Несовместимость при всасывании

Большинство лекарственных средств всасывается простой диффузией по концентрационному градиенту в виде липофильных нейтральных неполярных молекул. Биодоступность лекарственных средств группы слабых кислот возрастает в кислой среде, слабых оснований - в щелочной. Лекарственные средства всасываются преимущественно в тонком кишечнике, поверхность слизистой оболочки которого достигает 200 м² благодаря наличию крист, крипт и микроворсинок.

Лекарственные средства взаимодействуют в процессе всасывания при одновременном приеме или когда интервал между приемами составляет менее 2 ч. Интервал, превышающий 4 ч, взаимодействие исключает. Фармакологический эффект взаимодействующих при всасывании лекарственных средств изменяется в тех случаях, когда они имеют короткий период полуэлиминации (менее 12 ч) и для достижения терапевтического действия необходимо создавать максимальную концентрацию в плазме (снотворные средства, опиоидные анальгетики). Примеры фармакокинетической несовместимости при всасывании.

• Изменение рН среды, из которой происходит всасывание.

- Лекарственные средства, вызывающие сдвиг реакции в щелочную сторону (препараты антацидов, м-холиноблокаторы, блокаторы Н₂-рецепторов и протонного насоса):

✧ снижают всасывание лекарственных средств группы слабых кислот (вальпроевая кислота, ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, гидрохлоротиазид, индапамид, фуросемид, антикоагулянты непрямого действия, глибенкламид, сульфаниламиды, кетоконазол, антибиотики группы пенициллина, цефалоспорина, тетрациклина);

✧ повышают всасывание лекарственных средств группы слабых оснований (алкалоиды, β -адреноблокаторы, анксиолитики, антигистаминные средства).

- Лекарственные средства, вызывающие сдвиг реакции в кислую сторону (аскорбиновая, ацетилсалициловая кислоты, желудочный сок), создают обратные закономерности.

• Изменение интенсивности перистальтики кишечника.

- Лекарственные средства, ускоряющие перистальтику кишечника (м-холиномиметики, ингибиторы холинэстеразы, метоклопрамид, домперидон, солевые слабительные средства, эритромицин), уменьшают поступление в кровь полярных, медленно всасывающихся лекарственных средств - парацетамола, дигоксина, хинидина, прокаинамида, тетрациклина, сокращая контакт их молекул со слизистой оболочкой (интенсивность перистальтики не отражается на всасывании липофильных неполярных лекарственных средств, например, дигитоксина, доксициклина).

- Лекарственные средства, ослабляющие перистальтику кишечника (м-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, хлорпромазин, тиоридазин, амитриптилин, морфин и аналогичные опиоидные анальгетики, хинидин, лоперамид), повышают биодоступность полярных лекарственных средств, способствуют длительному контакту НПВС со слизистой оболочкой желудка, что повышает риск ульцерогенного эффекта.

• Образование нерастворимых, не всасывающихся комплексов лекарственных средств.

- Активированный уголь адсорбирует в желудке и кишечнике многие лекарственные средства.

- Кальций, магний, алюминий и железо, входящие в состав лекарственных средств, образуют хелатные комплексы с антибиотиками групп тетрациклина, пенициллина, цефалоспорина, хлорамфениколом, сульфаниламидами, фторхинолонами, НПВС.

• Изменение функций гликопротеина Р.

- Индукторы гликопротеина Р (морфин, глюкокортикоиды, ретиноиды, рифампицин, биологически активные вещества зверобоя продырявленного травы и клевера лугового^♠ ) стимулируют выброс дигоксина, дигитоксина, дексаметазона, ловастатина, лоперамида, фексофенадина, рифампицина, эритромицина из энтероцитов в просвет кишечника со снижением всасывания.

- Ингибиторы гликопротеина Р (мидазолам, хинидин, верапамил, спиронолактон, тамоксифен, циклоспорин, макролиды, кетоконазол, флуконазол, блокаторы протеазы ВИЧ, биологически активные вещества шелковицы белой, лимонника китайского^♠ , барбариса обыкновенного^♠ ) препятствуют выведению указанных лекарственных средств из энтероцитов и повышают всасывание.

• Нарушение энтерогепатической циркуляции лекарственных средств.

- Антибиотики широкого противомикробного спектра, ингибируя бактериальную β -глюкуронидазу кишечника, укорачивают действие противозачаточных средств, содержащих эстрогены и гестагены (эти стероиды конъюгируют с глюкуроновой кислотой в печени, затем глюкурониды выделяются с желчью в кишечник, где гидролизуются под влиянием β -глюкуронидазы с выделением гормонов, которые повторно всасываются в кровь).

• Повреждение слизистой оболочки кишечника.

- Цитостатики (циклофосфамид, винкристин, прокарбазин), нарушающие регенерацию кишечного эпителия, тормозят всасывание дигоксина.

- Полимиксины, тетрациклины и неомицин снижают поступление в кровь фолиевой кислоты, цианокобаламина, препаратов железа.

• Уменьшение всасывания лекарственных средств вследствие сужения сосудов.

- α -Адреномиметики (норэпинефрин, фенилэфрин, нафазолин, ксилометазолин), α, β -адреномиметики (эпинефрин), адреномиметики непрямого действия (эфедрин) препятствуют развитию нежелательных резорбтивных эффектов местных анестетиков.

Несовместимость при распределении и депонировании

Конкуренция лекарственных средств за связь с белками плазмы крови

Как известно, в крови лекарственные средства транспортируются в форме депо с белками. Слабые кислоты взаимодействуют с альбуминами, слабые основания - с кислым α ₁-гликопротеином и липопротеинами. Связанная с белками фракция, не оказывая фармакологического действия, возмещает удаленные из циркуляции молекулы активной свободной фракции.

Вытеснение лекарственного средства из связи с белками плазмы имеет клинически значимые последствия при следующих условиях:

• связанная фракция более 90%;

• объем распределения незначительный, не превышает 35 л;

• время максимального вытеснения менее 30 мин;

• лекарственное средство в низкой концентрации оказывает сильное фармакологическое действие с малой терапевтической широтой.

Более чем на 90% с белками плазмы связываются пропранолол, фенитоин, хлорпромазин, трициклические антидепрессанты, дигитоксин, фуросемид, НПВС, глибенкламид, сульфадиметоксин. Если лекарственное средство имеет большой объем распределения, то повышение концентрации свободной фракции нивелируется ее перемещением в ткани.

При медленном вытеснении одного лекарственного средства другим из связи с белками плазмы концентрация свободной фракции вытесненного препарата не возрастает вследствие биотрансформации и экскреции. Лекарственные средства, вызывающие фармакокинетическую несовместимость вследствие конкуренции за связь с белками плазмы, перечислены в табл. 48-2.

Таблица 48-2. Лекарственные средства, вызывающие фармакокинетическую несовместимость вследствие конкуренции за связь с белками плазмы

Лекарственные средства, для которых взаимодействие на уровне связи с белками имеет клиническое значение	Лекарственные средства, для которых взаимодействие на уровне связи с белками не имеет клинического значения
Вальпроевая кислота, варфарин, глибенкламид, диазепам, карбамазепин, кетопрофен, метотрексат, фенитоин, цефтриаксон	Амитриптилин, бупренорфин, буторфанол, верапамил, галоперидол, дилтиазем, доксорубицин, итраконазол, лидокаин, метилпреднизолон, мидазолам, пропранолол, фентанил, хлорпромазин, эритромицин

Описаны случаи:

• фатальной гипогликемии при вытеснении из комплекса с альбуминами плазмы противодиабетического средства - производного сульфонилмочевины глибенкламида под влиянием противомикробных сульфаниламидов;

• кровотечений при одновременном назначении антикоагулянтов непрямого действия и ацетилсалициловой кислоты;

• интоксикации сердечными гликозидами, наступающей вследствие вытеснения их из связи с белками плазмы хинидином.

⇐ Предыдущая71727374757677787980Следующая ⇒

Поделиться: