ЛЕКАРСТВЕННЫЕ Средства, влияющие на систему крови

Михаил Бушма

«Источник тысячи лесов – один желудь»

(Эмерсон)

 

Система крови это: 1) органы кроветворения (костный мозг, тимус, селезенка, лимфоузлы, пейеровы бляшки и другие лимфоидные образования); 2) кровь в сосудах (клетки, факторы свертывания и др.); 3) нейрогуморальные механизмы, контролирующие образование, поступление и разрушение компонентов системы крови (например, эритропоэтин).

Нарушения системы крови. Это нарушения: 1) эритропоэза, 2) лейкопоэза. 3) гемостаза (свертывания крови).

Лекарственные средства, влияющие на систему крови

Классификация. Это лекарственные средства, влияющие на: 1) эритропоэз, 2) лейкопоэз, 3) гемостаз.

Лекарственные средства, влияющие на эритропоэз:
1) стимуляторы, 2) ингибиторы.

Стимуляторы

Определение. Это лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз и применяемые при анемиях.

Классификация(рис. 23.1)

 

Рисунок 23.1. Стимуляторы эритропоэза

Препараты железа

Механизм действия. Fe ↑ содержание гемоглобина.

Применение. Железодефицитные анемии.

Правила назначения железосодержащих лекарственных средств

1. Избегать контакта с полостью рта [Примечание. Железо с сероводородом кариозных зубов образует FeS. Окрашивает зубы в черный цвет. Поэтому их выпускают с покрытием (капсулы, драже). Не разжевывают].

2. Применять с осторожностью у детей. Ребенок может погибнуть от 1 г железа сульфат а. [Примечание. Антидот – дефероксамин. Связывает железо, ускоряет его выведение].

3. В начале лечения назначают бó льшую дозу железа (200-400 мг/сутки), постепенно снижая.

4. Железа сорбитол  вводят глубоко в мышцу для профилактики окрашивания кожи.

5. При гипо- и анацидных гастритах с энтеральными препаратами железа обязателен прием сока желудочного натурального   или кислоты хлористоводородной разведенной. [Примечание. Улучшается всасывание железа].

Препараты витаминов

Препараты витамина В₁₂

Механизм действия. При дефиците витамина В₁₂ тормозится деметилирование 5-метилтетрагидрофолата. ↓ Содержание метильных групп. Не происходит метилирование пуриновых и пиримидиновых оснований. Блокируется синтез ДНК. Препараты витамина В₁₂ нормализуют сниженный синтез ДНК в клетках костного мозга.

Фолиевая кислота

Механизм действия. При недостаточности развивается мегалобластическая анемия. ↓ Синтез пуринов и пиримидинов. Эритропоэтическая ткань не может синтезировать ДНК и делиться. Витамин ↑ синтез ДНК в костном мозге и деление клеток эритропоэтической ткани.

Применение витаминов. Мегалобластическая анемия. [Примечание. Одна фолиевая кислота  устраняет анемию, но развивается недостаточность витамина В₁₂ из-за повышенного расходования. Развиваются демиелинизирующие заболевания нервной системы, поскольку витамин В₁₂  необходим для синтеза миелина. Поэтому мегалобластическую анемию лечат фолиевой кислотой + витамином В₁₂ ].

Эпоэтин альфа  

Происхождение. Это эритропоэтин. Секретируется почками при гипоксии и кровопотере.

Механизм действия. Возбуждает рецепторы на поверхности предшественников эритроцитов в костном мозге. Активируется гемсинтетаза. ↑ Синтез гемоглобина и выход эритроцитов из костного мозга.

Применение. Анемия при хронической почечной недостаточности.

Ингибитор эритропоэза (рис. 23.2)

 

   

        Натрия фосфат,

            меченый фосфором

 

Рисунок 23.2 Ингибитор эритропоэза

Натрия фосфат, меченый фосфором

Действие. ↓ В крови эритроциты и тромбоциты.

Применение. Эритремии.

 

Нарушения лейкопоэза: 1) лейкопении, 2) агранулоцитоз, 3) лейкоз.

Лекарственные средства, влияющие на лейкопоэз: 1) стимуляторы, 2) ингибиторы.

Стимуляторы лейкопоэза (колониестимулирующие факторы).

Определение. Это эндогенные гликопротеины, стимулирующие лейкопоэз и применяемые при лейкопениях и агранулоцитозе (рис. 23.3).

 

  

                        Филграстим

                       Сарграмостим

                         Молграмостим

 

Рисунок 23.3. Стимуляторы лейкопоэза. [Примечание.
Окончание = стим =. Значит, стимулируют костный мозг]

 

Механизм действия. Возбуждают рецепторы на миелоидных предшественниках гемопоэтических клеток и стимулируют их: 1) деление, 2) дифференциацию, 3) активность. 

Филграстим  

Действие. ↑ Нейтрофилы.

Побочное действие. Лейкоцитоз, аритмии, болезненность и покраснение в месте инъекции.

Сарграмостим  

Действие. ↑ Гранулоциты, макрофаги, эозинофилы.

Побочное действие. Отеки. (↑ проницаемость сосудов). Затруднение дыхания, слабость, ↑ температуры, тромбофлебиты.

Молграмостим

Действие. ↑ Гранулоциты и макрофаги.

Побочное действие. Тошнота, рвота, понос, стоматиты, судороги, миалгии, аритмии.

Ингибиторы лейкопоэза. См. «Противоопухолевые лекарственные средства».

 

Гемостаз (остановка кровотечения): 1) первичный (сосудисто-тромбоцитарный), 2) вторичный (плазменный), 3) фи-бринолиз.

Первичный гемостаз

Механизм формирования процесса. Ключевую роль в остановке кровотечения или образовании нежелательного сгустка крови играют тромбоциты. В норме циркулируют в неактивном состоянии.

Химическиесигналы, тормозящиеактивациютромбоцитов: 1) ↑ в плазме простациклина, 2) ↓ тробина и тромбоксана А₂.

1. ↑ В плазме простациклина. Простациклин секретирует в кровь эндотелий. Возбуждает рецепторы мембраны тромбоцита. В тромбоците ↑ цАМФ. Серотонин и АДФ не высвобождаются. Агрегация тромбоцитов не наступает (рис. 23.4).

 

 

Рисунок 23.4. Ингибирование тромбоцита простациклином

2.↓ В плазме тромбина и тромбоксана А₂. Мембрана тромбоцитов содержит и другие рецепторы. Они связывают: 1) тромбин (превращает фибриноген в фибрин), 2) тромбоксан А₂, 3) коллаген, 4) фибриноген. Возбуждение этих рецепторов запускает высвобождение из тромбоцитов серотонина и АДФ. Наступает агрегация. [Примечание. В интактном сосуде уровень тромбина и тромбоксана А₂ низкий. Интактный эндотелий экранирует коллаген субэндотелия. Коллаген не взаимодействует с рецепторами тромбоцитов. Агрегация не начинается].

Химические сигналы, способствующие агрегации тромбоцитов: 1) ↓ в плазме простациклина, 2) обнажённый коллаген субэндотелия, 3) ↑ в плазме тромбоксана А₂.

 

1. ↓ В плазме простациклина А₂. Травма сосуда (например, разрез) приводит к локальной гибели клеток эндотелия. Синтез простациклина ↓. Связывание простациклина рецепторами тромбоцитов ↓. ↓ цАМФ в тромбоцитах. Высвобождается серотонин и АДФ. Начинается агрегация.

 

2. Обнаженный коллаген субэндотелия. После повреждения сосуда тромбоциты удерживаются рецепторами коллагена и покрывают обнаженный коллаген субэндотелия. Рецепторы на поверхности тромбоцитов активируются коллагеном. Из тромбоцитов высвобождается АДФ и серотонин. Начинается агрегация (рис. 23.5).

Рисунок 23.5. Активаторы тромбоцитов

 

3. ↑ В плазме тромбоксана. Стимуляция тромбоцитов тромбином, тромбоксаном А₂ и коллагеном приводит к активации в них фосфолипаз. Из мембранных фосфолипидов тромбоцитов высвобождаются: 1) инозитолтрифосфат, 2) диацилглицерол, 3) арахидоновая кислота.

Инозитолтрифосфат и диацилглицерол. ↑ Выброс из тромбоцитов серотонина и АДФ. Начинается агрегация.

Арахидоновая кислота. В тромбоцитах превращается в простагландин Н₂. Последний – в тромбоксан А₂. Он выделяется в кровь. Вызывает: 1) спазм сосудов, 2) образование гемостатической пробки (рис. 23.6).

 

Рисунок 23.6. Стимуляторы синтеза тромбоксана А₂ в тромбоцитах

 

Лекарственные средства, влияющие на первичный гемостаз: 1) активаторы, 2) ингибиторы.

Активаторы первичного гемостаза (активаторы агрегации тромбоцитов, активаторы тромбоцитов)

Определение. Это лекарственные средства, способствующие формированию тромбоцитарных («белых») тромбов путем стимуляции агрегации тромбоцитов.

Классификация (рис. 23.7)

 

Рисунок 23.7. Активаторы первичного гемостаза

Агонисты коллагена

Желатин

Происхождение. Продукт частичного гидролиза коллагена.

Механизм действия. Возбуждает коллагеновые рецепторы тромбоцитов. Начинается агрегация.

Применение. 1. Местно (губка, пленка) при капиллярных и паренхиматозных кровотечениях. 2. Внутрь при желудочных кровотечениях.

Этамсилат  

Действие. ↑ Содержание тромбоцитов и тромбопластина, ↓ проницаемость сосудов.

Применение. 1. При кровотечениях (внутрь и парентерально). 2. Для их профилактики перед операцией.

Тромбоцитарная масса  

Применение. Профилактика и лечение кровотечений при тромбоцитопениях.

Ингибиторы первичного гемостаза (ингибиторы тромбоцитов, антиагреганты)

Определение. Это лекарственные средства, тормозящие вызванную повреждением эндотелия агрегацию тромбоцитов и начальные стадии образования «белых» тромбов.

Классификация. Это лекарственные средства, действующие: 1) на поверхности тромбоцитов, 2) внутри тромбоцитов.

Лекарственные средства, действующие на поверхности тромбоцитов

Стратегия назначения: 1) активация рецепторов простациклина, приводящая к торможению агрегации тромбоцитов; 2) блокада рецепторов серотонина, АДФ, тромбоксана А₂ и фибриногена, приводящая к торможению агрегации тромбоцитов.

Активатор рецепторов простациклина (агонист простациклина) (рис. 23.8)

 

                Эпопростенол

 

Рисунок 23.8. Агонист простациклина

 

Эпопростенол

Механизм действия. См. простациклин.

Применение. 1. При проведении гемодиализа, гемосорбции, экстракорпорального кровообращения. [Примечание. Блокирует прилипание тромбоцитов к поверхности деталей аппаратуры]. 2. Легочная гипертензия.

Блокаторы рецепторов тромбоцитов (рис. 23.9)

 

Рисунок 23.9. Блокаторы рецепторов тромбоцитов

Блокатор рецепторов серотонина ( кетансерин )

Применение. Тромбофлебиты.

Блокатор рецепторов АДФ

Клопидогрел

Механизм действия. Необратимый блокатор.

Блокатор рецепторов тромбоксана А₂ ( ридогрел ). В стадии изучения.

Блокаторы рецепторов фибриногена ( абциксимаб, тирофибан )

Механизм действия. Неконкурентные блокаторы.

Применение. При операциях на коронарных сосудах. Стенокардия, инфаркт миокарда. [Примечание. Комбинируют с гепарин ом и фибринолитиками].

Лекарственные средства, действующие внутри тромбоцитов. Это ингибиторы ферментов тромбоцитов.

Стратегия назначения. ↓ Метаболизм в тромбоцитах, и, как следствие, ↓ способность тромбоцитов к агрегации.

Классификация (рис. 23.10)

 

Рисунок 23.10. Ингибиторы ферментов тромбоцитов

Ингибитор фосфодиэстеразы ( дипиридамол )

Действие. ↑ цАМФ в тромбоцитах. Усиливает действие простациклина. ↓ Прилипание тромбоцитов к поврежденному сосуду. 

Применение. 1. С антикоагулянтом варфарин ом для профилактики эмболизации протезированных клапанов сердца. 2. С кислотой ацетилсалициловой  для профилактики стенокардии (коронарный вазодилататор).

Ингибиторы циклооксигеназы

Кислота ацетилсалициловая

Механизм действия. Необратимо ацетилирует циклооксигеназу тромбоцитов. Арахидоновая кислота не превращается в простагландин Н₂. Тромбоксан А₂ не образуется (рис. 23.11).

 

 

Рисунок 23.11. Механизм антиагрегантного действия кислоты ацетилсалициловой

Применение. Для: 1) профилактики ишемии мозга, 2) ↓ частоты повторных инфарктов миокарда; 3) ↓ смертности больных, перенесших инфаркт миокарда.

Фармакокинетика. Действует в течение жизни тромбоцитов (7-10 дней).

Аспаргит

Состав. Кислота ацетилсалициловая  + аргинин.

Механизм действия аригинина. Источник NO. [Примечание. Свойства NO см. «Аутакоиды»].

Ингибиторы тромбоксансинтетазы

Дазоксибен

Применение. В комбинации с кислотой ацетилсалициловой  ( тромбо АСС ) для ↓ агрегации тромбоцитов.

Ридогрел. См. выше.

 

Взаимосвязь сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза. В месте повреждения сосуда погибает эндотелий. Обнажается коллаген. Он связывается с рецепторами тромбоцитов и удерживает их. Формируется сгусток крови. Затем тромбоциты теряют мембраны. Образуется гель.

Параллельно протекает другой процесс. Обнаженный коллаген при контакте с неактивным фактором свертывания крови XII, активирует его. Запускается каскад реакций, в результате которых образующийся активный фактор свёртывания по цепочке от XII до I активирует следующий фактор. В конечном итоге неактивный фибриноген (фактор I) превращается в нити фибрина (фактор Iа) (рис. 23.12).

 

 

 

Рисунок 23.12. Свертывание крови

 

Нити фибрина внедряются в тромбоцитарный гель и фиксируют его в месте травмы («пришивают» к сосуду как пуговицу к пиджаку).

Параллельно этим двум процессам из агрегированных тромбоцитов выделяются серотонин и тромбоксан A₂. Они вызывают спазм поврежденного сосуда. Эти 3 одновременно протекающих процесса быстро останавливают кровотечение.

 

Лекарственные средства, влияющие на плазменный гемостаз (свертывание крови): 1) активаторы, 2) ингибиторы.

Активаторы плазменного гемостаза

Определение. Это лекарственные средства, ускоряющие каскадный процесс тромбообразования.

Классификация (рис. 23.13)

 

Рисунок 23.13. Активаторы плазменного гемостаза

 

Фибриноген  

Происхождение. Неактивный фактор свертывания крови (I) Синтезируется в печени.

Получение. Из крови доноров.

Механизм действия. Превращается в нити фибрина, которые фиксируют тромбоцитарный гель к поверхности поврежденного сосуда.

Применение. Внутривенно для профилактики и лечения кровотечений у больных с гипо- и афибриногенемией.

Пленка фибринная изогенная

Происхождение. Фибрин (активный фактор свертывания крови, Iа), пропитанный глицерином.

Применение. Местно для замещения дефектов тканей.

Тромбин  

Происхождение. Активный фактор свертывания крови (IIа).

Получение. Из крови доноров.

Применение. Местно при кровотечениях.

Свежезамороженная плазма  

Состав. Содержит факторы свертывания крови.

Применение. Кровотечения.

Антигемофильные факторы А, В, D  

Применение. Гемофилия.

Фитоменадион  

Применение. Кровотечения, вызванные варфарин ом.

Фармакокинетика. Вводят в вену медленно для избежания одышки, боли в грудной клетке и внезапной смерти. Действует через 24 часа.

Ингибиторы плазменного гемостаза (антикоагулянты)

Определение. Это лекарственные средства, препятствующие образованию нитей фибрина(рис. 23.14).

 

Рисунок 23.14. Ингибиторы плазменного гемостаза

Гепарин  

Получение. Из кишечника свиньи и легкого быка.

Строение. Мукополисахарид.

Механизм действия. Без гепарина  антитромбин III медленно разрушает тромбин (IIа) и факторы свертывания
IXа – XIIIа. Связывание гепарина с антитромбином III резко ↑ протеолитическую активность комплекса (рис. 23.15).

 

 

Рисунок 23.15. Механизм действия гепарина

Применение. 1. Тромбоз глубоких вен и эмболия легкого. 2. Профилактика повторных тромбоэмболий. 3. Профилактика тромбоза вен в послеоперационном периоде и острой фазе инфаркта миокарда. 4. В лабораторной практике для препятствия свертывания крови in vitro.

Фармакокинетика. Гепарин  вводят глубоко под кожу или в вену, поскольку плохо проходит через мембраны. Действует быстро (секунды). Захватывается ретикулоэндотелиальной си-стемой. Метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, которые выводятся с мочой. При печеночной и почечной недостаточности удлиняется период полувыведения. Не проходит через плаценту.

Побочное действие. 1. Кровотечения. [Примечание. При сильном кровотечении вводят протамин. Образует стабильный комплекс с гепарин ом ]. 2. Гиперчувствительность (озноб, жар, сыпь, анафилактический шок). 3. Тромбоцитопения. Образуются антитела против тромбоцитов. Содержание тромбоцитов ↓ ≈ через 8 дней от начала лечения гепарином.

Противопоказания. 1. Сверхчувствительность. 2. Кровотечения. 3. Алкоголики. 4. Больные после операций на глазу, головном или спинном мозге. 5. Беременность (↑ частоту мертворождений).

Эноксапарин  

Строение. Низкомолекулярный гепарин.

Преимущества в сравнении с гепарином . 1. Лучше всасывается. 2. Более выраженное антикоагулянтное действие. 3. В 4 раза бó льший период полувыведения. 4. Бó льшая биодоступность. 5. Меньшая токсичность.

Применение. Профилактика тромбоэмболий в хирургии.

Варфарин  

Механизм действия. Витамин К необходим для активации факторов свертывания II, VII, IX, X. Их активация – витамин К-зависимое карбоксилирование глутаминовых остатков, необходимое для связывания Са⁺⁺ и последующего свертывания крови. Варфарин  – антагонист витамина К. Блокирует карбоксилирование. Факторы свертывания не активируются. Са⁺⁺ не связывается с ними. Свертывание крови не наступает (рис. 23.16).

 

Рисунок 23.16. Механизм действия варфарина

 

Действие. Через 8-12 часов. Это время, необходимое для истощения имеющихся в крови активных факторов свертывания. Максимальное действие – через 1 неделю. [Примечание. Действие варфарина  блокирует фитоменадион ].

Фармакокинетика. Биодоступность 100%. > 99% связывается с альбумином. Поэтому у него: 1) малый объем распределения, 2) длительный период полувыведения (36 часов).

Побочноедействие. 1. Кровотечения. [Примечание. Незначительное кровотечение лечат отменой варфарина  и назначением фитоменадиона  внутрь. Тяжелое – ↑ дозами фитоменадиона внутривенно и переливанием свежезамороженной плазмы  (содержит активные факторы свертывания), плазменного концентрата факторов свертывания, протромбинового комплекса  Октаплекс ]. 2. Некроз кожи в результате тромбоза микрососудов. Механизм. Варфарин  ↓ синтез белка С (эндогенный антикоагулянт). 3. Тератогенность (проходит через плаценту).

 

Антагонисты антикоагулянтов (рис. 23.17)

 

Рисунок 23.17. Антагонисты антикоагулянтов

 

Протамин  

Получение. Из спермы и семенников рыб.

Строение. Белок. Содержит много аргинина. Поэтому заряжен положительно.

Механизм действия. Взаимодействует с отрицательно заряженным гепарином. Образуется неактивный комплекс.

Применение. Кровотечения при передозировке гепарина.

Побочное действие. Сверхчувствительность (одышка, приливы крови к лицу). При быстром введении в вену – гипотония и брадикардия.

Лекарственные средства, влияющие на фибринолиз: 1) активаторы, 2) ингибиторы.

Активаторы фибринолиза

Определение. Это лекарственные средства, способствующие лизису (растворению) фибринных тромбов (рис. 23.18).

 

 

Рисунок 23.18. Активаторы фибринолиза

 

Альтеплаза  

Происхождение. Это тканевой активатор плазминогена.

Получение. ДНК-рекомбинантная технология.

Механизмдействия. Превращает плазминоген, связанный с фибрином в тромбе или гемостатической пробке в плазмин. Плазмин растворяет только фибрин. [Примечание. Урокиназа  и стрептокиназа  активизируют и свободный плазминоген. Разрушаются фибрин и фибриноген].

Применение. Альтеплаза  – дорогостоящая. Используют только при инфаркте миокарда. Превосходит стрептокиназу  и урокиназу  по способности растворять старые тромбы. Одновременно с альтеплазой  вводят гепарин  для: 1) улучшения реперфузии, 2) ↓ частоты повторных тромбозов.

Побочное действие. Разрушает также фибрин полезной гемостатической пробки. Развиваются кровотечения. Например, у больных с язвой желудка (рис. 23.19).

 

 

Рисунок 23.19. Кровотечение, вызванное альтеплазой

 

Противопоказания. Послеоперационный период, геморрагический инсульт, беременность.

Стрептокиназа  

Получение. Из бульона β -гемолитического стрептококка.

Механизм действия. Образует комплекс с одной молекулой плазминогена. Комплекс превращает вторую молекулу плазминогена в плазмин.

Действие. Плазмин разрушает сгусток крови, фибриноген, факторы свертывания V и VI.

Применение. Острая эмболия легкого, тромбоз глубоких вен, острый инфаркт миокарда, закупорка шунтов. Лечение начинают не позднее, чем через 4 часа после инфаркта миокарда. Продолжают до 3 дней. Дополнительно вводят гепарин  или непрямые антикоагулянты.

Побочное действие. 1. Кровотечения. [Примечание. При угрожающих жизни кровотечениях вводят аминокапроновую кислоту ]. 2. Сверхчувствительность. Стрептокиназа  – антиген. У людей, контактировавших со стрептококковой инфекцией, имеются антитела против стрептокиназы. Они взаимодействуют с ней и нейтрализуют активность. Поэтому дозу стрептокиназы ↑ для подавления антител и создания ее лечебной концетрации в плазме. Жар, аллергические реакции и недостаточная эффективность могут быть связаны с присутствием у больных антистрептокиназных антител.

Урокиназа  

Получение. Из культуры клеток эмбриональной почки человека.

Строение. Белок.

Механизм действия. Активирует плазминоген, который деградирует фибрин и фибриноген.

Применение. Тяжелая эмболия сосудов легких, тромбоз глубоких вен (особенно у больных с аллергией на стрептокиназу ). [Примечание. Урокиназа  не чужеродный белок. Не антигенна].

Побочное действие. Кровотечение.

Ингибиторы фибринолиза

Определение. Это лекарственные средства, ↓ фибринолитическую активность крови и тканей (рис. 23.20).

 

Рисунок 23.20. Ингибиторы фибринолиза

Механизм действия. Блокируют превращение плазминогена в плазмин.

Кислота аминокапроновая, кислота транексамовая, амбен  

Применение. Кровотечения, вызванные фибринолитиками.

Амбен   

Действие. Более выраженное, чем у кислоты аминокапроновой.

Апротинин  

Применение. В комплексной терапии ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, острого панкреатита.

 

РЕЗЮМЕ ГЕПАРИНА И ВАРФАРИНА (табл. 23.1)

 

Таблица 23.1. Сравнение гепарина  и варфарина

 

Свойства	Гепарин	Варфарин
Строение	Длинный, водорастворимый полимер	Малая жирорастворимая молекула
Введение	В/в, п/к	Внутрь
Место действия	Кровь	Печень
Начало действия	Через секунды	Через 8-12 часов
Длительность действия	Часы	Недели, месяцы
Механизм действия	Активация антитромбина III	Антагонист витамина К
Ингибирование свертывания крови in vitro	Да	Нет
Лечение острой передозировки	Протамин	В/в фитоменадион + свежезамороженная плазма; протромбиновый комплекс  Октаплекс

 

 

⇐ Предыдущая10111213141516171819Следующая ⇒

Поделиться: