Генные (точковые) мутации

Ген представляет собой определенный участок ДНК. ДНК, в свою очередь, полимер, состоящий из мономеров (нуклеотидов 4 типов, отличающихся азотистым основанием). Азотистое основание может быть 4-х типов: А - аденин; Г - гуанин; Т - тимин; Ц - цитозин. Последовательность нуклеотидов - видоспецифична. Генные мутации не случайно назвали точковыми, так как связаны с изменением 1-го (реже нескольких нуклеотидов) в молекуле ДНК или РНК.

Выделяют несколько групп генных мутаций:

1. Транзиции (один пурин ошибочно заменен другим пурином или один пиримидин ошибочно заменен другим пиримидином). Замена нуклеотидов не изменяет ориентацию молекулы ДНК в пределах пары. Возможно 4 типа ошибок.

а) А – Т, б) Г – Ц, в) Т ­– А, г) Ц – Г.

2. Трансверсии (мутации, связанные с ошибочной заменой пурина на пиримидин). Возможно 8 типов ошибок, в общей сумме они составляют >20% спонтанных мутаций. Замена пуринового основания на пиримидиновое, происходит как спонтанно, так и под действием мутагенов. К числу пуринов относятся: А, Г; к числу пиримидинов: Т и Ц. 

3. Мутации со сдвигом рамки считывания (фреймшифт). Сдвиг рамки считывания вправо или влево происходит за счет: вставки лишней пары нуклеотидов (инсерция), удвоения (дупликация); выпадения пары нуклиотидов (делеция). В результате меняется триплетность кода, а, следовательно, и последовательность аминокислот в молекуле синтезируемого белка. В результате сдвига рамки считывания может возникнуть сутуация, связанная с образованием мутантного нонсенс-кодона - УАА, УАГ, УГА – который является стоп-сигналом. Синтез белковой молекулы остановится в неположенном месте, она будет незаконченной, следовательно, нарушатся и основная функции белка. Такие мутации называются нонсенс–мутациями, они связаны с появлением кодонов-терминаторов. Чем ближе к 5 концу (к началу транскрипции), тем короче будет белковая молекула. Наибольшее повреждающее действие оказывают именно нонсенс-мутации.

Мутации возникают либо в момент репарации (т.е. самовостановления; при внешнем повреждении), либо как побочный продукт нормального процесса клеточной физиологии, в момент репликации (удвоения ДНК) и рекомбинации. Такая концепция получила название «ошибки трех Р», т.е. репарации, репликации, рекомбинации. Ошибка может происходить спонтанно (когда мы переписываем текст с учебника в тетрадь – то часто допускаем орфографические ошибки – вместо о - а, вместо е - и), и индуцированно (т.е. под влиянием мутагенов внешней среды).

Пример. У человека известна наследственная патология – серповидно-клеточная анемия. Формирование серповидной формы эритроцитов - результат точечной мутации. Сдвига рамки не произошло, но один из триплетов кодирует иную аминокислоту. Последствия роковые: эритроциты деформируются, приобретают серповидную форму и не способны нормально транспортировать газы.

Не все точковые мутации имеют фенотипическое проявление. Существует группа «молчащих» мутаций, для них характерно образование синонимического кодона. Дело в том, что в связи с вырожденностью генетического кода, ошибочная замена нуклеотита в 3-ей позиции триплета не оказывает влияния на изменение аминокислоты по данному триплету. Следовательно, частота произошедших мутаций и фенотипически выявленных при этом мутантов может не совпасть. Пример: аминокислота валин кодируется 4-мя триплетами: ГУУ, ГУЦ, ГУА, ГУГ. Замена нуклеотида в третьей позиции не приведет к замене аминокислоты валин. Последовательность аминокислот в кодируемом белке не нарушится.

Главный вывод: Значимость нуклеотидных мутаций внутри кодона неравнозначна – замена первого и второго нуклитидов всегда ведет к изменению (замене) аминокислоты. Миссенс–мутация предполагает полную или частичную потерю функциональной активности белка. 3-й нуклеотид в большинстве случаев является синонимичным.

Среди наследственных заболеваний, вызванных генными мутациями, следует назвать следующие патологии:

а) аутосомно-доминантного типа – арахнодактилия, нейрофиброматоз;

б) аутосомно-рецессивного типа – амавротическая идиотия, альбинизм, галактоземия;

в) сцепленные с полом: гемофилия, дальтонизм, некоторые формы аллергических реакций.

В настоящее время общее число наследственных заболеваний составляет, по разным источникам, от 2,5-4 до 7-9 тыс. Они вызывают аномалии обмена в-в, нарушения конституции, психические заболевания. Причина – генные мутации, хромосомные аберрации.

Генные мутации нередко приводят к явлению, названному множественным аллелизмом. В этом случае, в популяции ген может быть представлен 3-мя или даже серией альтернативных аллелей. Генные мутации вызывают изменение признака в разных направлениях: морфологических, биохимических, физиологических. Причем, изменения эти могут быть сильно и слабо выражены.

По функциональному значению генные мутации делятся на 3 класса:

• Полная потеря исходной функции белка.
• Количественные изменения м-РНК и первичных белковых продуктов.
• Изменение св-ва белковых молекул, негативно влияющих на жизнедеятельность клеток или организма вцелом.

Известный генетик Ф.Г. Добжанский в свое время писал: «Если мы сохраняем слабых и генетически больных детей и даем им с возрастом возможность продолжения рода, мы можем опасаться заката генетического. Но если мы дадим им умереть или страдать, в то время как можем помочь, мы, несомненно, предвидим закат моральный. По мнению генетиков в XXI веке метод генотерапии станет общедоступным.

⇐ Предыдущая9101112131415161718Следующая ⇒

Поделиться: