Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология
Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии


Влияние активации МАРК на метаболизм энергетических субстратов



В то время как регуляция транскрипции генов является подтвержденной функцией МАРК, ее участие в регуляции процессов клеточного метаболизма практически не изучено. Первоначально предполагалось, что ERK1 /2 сигнальный каскад взаимосвязан с регуляцией транспорта глюкозы и метаболизмом гликогена (Merrall et al., 1993), однако в ходе последующих исследований обнаружилось, что ингибитор МЕК, который блокирует активацию ERK1/2, никак не влияет на инсулинстимулированное потребление глюкозы в культуре адипоцитов (Haruta et al., 1995; Tanti et al., 1996) и в скелетных мышцах (Hayashi et al., 1999; Wojtaszewski et al., 1999b). Таким образом, существуют веские доводы, свидетельствующие об отсутствии участия ERK1/2 сигнального каскада в регуляции потребления глюкозы в ответ па стимуляцию инсулином или сокращение скелетной мышцы.

Высказывалось предположение и о том, что сигнальный каскад ERK1/2 имеет отношение к регуляции инсулинстимулированной активации гликогенсинтазы. Это предположение было основано на данных, демонстрирующих способность RSK2 фосфорилировать и активировать GSK3, а также фосфорилировать и активировать гликогенсвязанную форму протеинфосфатазы-1 in vitro (PP1-G), о которых известно, что они являются регуляторами инсулинстимулироваиной гликогепсинтазной активности (Dent et al., 1990; Sutherland et al., 1993). В то же время подавление ERK сигнального пути при использовании ингибитора МЕК не влияло на инсулинстимулированную активность гликогенсинтазы (Lazar et al., 1995). Более точные доказательства были получены в ходе исследований мышей нокаутным геном RSK2, продемонстрировавших отсутствие необходимости в RSK2 для инсулинстимулированной активации гликогенсинтазы. В действительности у мышей с отсутствием гена RSK2 после обработки инсулином наблюдалось более значительное увеличение активности гликогенсинтазы (Dufresne et al., 2001). Однако эти исследования не исключают роли RSK2 в регуляции метаболизма гликогена в состоянии покоя, поскольку мыши с нокаутным геном RSK2 характеризовались пониженным уровнем гликогена в мышцах.

В последнее время появляется все больше научных публикаций, свидетельствующих об участии MAP-киназных сигнальных путей в регуляции метаболизма липидов. Недавно в одной из работ была показана взаимосвязь ERK сигнальных путей с мембранным транспортером жирных кислот FAT/CD36 (Todd, Turcotte, 2003). Инкубация изолированной мышцы в присутствии PD98059 существенно ослабляет индуцированное мышечным сокращением увеличение потребления жирных кислот в скелетной мышце. Было высказано предположение о том, что ERK играет роль в активации HSL в скелетной мышце (Donsmark et al., 2003; Langfort et al., 2003; Watt et al., 2003). Эти данные свидетельствуют о том, что активация ERK в скелетной мышце взаимосвязана не только с потреблением жирных кислот, но и процессами гидролиза триглицеридов. Вопрос о том, повышает ли хроническая физическая нагрузка инсулинстимулироваиную активность ERK в скелетной мышце, пока остается открытым.

Проведено несколько исследований, направленных на изучение влияния активации JNK на регуляцию метаболизма углеводов в скелетной мышце. В одной из работ показано, что активация JNK анизомицином — ингибитором синтеза белка g имитирует стимулирующее воздействие инсулина па синтез гликогена в скелетных мышцах мыши in vivo (Moxham et al., 1996). На основании полученных результатов этими исследователями были сделаны выводы, что JNK стимулирует активность гликогенсинтазы за счет регуляции RSK3 и GSK3. Поскольку физические упражнения и мышечное сокращение существенно повышают активность JNK, мы предположили, что эта киназа может участвовать в регуляции стимулированной мышечным сокращением активации гликогенсинтазы. Сверхэкспрессия JNK1 дикого типа в скелетных мышцах in vivo приводит к значительному повышению активности JNK в состоянии покоя и после стимуляции физической нагрузкой. Однако это повышение активности JNK не сопровождается повышением активности гликогенсинтазы в скелетной мышце мыши, что свидетельствует о том, что JNK не принимает участия в регуляции активности гликогенсинтазы при стимуляции мышечным сокращением (Fujii et al., 2001). Неизвестно также и о роли JNK в регуляции транспорта глюкозы в скелетной мышце, это может быть одним из важных направлений для будущих исследований.

В ходе проведенных недавно экспериментов были получены доказательства, подтверждающие участие р38 в регуляции стимулированного двигательной активностью потребления глюкозы в скелетной мышце. В частности, активность р38 и потребление глюкозы возрастают при сокращении in vitro изолированного длинного разгибателя стопы (Somwar et al., 2000), в то время как антагонист р38 SB203850 подавляет активацию р38 и снижает стимулированное физической нагрузкой потребление глюкозы на 40—50%. В то же время известно, что ингибиторы р38 обладают массой побочных эффектов, поэтому до сих пор неясно, обусловлено ли снижение потребления глюкозы подавлением стимулированной физической нагрузкой активации р38 или непрямыми эффектами ингибитора на другие соединения-посредники в цепи передачи сигнала (Somwar et al., 2000). Нами недавно было показано, что р38у — изоформа киназы, которая в больших количествах присутствует в скелетной мышце, является негативным регулятором экспрессии GLUT4 и стимулированного физической нагрузкой потребления глюкозы (Но et al., 2004).

Влияние физических упражнений на инсулинстимулированную активность МАРК еще предстоит изучить. Интересно, что цитокины, секретируемые в ответ на повреждение мышечной ткани и принимающие участие в негативной регуляции инсулинстимулированного метаболизма глюкозы (например, фактор некроза опухолей а), наряду с этим являются мощными стимуляторами JNK и р38. Кроме того, активизация JNK и р38 вызывает нарушения инсулинстимулированного транспорта глюкозы в скелетной мышце. Однако, поскольку двигательная активность приводит к существенному увеличению транспорта глюкозы параллельно с активацией МАРК, для выяснения роли МАРК в сокращающихся скелетных мышцах необходимо проведение дополнительных исследований.

Клинические аспекты

В этой главе мы обсуждали различное влияние двигательной активности на действие инсулина в скелетной мышце. Двигательная активность, вне всяких сомнений, способна стимулировать транспорт глюкозы, синтез гликогена и метаболизм белка, а также вызвать адаптивные изменения благодаря воздействию на транскрипцию генов. Несмотря на то что в большинстве исследований, рассматривавшихся в этой главе, принимали участие лица с нормальным состоянием здоровья, влияние двигательной активности на промежуточный обмен также распространяется на людей с нарушениями метаболизма. Давно признано, что физические упражнения приносят значительную пользу лицам с ожирением и диабетом (Trovati et al., 1984; Helmrich et al., 1991). Вместе с тем положительные эффекты двигательной активности здесь ограничиваются кратковременным характером изменений чувствительности к инсулину в период восстановления после физической нагрузки. Однако регулярная физическая нагрузка вызывает разнообразные физические и метаболические адаптации. Физические тренировки повышают толерантность к глюкозе и усиливают действие инсулина у инсулинрезистентных больных (Hughes et al., 1993) и пациентов с диабетом II типа (Dela et al., 1994). Изменения чувствительности к инсулину, очевидно, имеют многообразные последствия, включая изменения в составе тела, липидном составе плазмы крови, регуляции внутриклеточных сигнальных путей и белковом синтезе. Более того, эпидемиологические исследования показали, что регулярные физические упражнения позволяют снизить риск развития диабета II типа (Helmrich et al., 1991; Manson et al., 1992).

Заключение

В последние годы удалось добиться значительных успехов в выяснении механизмов влияния двигательной активности на действие инсулина в скелетных мышцах. Были сделаны открытия, показывающие, что и физическая нагрузка, и инсулин стимулируют усиление транспорта глюкозы, метаболизма гликогена, синтеза белка и долговременных адаптаций (таких, как гипертрофия). Интересно, что эти эффекты могут быть реализованы с помощью общих и различных сигнальных путей. Более того, аддитивное воздействие двигательной активности и инсулина на регуляцию промежуточного обмена и адаптивные реакции оказывает различное воздействие па организм здоровых и больных людей. Наряду с тем, что физические тренировки способны стимулировать адаптационные изменения в организме, которые повышают работоспособность, хронические физические нагрузки позволяют также предотвратить или приостановить развитие нарушений метаболизма, характерные для таких заболеваний, как диабет II типа.

Литература

· Arad, М., Benson, D.W., Perez-Atayde, A.R. et al. (2002) Consti-tutively active AMP kinase mutations cause glycogen storage disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy. Journal of Clinical Investigation 109, 357-362.

· Aronson, D., Fielding, R.A., Violan, A., Dufresne, S.D. & Goodyear, L.J. (1996) Exercise activates the MAP kinase signaling cascade in human skeletal muscle. Diabetes 45, 103A.

· Aronson, D., Dufresne, S.D. & Goodyear, L.J. (1997a) Contractile activity stimulates the c-Jun NH2-terminal kinase pathway in rat skeletal muscle. Journal of Biological Chemistry 272, 25 636—25 640.

· Aronson, D., Violan, M.A., Dufresne, S.D. et al. (1997b) Exercise stimulates the mitogen-activated protein kinase pathway in human skeletal muscle. Journal of Clinical Investigation 99, 1251-1257.

· Aronson, D., Boppart, M.D., Dufresne, S.D., Fielding, R.A. & Goodyear, LJ. (1998) Exercise stimulates c-Jun NH2 kinase activity and c-Jun transcriptional activity in human skeletal muscle. Biochemical and Biophysical Research Communications 251, 106-110.

· Aschenbach, W.G., Suzuki, Y., Breeden, K. et al. (2001) The muscle-specific protein phosphatase PP1G/RGL(GM) is essential for activation of glycogen synthase by exercise. Journal of Biological Chemistry 276, 39 959-39 967.

· Aschenbach, W.G., Hirshman, M.F., Fujii, N. et al. (2002) Effect of AICAR treatment on glycogen metabolism in skeletal muscle. Diabetes 51, 567-573.

· Asp, S. & Richter, E.A. (1996) Decreased insulin action on muscle glucose transport after eccentric exercise in rats. Journal of Applied Physiology 81, 1924-1928.

· Asp, S., Daugaard, J.R. & Richter, E.A. (1995) Eccentric exercise decreases glucose transporter GLUT4 protein in human skeletal muscle. Journal of Physiology 482, 705-712.

· Asp, S., Watkinson, A., Oakes, N.D. & Kraegen, E.W. (1997) Prior eccentric contractions impair maximal insulin action on muscle glucose uptake in the conscious rat. Journal of Applied Physiology 82, 1327-1332.

· Baar, K. & Esser, K. (1999) Phosphorylation of p70(S6k) correlates with increased skeletal muscle mass following resistance exercise. American Journal of Physiology 276, C120-C127.

· Balon, T.W., Zorzano, A., Treadway, J.L., Goodman, M.N. & Ruderman, N.B. (1990) Effect of insulin on protein synthesis and degradation in skeletal muscle after exercise. American Journal of Physiology 258, E92-E97.

· Barger, P.M., Browning, A.C., Garner, A.N. & Kelly, D.P. (2001) p38 mitogen-activated protein kinase activates peroxisomeproliferator-activated receptor a. A potential role in the cardiac metabolic stress response. Journal of Biological Chemistry 276, 44 495-44 501. Bergstrom, J. & Hultman, E. (1966) Muscle glycogen synthesis after exercise: an enhancing factor localized to the muscle cells in man. Nature 210, 309-310.

· Bergstrom, J., Hultman, E. & Roch-Norlund, A.E. (1972) Muscle glycogen synthetase in normal subjects. Basal values, effect of glycogen depletion by exercise and of a carbohydrate-rich diet following exercise. Scandinavian Journal of Clinical Laboratory Investigation 29, 231-236.

· Beyer, A., Kitzerow, A., Crute, B. et al. (2000) Muscle phosphorylase kinase is not a substrate of AMP-activated protein kinase. Biological Chemistry 381, 457-461.

· Bjomtorp, P., Fahlen, М., Grimby, G. et al. (1972) Carbohydrate and lipid metabolism in middle-aged physically well trained men. Metabolism 21, 1037-1044.

· Black, P.R., Brooks, D.C., Bessey, P.Q., Wolfe, R.R. & Wilmore, D.W. (1982) Mechanisms of insulin resistance following injury. Annals of Surgery 196, 420-435.

· Bogardus, C, Thuillex, P., Ravussin, E. et al. (1983) Effect of muscle glycogen depletion on in vivo insulin action in man. Journal of Clinical Investigation 72, 1605-1610.

· Bolster, D.R., Crazier, S.J., Kimball, S.R. & Jefferson, L.S. (2002) AMP-activated protein kinase suppresses protein synthesis in rat skeletal muscle through down-regulated mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling. Journal of Biological Chemistry 277, 23 977-23 980.

· Bonen, A., Tan, M.H. & Watson-Wright, W.M. (1984) Effects of exercise on insulin binding and glucose metabolism in muscle. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 62, 1500-1504.

· Booth, F.W. & Thomason, R.B. (1991) Molecular and cellular adaptation in response to exercise: perspectives of various models. Physiology Reviews 71, 541-585.

· Boppart, M.D., Aronson, D., Gibson, L. et al. (1999) Eccentric exercise markedly increases c-Jun NTH(2)-terminal kinase activity in human skeletal muscle. Journal of Applied Physiology 87, 1668-1673.

· Boppart, M.D., Asp, S., Wojtaszewski, J.F. et al. (2000) Marathon running transiently increases c-Jun NH2-terminal kinase and p38 activities in human skeletal muscle. Journal of Physiology 526, 663-669. *Boppart, M.D., Hirshman, M.F., Sakamoto, K., Fielding, R.A. & Goodyear, LJ. (2001) Static stretch increases c-Jun NH2-terminal kinase activity and p38 phosphorylation in rat skeletal muscle. American Journal of Physiology 280, C352-C358.

· Brady, M.J., Bourbonais, F.J. & Saltiel, A.R. (1998) The activation of glycogen synthase by insulin switches from kinase inhibition to phosphatase activation during adipogenesis in 3T3-L1 cells. Journal of Biological Chemistry 273, 14 063—14 066.

· Brozinick, J.T., Jr. & Birnbaum, M.J. (1998) Insulin, but not contraction, activates Akt/PKB in isolated rat skeletal muscle. Journal of Biological Chemistry 273, 14679-14682.

· Buhl, E.S., Jessen, N.. Schmitz, O. et al. (2001) Chronic treatment with 5-aminoimidazole-4-carboxamide-l-b-d-ribofuranoside increases insulin-stimulated glucose uptake and GLUT4 translocation in rat skeletal muscles in a fiber type-specific manner. Diabetes 50, 12-17. Burstein, R., Polychronakos, C, Toews, C.J. et al. (1985) Acute reversal of the enhanced insulin action in trained athletes. Diabetes 34, 756-760.

· Carling, D. & Hardie, D.G. (1989) The substrate and sequence specificity of the AMP-activated protein kinase. Phosphorylation of glycogen synthase and phosphorylase kinase. Biochimica et Bio-physica Acta 1012, 81-86.

· Carlson, C.J., Fan, Z., Gordon, S.E. & Booth, F.W. (2001) Time course of the МАРК and PI3-kinase response within 24 h of skeletal muscle overload. Journal of Applied Physiology 91, 2079-2087.

· Chibalin, A.V., Yu, М., Ryder, J.W. et al. (2000) Exercise-induced changes in expression and activity of proteins involved in insulin signal transduction in skeletal muscle: differential effects on insulin-receptor substrates 1 and 2. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97, 38-43.

· Conlee, R.K., Hickson, R.C., Winder, W.W., Hagberg, J.M. & Holloszy, J.O. (1978) Regulation of glycogen resynthesis in muscles of rats following exercise. American Journal of Physiology 235, R145-R150.

· Cross, D.A.E., Alessi, D.R., Cohen, P., Andjelkovich, M. & Hemmings, B.A. (1995) Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase B. Nature 378, 785-789.

· Cross, D.A.E., Watt, P.W., Shaw, M. et al. (1997) Insulin activates protein kinase B, inhibits glycogen synthase kinase-3 and activates glycogen synthase by rapamycin-insensitive pathways in skeletal muscle and adipose tissue. FEBS Letters 406, 211-215.

· Dela, F.j; Ploug, Т., Handberg, A. et al. (1994) Physical training increases muscle GLUT4 protein and mRNA in patients with NIDDM. Diabetes 43, 862-865.

· Dent, P., Lavoinne, A., Nakielny, S. et al. (1990) The molecular mechanism by which insulin stimulates glycogen synthesis in mammalian skeletal muscle. Nature 348, 302-308.

· Devlin, J.T. & Horton, E.S. (1985) Effects of prior high-intensity exercise on glucose metabolism in normal and insulin-resistant men. Diabetes 34, 973-979.

· Devlin, J.T., Hirshman, M.F., Horton, E.S. & Horton, E.D. (1987) Enhanced peripheral and splanchnic insulin sensitivity in NIDDM men after single bout of exercise. Diabetes 36, 434-439.

· Dohm, G.L., Kasperek, G.J., Tapscott, E.B. & Beecher, G.R. (1980) Effect of exercise on synthesis and degradation of muscle protein. Biochemical Journal 188, 255-262.

· Donsmark, М., Langfort, J., Holm, C, Ploug, T. & Galbo, H. (2003) Contractions activate hormone-sensitive lipase in rat muscle by protein kinase С and mitogen-activated protein kinase. Journal of Physiology 550, 845-854.

· Dufresne, S.D., Bjorbaek, C, El Haschimi, K. et al. (2001) Altered extracellular signal-regulated kinase signaling and glycogen metabolism in skeletal muscle from p90 ribosomal S6 kinase 2 knockout mice. Molecular and Cellular Biology 21, 81-87.

· Elbrink, J. & Phipps, B.A. (1980) Studies on the persistence of enhanced monosaccharide transport in rat skeletal muscle following the cessation of the initial stimulus. Cell Calcium 1, 349-358.

· Farrell, P.A., Fedele, M.J., Vary, T.C. et al. (1999) Regulation of protein synthesis after acute resistance exercise in diabetic rats. American Journal of Physiology 276, E721-E727.

· Farrell, P.A., Hernandez, J.M., Fedele, M.J. et al. (2000) Eukaryotic initiation factors and protein synthesis after resistance exercise in rats. Journal of Applied Physiology 88, 1036-1042.

· Fedele, M.J., Hernandez, J.M., Lang, C.H. et al. (2000) Severe diabetes prohibits elevations in muscle protein synthesis after acute resistance exercise in rats. Journal of Applied Physiology 88, 102-108.

· Fell, R.D., Terblanche, S.E., Ivy, J.L., Young, J.C. & Holloszy, J.O. (1982) Effect of muscle glycogen content on glucose uptake following exercise. Journal of Applied Physiology 52, 434-437.

· Fluckey, J.D., Vary, T.C., Jefferson, L.S. & Farrell, P.A. (1996) Augmented insulin action on rates of protein synthesis after resistance exercise in rats. American Journal of Physiology 270, E313-E319.

· Fluckey, J.D., Ploug, T. & Galbo, H. (1999) Attenuated insulin action on glucose uptake and transport in muscle following resistance exercise in rats. Acta Physiologica Scandinavica 167, 77-82.

· Force, T. & Bonventre, J.V. (1998) Growth factors and mitogen-activated protein kinases. Hypertension 31, 152-161.

· Fujii, N.. Boppart, M.D., Dufresne, S.D. et al. (2001) Overexpression of JNK in skeletal muscle does not alter glycogen synthase activity. Diabetes 50, A276.

· Garcia-Roves, P.M., Han, D.H., Song, Z. et al. (2003) Prevention of glycogen supercompensation prolongs the increase in muscle GLUT4 after exercise. American Journal of Physiology 285, E729-E736.

· Gomez, D.A., Martinez-Martinez, S., Maldonado, J.L., Ortega-Perez, I. & Redondo, J.M. (2000) A role for the p38 MAP kinase pathway in tlie nuclear shuttling of NFATp. Journal of Biological Chemistry 275, 13 872-13 878.

· Goodyear, L.J., Giorgino, F., Balon, T.W., Condorelli, G. & Smith, R.J. (1995) Effects of contractile activity on tyrosine phophoproteins and PI 3-kinase activity in rat skeletal muscle. American Journal of Physiology 268, E987-E995.

 


Поделиться:



Последнее изменение этой страницы: 2017-05-05; Просмотров: 413; Нарушение авторского права страницы


lektsia.com 2007 - 2024 год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! (0.033 с.)
Главная | Случайная страница | Обратная связь