодействие лекарственных средств при ВСАСЫВАНИИ

Изменение всасывания через ЖКТ одних ЛС под действием других может происходить по различным механизмам. Основными механизмами, считают:
• образование хелатных и комплексных соединений;
• изменение рН желудочного или кишечного содержимого;
• влияние на нормальную микрофлору кишечника;
• повреждение слизистой оболочки кишечника или влияние на её функции;
• изменение моторики ЖКТ;
• влияние на гликопротеин Р.

Эти изменения могут приводить к ослаблению или усилению всасывания ЛС из ЖКТ. Как правило, взаимодействие ЛС при всасывании развивается при их одновременном приёме, или если интервал между приёмами ЛС составляет менее 2 ч. Если интервал между приёмами ЛС составляет более 4 ч, то взаимодействие на уровне всасывания практически невозможно. Взаимодействие при всасывании особенно значимо для ЛС с коротким периодом полувыведения (менее 12 ч) и для препаратов, фармакологический эффект которых развивается только при быстром достижении максимальной терапевтической концентрации. Это связано с тем, что даже незначительное уменьшение интенсивности всасывания подобных ЛС приводит к достижению лишь субтерапевтических концентраций, а следовательно, к снижению эффективности фармакотерапии. Это относится прежде всего к снотворным и ненаркотическим анальгетикам. В то же время изменение всасывания практически не влияет на биодоступность ЛС с длинным периодом полувыведения (не менее 12 ч). Ниже приведены наиболее значимые механизмы взаимодействия ЛС при всасывании.

Образование комплексных и хелатных соединений

Суть этого механизма заключается в том, что при взаимодействии ЛС в ЖКТ могут образовываться невсасывающиеся комплексы и хелатные соединения. Так, активированный уголь и антациды значительно угнетают всасывание практически всех ЛС. Поэтому назначение активированного угля - неотъемлемый компонент терапии отравлений лекарственными препаратами (барбитуратами, бензодиазепинами и др.). Известно, что совместное применение фторхинолонов (ципрофлоксацина, левофлоксацина и др.) с антацидами и гастропротектором сукральфатом приводит к неэффективности антибактериальной терапии. Это происходит вследствие образования в ЖКТ невсасывающихся хелатных соединений фторхинолонов с магнием, алюминием, кальцием, сукральфатом. Тетрациклин образует в ЖКТ невсасывающиеся хелатные соединения с Al, Ca, Zn, Mg, солями Bi, Fe и других металлов, со всеми двух- и трёхвалентными катионами. Поэтому интенсивность всасывания тетрациклина снижается при его совместном применении с антацидами, препаратами висмута, а также с богатыми кальцием продуктами питания (молоко и молочные продукты), а вследствие этого терапия данным антибиотиком становится менее эффективной. В то же время образование невсасывающихся хелатных соединений тетрациклина с железом приводит как к снижению эффективности антибактериальной терапии, так и к неэффективности терапии препаратами железа. Ионообменные смолы, применяющиеся для лечения гиперлипидемий (колестирамин), могут образовывать невсасывающиеся комплексы, а следовательно, снижать всасывание самых разнообразных ЛС (антикоагулянтов, дигоксина, тиазидных диуретиков, гормонов щитовидной железы и жирорастворимых витаминов), в результате чего их концентрация в крови может существенно снизиться. Подобного рода взаимодействий ЛС при всасывании можно избежать, если между приёмом ЛС сделать промежуток не менее 4 ч.

Возраст больного

Нежелательные эффекты лекарственного взаимодействия чаще возникают в «крайних» возрастных группах - у пожилых людей и новорож- дённых. Это можно объяснить особенностями фармакокинетики ЛС в этом возрасте. Процессы всасывания, биотрансформации, распределения и выведения ЛС у новорождённых ещё несовершенны, а у пожилых - замедлены из-за возрастных изменений функций ЖКТ, печени, почек. ЦНС у пожилых более чувствительна к наркотическим анальгетикам и бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь - к блокаторам холинергических рецепторов. У этой группы пациентов, как правило, много сопутствующих заболеваний, для лечения которых они принимают большее количество ЛС (полипрагмазия, см. ниже). В связи с этим следует более тщательно подбирать режим дозирования ЛС и контролировать состояние пожилых пациентов и новорождённых, чтобы не допустить развитие опасных эффектов лекарственных взаимодействий.

Сопутствующие заболевания

Риск развития опасных взаимодействий ЛС резко увеличивается при некоторых сопутствующих заболеваниях и состояниях. Это обусловлено несколькими причинами:

• при ХСН, а также заболеваниях печени и почек изменяется фармакокинетика ЛС, прежде всего вследствие поражения слизистой оболочки кишечника, эпителия почек и паренхимы печени, угнетения синтеза белков крови;

• при эпилепсии, сахарном диабете, системных заболеваниях соединительной ткани, маниакально-депрессивном психозе, туберкулёзе и других хронических или длительно протекающих заболеваниях больной в течение длительного времени принимает ЛС, наиболее часто вызывающие нежелательные эффекты фармакокинетического взаимодействия (индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма, конкурирующие за связь с белками крови препараты и др.).

Полипрагмазия

Это вид фармакотерапии, при которой необоснованно назначают большое число ЛС. Риск развития опасных взаимодействий ЛС резко повышается при назначении сразу нескольких ЛС. Если больному назначают 2 ЛС, то вероятность развития нежелательных эффектов лекарственного взаимодействия составляет 3-5%, а если 10 ЛС - не менее 20%.

Например, если на фоне приёма непрямого антикоагулянта варфарина (метаболизируется изоферментами цитохрома Р-450 1А2 и 2С9) назначить ципрофлоксацин (ингибитор изофермента цитохрома Р-450 1А2) или циметидин (ингибитор изофермента цитохрома Р-450 2С9), то это вряд ли привёдет к появлению клинически значимого взаимодействия. Если же назначены все три вышеперечисленных ЛС, то резко усилится действие варфарина, а это чревато развитием серьёзных геморрагических осложнений.

Фармакогенетические факторы

Известно существование межиндивидуальных различий фармакологического ответа на некоторые ЛС, связанные с генетически обусловленными изменениями фармакокинетики и фармакодинамики (см. главу 7 «Клиническая фармакогенетика»). В основе этих изменений лежат спонтанно возникающие и передающиеся из поколения в поколение мутации генов белков, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику ЛС. Этот феномен получил название генетического полиморфизма. Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм ферментов биотрансформации ЛС.

Носителей «медленных» аллелей генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 2D6, 2C9, 2C19, принято считать «медленными метаболизаторами» ЛС (субстратов соответствующих изоферментов). Очевидно, что именно у этой категории больных максимально высокий риск возникновения нежелательных эффектов взаимодействия ЛС. Для предупреждения таких потенциально опасных взаимодействий ЛС в будущем будут использовать методы генотипирования (выявление мутантных аллелей методом ПЦР).

Знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учёт факторов риска их опасных взаимодействий при проведении фармакотерапии, а также чётко отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях лекарственных препаратов позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.

Таблица 5-11. Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Под взаимодействием ЛС понимают изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС, а также ксенобиотиками, пищей, алкоголем, при курении. Клиническое значение имеют взаимодействия ЛС, изменяющие эффективность и безопасность фармакотерапии.

Взаимодействие ЛС, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования (табл. 5-1.)

Взаимодействие ЛС может приводить и к снижению эффективности фармакотерапии, при этом говорят о нерациональных комбинациях ЛС. Например, практически все НПВС снижают эффективность ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии и ХСН.

В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежит взаимодействие ЛС, приводящее к снижению безопасности фармакотерапии. Потенциально опасные комбинации ЛС составляют серьёзную клиническую проблему. По данным разных авторов, от 17-23% назначаемых врачами комбинаций ЛС потенциально опасны. Лишь у 6-8% больных, получающих потенциально опасные комбинации ЛС, развиваются побочные эффекты. В то же время, по статистическим данным только в США от побочных эффектов ЛС ежегодно умирают 160 000 больных. Причиной смерти трети из них оказывается взаимодействие ЛС, как правило, связанное с применением потенциально опасных комбинаций ЛС. Кроме того, побочные эффекты, возникающие при применении потенциально опасных комбинаций, также представляют собой и серьёзную экономическую проблему, так как расходы на их лечение составляют половину от затрат на терапию всех лекарственных осложнений.

1234Следующая ⇒

Поделиться: