Predicts CMV Sequelae in Asymptomatic Congenitally Infected Newborns Born to Women With Primary Infection During Pregnancy

Высокая цитомегаловирус (ЦМВ) DNAemia Предсказывает ЦМВ Осложнения в Бессимптомный Врожденно Зараженный Новорожденные рождения oWomen С первичной инфекции во время беременности            

 

Задача. Мы исследовали кинетику цитомегаловирус (ЦМВ) клиренс в крови и моче и отношения

между вирусной нагрузкой в ​​крови при рождении и развитии поздних стадиях осложнений в латентном врожденном ЦМВ-инфекция.

Методы. Тридцать три новорожденных с врожденной бессимптомной инфекции ЦМВ, рожденные от женщин с первичным были зачислены ЦМВИ во время беременности. ЦМВИ контролировали с помощью анализа полимеразной цепной реакции крови и мочи. Рассмотрение последующих мер был заключен на 6 лет.

Результаты. Десять детей разработаны послеродовую осложнений, в то время как двадцать три младенцы оставались бессимптомно. 50 процентов младенцев очистили ЦМВ в крови и моче в течение 3 и 36 месяцев, соответственно. Логистический многофакторный регрессионный

показали, что риск неонатального клинического заболевания пересекла уровень 50% с DNAemia при рождении ≥12 000 копий / мл (Р = 0,0002). Риск дефицита слуха пересек уровень 50% с DNAemia при рождении ≥ 17 000 копий / мл (P = 0,0001). Никаких существенных различий не было обнаружено между кинетикой ЦМВ зазора в бессимптомных детей по сравнению с младенцами с поздним началом заболевания. Выводы. Бессимптомные новорожденные с ЦМВ DNAemia при рождении ≥12 000 копий / мл, более вероятно, испытать ЦМВ связанных осложнений. Риск дефицита слуха увеличивается с вирусной нагрузкой в ​​крови ≥17 000

копий / мл.

 

Человеческого цитомегаловируса (ЦМВ) является наиболее распространенным

причиной внутриутробной инфекции и основной причиной психомоторного отсталость и нейросенсорная слуха потеря (SNHL), связанные с врожденными инфекциями в развитых

страны, влияющие на 0,3% -0,6% всех живорожденных в Европе [1, 2]. Приблизительно 10% -15% от врожденно инфицированных дети демонстрируют клинические аномалии при рождении [3]. Около 8% -15% от врожденно инфицированных детей, которые являются бессимптомными при рождении может развиться SNHL и развития нервной системы

нарушения в первые годы жизни.

 

Хорошо известно, что дети с клиническими признаками симптоматическое ЦМВИ  демонстрируют большее количество вируса в крови, чем у детей с бессимптомной инфекцией

в неонатальном периоде [4-7]. У детей с бессимптомной инфекции ЦМВ, определенная  ассоциация между риском дефицита слуха и вирусной нагрузки в крови и моче в неонатальном периоде по-прежнему отсутствуют, и прогностические маркеры ЦМВ, связанных с  оследствиями не были глубоко исследованы [5, 6].

Врожденная ЦМВ инфекции характеризуются продолжительным экскреции вируса в моче после рождения, даже в бессимптомные новорожденные, и предыдущие исследования показали,

что постоянная репликация вируса была возможным объяснением для связанных с вирусом осложнений [8, 9]. Есть также доказательства того, что SNHL связано с более короткой продолжительностью ЦМВ экскреции с мочой в врожденно инфицированных младенцев [10], поэтому связь между вирусом оформление и результат в врожденно инфицированных детей

остается не вполне понятны. В дополнение кинетика ЦМВ клиренса в крови при врожденной ЦМВ-инфекции никогда не была исследована. В данном исследовании мы перспективно мониторинг характеристик вирусной репликации в крови и моче в группе бессимптомно

врожденно инфицированных младенцев, рожденных от женщин с первичным ЦМВ-инфекция во время беременности. Во-первых, мы исследовали кинетику ЦМВ клиренса в крови и моче. Во-вторых, путем анализа связь между вирусной нагрузкой при рождении и постнатальном

последствия, мы определили порог Вирусемия можно предсказать поздним началом CMV, связанных с заболеванием.

 

За январь 2004 года по декабрь 2007 года, новорожденные, которые были

определены при рождении с врожденной ЦМВ-инфекции путем изоляции

вируса в моче в течение первой недели [11] регулярно следуют

в модуле для гестационного и врожденных инфекций

больницы Падуанского университета. Младенцы были отобраны на основе

идентификации первичной ЦМВ-инфекции у матери во время

беременность [12]. Первичная материнская инфекция CMV была определена

по сероконверсии в ранее серонегативных матерей или

наличием специфических иммуноглобулинов G (IgG), специфические

иммуноглобулина М (IgM), а также с низким IgG авидность CMV-специфические

(<25%) [12]. Мы первоначально рассматривались 37 новорожденных (17 мужчин

и 20 женщин) с врожденной цитомегаловирусной инфекцией, рожденных матерями

которые испытали первичной инфекции ЦМВ во время беременности.

Четыре (11%) были симптоматическое при рождении и обрабатывали внутривенно

ганцикловир (6 мг / кг дважды в день) в течение 6 недель [13].

Эти дети были исключены из анализа, чтобы избежать смещения

в связи с противовирусной терапии.

Неонатальный общая оценка включала физическое обследование,

определение клеток крови и количества тромбоцитов,

измерение уровней аминотрансфераз, серологическое тестирование на

ЦМВ специфические IgG и IgM, и количественной полимеразной

цепной реакции (ПЦР) Анализ ДНК ЦМВ в крови и

мочи [14]; мозг transfontanellar ультразвуковое исследование; оценка

мозга стволовых слуховые вызванные реакции; и визуальная оценка.

Медицинские осмотры младенцев были запланированы на 1, 3, 6, 12,

18, 24, 30, и 36 месяцев жизни, а затем ежегодно до 6

возраст. Динамическое наблюдение включало клиническое, вирусологическое, аудиологического,

психомоторного и визуальные оценки. Исследование

был одобрен этическим комитетом Падуанской Генерального

Больница.

 

Симптомом врожденное заболевание ЦМВ при рождении была определена наличием ≥1 из следующих выводов: неврологическое Участие в качестве окружности микроцефалия (головы ниже полный Пятипроцентильный), гипотония, гемипарез и судороги, SNHL и глухота, хориоретинит, холестаз и гепатоспленомегалия с повышенной аланинаминотрансферазы (АЛТ) уровне. Перивентрикулярные кальцификации, кортикальная дисплазия, желудочковая

расширение и гипоплазии мозжечка на мозг вычисляется томография или магнитно-резонансная томография поддержала Клинический диагноз цитомегалический заболевания.

Поздним началом осложнения определялись наличием ≥1 из следующие выводы: гемипарез, гипертонию или гипотонию, психомоторного отсталость, и односторонний или двусторонний SNHL.

 

ДНК CMV был обнаружен в крови и моче с помощью количественного

ПЦР в реальном времени, как описано ранее [14]. Чувствительность

Анализ был определен, чтобы быть приблизительно 100 копий

на 1 мл цельной крови. Коэффициент пересчета для вирусного

значения нагрузки в международных единицах на миллилитр 1. CMV

ДНК в крови проводили через каждые 3-4 недели, пока не было

более прощупывается. Тесты для выявления уровня ДНК ЦМВ в моче

были проведены во время каждого медицинского осмотра.

 

В общей сложности 33 из 37 бессимптомных новорожденных (89%) были рассмотрены

Для статистического анализа. Все 33 новорожденных родились полный срок. Десять из 33 детей (30%) развилась послеродовую осложнений в течение первых нескольких месяцев или лет жизни (таблица 1). Восемь детей развитым односторонним или двусторонним потеря слуха: 4 детей разработаны тяжелая двусторонняя потеря слуха (средняя потеря тонуса, 71-90 дБ

слуха уровня), а также 4-х детей представлены умеренные односторонние потеря слуха (средняя потеря тонуса, 41-70 дБ уровень слуха). Два детей развился задержку психомоторного развития, и 1 ребенок разработал прогрессивная правая сторона гемипарез. Время появления

клинических нарушений колебалась от 3-х месяцев до 5 возраст. Остальные не 23 детей (70%) не представили симптомы, когда последующий был заключен на 6 лет.

 

Мы исследовали кинетику клиренса ЦМВ в крови и мочи в 33 детей с врожденной ЦМВ-инфекции. 50 процентов младенцев очистили ДНК ЦМВ в крови в течение 3 месяцев жизни. Все 33 детей были отрицательными ЦМВ в крови в течение 15 месяцев жизни. Среднее время оформления виремии 4,09 месяцев (95% доверительный интервал [ДИ], 2.98-5.20 месяцы). Пятьдесят процентов детей очистили ДНК ЦМВ в мочи в течение 36 месяцев жизни. Среднее время оформления вирусурия был 38,39 месяца (95% ДИ, 31.84-44.94 месяцев). Мы   рроанализировали отдельно кинетика клиренса ЦМВ в крови и мочи у детей, которые разработали послеродовые осложнения и у бессимптомных детей (Рисунок 1). Нет статистически значимым Разница возникла между 2 группами (р = 0,96 и р = 0,88, соответственно). Средняя вирусная нагрузка в крови при рождении составляла 1770 копий / мл

(95% ДИ, 960-3262 копий / мл) у бессимптомных детей и 17 045 копий / мл (95% ДИ 6164-47 133 копий / мл) у младенцев который разработал с поздним началом заболевания. Разница между

2 средние значения было значительным, как это определено Студента т тест (P = 0,0002).

Риск развития послеродовую осложнений оценивали с использованием логистическая регрессия. Многомерная логистическая регрессия была выполнена используя либо  неонатальной клиническое заболевание или дефицит слуха в качестве зависимой переменной и (1) CMV DNAemia при рождении (как log10-трансформированных количество), (2) материнский возраст, или (3) гестационный неделя цитомегаловирусной инфекции в качестве прогнозирующих ковариатами. С обоих результатов, значительный результат был получен только для DNAemia.

После этого анализ был повторен за исключением после того, как недостоверное ковариаты и поддержание неонатального клинического заболевания по сравнению DNAemia и дефицит слуха по сравнению с DNAemia. В результате, Риск неонатального клинического заболевания пересекла уровень 50% с DNAemia при рождении ≥12 000 копий / мл (The log10 DNAemia

что соответствует 50% риск был 4,077; P = 0,0002; Фигура 2). В виде показано на рисунке 2, риск ЦМВ связанных осложнений имеет сигмоидального формировать на ЦМВ DNAemia из> 1000 копий / мл, и это квазилинейная в диапазоне 3000-30 000 копий / мл. Риск слуха дефицит пересек уровень 50% с ЦМВ DNAemia от ≥17 000 копий / мл (P = 0,0001).

 

Первая цель данного исследования заключалась в анализе кинетики ЦМВ

виремии и вирусурия оформление в постнатальной жизни после первичной

ЦМВ внутриутробная инфекция. Срединный период 3-х месяцев

для крови и 36 месяцев для мочи была необходима для ЦМВ очистки.

Продолжительное вирусовыделение предполагает, что младенцы с пренатальной

ЦМВ-инфекция являются источником вируса на протяжении первых лет

жизни и представляют собой важный фактор риска для заражения

беременные женщины.

Статистически значимая разница в продолжительности виремии

и вирусурия не наблюдалось у детей с поздним началом симптоматической

инфекции, по сравнению со здоровыми детьми. Мы полагаем,  

что клиренс вируса в основном зависит от новорожденных иммунной

система реагирования. Долго сохранение ЦМВ в биологических жидкостях

может быть связано с незрелостью иммунной системы у новорожденных,

кто не в состоянии установить эффективный клеточный иммунный

ответ. Недавние исследования показали, нарушенную интерферон & gamma секреции

плода CD8 + Т-клеток в ЦМВ-инфицированных плодов и дефектной расширения

из РР65-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов в пул

ответ на ЦМВ антигена [8, 16]. Это было связано с

снизился клиренс вируса. В другом месте, развитие

ЦМВ-специфический клеточный иммунный ответ коррелирует с

прекращение выделения вируса [9].

Мы исследовали уровень вирусной нагрузки в крови при рождении, чтобы определить,

возможные прогностические показатели у бессимптомных новорожденных, родившихся

после первичной ЦМВ-инфекции во время беременности. Статистически значимое

разница была обнаружена между средними вирусной нагрузкой в

кровь при рождении у младенцев, у которых развился с поздним началом заболевания

и детей, которые остались бессимптомно в течение 6-летнего Следуя

периода. Кроме того, мы смогли определить порог

из DNAemia выше которого риск позднего и прогрессивного CMVrelated

осложнений у бессимптомных новорожденных высок (≥12 000

копий / мл). Кривая предполагает крутой гору форму в

Диапазон 3000-30 000 копий / мл, что свидетельствует о том, что риск

развивается с поздним началом осложнений резко повышается. Поскольку

слуха дефицит представляет собой наиболее важный ЦМВ связанных осложнений,

прогностическим порог SNHL (≥17 000 копий / мл)

Была также определена.

Эти пороги могут быть полезны для раннего выявления

врожденно инфицированных детей, которые подвергаются более высокому риску SNHL и

психомоторная заторможенность, которые затем могут быть проверены тщательно

с аудиологических и психомоторного оценок. В настоящий момент,

противовирусная терапия (VAL) ганцикловира ограничивается новорождённых

с симптоматическим врожденное заболевание ЦМВ, вовлекающие

центральная нервная система, и она вводится в первый месяц

жизни, чтобы предотвратить прогрессирующую потерю слуха и психомоторного

заторможенность в течение 1-2 лет [17]. Антивирусная терапия

не вводят детям в возрасте, которые представляют с болезнью позже

в жизни. Ранний прогноз, выявление детей, которые находятся на высоком

риск поздним началом осложнений, может иметь решающее значение для планирования потенциала

противовирусное лечение, чтобы предотвратить заболевание в бессимптомной

новорожденные.

Возможность порога (т.е. нелинейная) зависимость между

ЦМВ, связанных с заболеванием и вирусная нагрузка была впервые подразумевается

результаты Станьо и др в 1975 году, с использованием культуры клеток, и было

подтверждается Walter и др в 2007 году, с использованием ПЦР запекшейся крови

пятна (DBS) [18, 19]. Последний отметил, что в 34 детей

с врожденной ЦМВ-инфекции, риск SNHL увеличился

с DBS вирусной нагрузки [19].

Тем не менее, существуют контрастные данные о связи между

высокая вирусная нагрузка в крови в раннем младенческом возрасте и риском развития слуха

потеря. Брэдфорд и др отмечено, что увеличение вирусной нагрузки в

кровь не была более предиктором потери слуха, чем качественное

выявление виремии [7] .Однако в своем исследовании населения

только симптоматические новорожденные с врожденной ЦМВ инфекцией с участием

центральная нервная система были рассмотрены [7].

В когорте 58 бессимптомных детей с врожденной ЦМВ

осмотрен Boppana и др, младенцы с SNHL имели значительно

большее количество ЦМВ в моче и крови в младенческом возрасте

чем те, с нормальным слухом [5]. В 2009 году Росс и др

расширили эту когорту бессимптомных инфицированных детей. От

изучения детей <2 месяцев возраста они обнаружили, что медиана

ЦМВ DNAemia не отличалась между детьми с SNHL

и группа детей с нормальным слухом [6].

Различные результаты, полученные в нашем исследовании, может быть связано с

сроки сбора проб крови от новорожденных, который

это было сделано в первые дни жизни.

Наши результаты также показывают, что нагрузка ЦМВ связана с

Болезнь с поздним началом при врожденной ЦМВ-инфекции. Вследствие этого,

это стоило бы исследовать наличие вируса в

внутренняя жидкость уха у детей с нейросенсорной потерей слуха от

большие группы населения [20].

В заключение, мы проанализировали в глубину кинетики ЦМВ

Зазор в крови и моче и вирусной нагрузки в крови у

при рождении у бессимптомных врожденно инфицированных детей, рожденных

женщинам с первичной ЦМВ-инфекции во время беременности.

Эти наблюдения имеют важное значение для выяснения ЦМВ

разрешение инфекция, которая вызывает эпидемиологические, социальные и

профилактические вопросы.

 

⇐ Предыдущая12345678910Следующая ⇒

Поделиться: