Метилирование повторов, промоторов и энхансеров

Метилирование CpG на большей части генома направлено на стабилизацию генома путём контроля ДНК повторов. К числу таких повторов относятся: расположенные по бокам транспозонов, ретровирус-подобные (в отличие от ретровируса они не имеют гена env) элементы длиной 100-1800 пар нуклеотидов, называемые ещё длинными терминальными повторами LTR (long-terminal repeats); длинные (3,500-8000 п.н.) вкрапления ядерных элементов LINE (long interspersed nuclear elements); короткие (длиной 50-700 п.н.), имеющие на 3’-конце поли (А) последовательность, вкрапления ядерных элементов SINE (short interspersed nuclear elements), такие как Alu. Эти повторы, составляющие порядка трети от всего генома, по мнению ряда авторов, представляют собой мобильные паразитирующие ретротранспозируемые элементы ([34]), которые путём метилирования ДНК поддерживаются в неактивном состоянии, что позволяет избежать риска инсерционного мутагенеза ([35]).

По материалу ([36]) Схематическое изображение характера метилирования ДНК по всей хромосоме. Показаны повторяющиеся элементы и примеры генов с CGi-промотором. Стрелки указывают начальные участки транскрипции (стрелкой с синим цветом указано начало активной транскрипции, красным цветом показан участок с подавленной метилированием ДНК транскрипцией).

Не следует однако думать, что они не участвуют в функционировании клетки. Как отмечено в приведённом выше обзоре Elbarbary et al.,(30) повторы LINE и SINE могут регулировать транскрипцию генов путем изменения структуры хроматина и функционируя в качестве энхансеров и промоторов. Когда они транскрибируются в качестве части более крупного транскрипта, они могут регулировать синтез изоформ белков, воздействуя на альтернативный сплайсинг ([37]) или образование 3′-конца. Помимо этого они могут кодировать множество некодирующих РНК, а также влиять на метаболизм матричных РНК. На все эти их способности существенным образом влияет возрастное гипометилирование этой ДНК. Так, например, установлено, что гипометилирование повторяющихся элементов в лейкоцитах крови связано с риском последующих тяжёлых желудочных поражений и развития рака желудка, что может быть использовано для ранней диагностики этих заболеваний ([38] [39]). Прогрессирующая возраст-зависимая потеря уровня метилирования затрагивает также промоторы таких генов как ITGAL и IL17RC чья транскрипционная активация вследствии деметилирования способна вызвать аутоиммунные реакции ([40]). Кроме того деметилирование ДНК утяжеляет течение таких аутоиммунных заболеваний как криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS) вследствие активации гена NLRP3 продуктом которого является криопирин – основной компонент NLRP3 инфламмасом, и как следствие этого, активации воспалительных процессов ([41])

Причиной развития онкологических заболеваний, как правило, является ингибирование генов супрессоров подавляющих опухолевый рост. Одной из причин такого ингибирования супрессоров нередко является гиперметилирование их промоторов.

 

Маркеры канцерогенеза связанные со старением. Красные квадратики это наличие данного, связанного с возрастом, гена маркера рака (сбоку) при конкретных типах онкологии (сверху). По статье ([42])

Так, например, при неопластической прогрессии различных видов рака, включая рак молочной железы, первоначальная инактивация гена-супрессора опухолей p16INK4A закрепляется эпигенетически метилированием CpGi островка на промоторе этого гена ([43]).

Интригующей особенностью транспозонов является их способность нести участки связывания транскрипционных факторов, таких как OCT4, CTCF, SOX2, NANOG, p53 и ESR1. При снижении уровня метилирования ДНК снижается и их способность связывать такие факторы.

У млекопитающих участки хроматина с частыми повторами в области, прилегающей к центромерам, обычно сильно метилирована, что, как предполагается, необходимо для предотвращения возможности аномальной гомологичной рекомбинации ([44])

Участки повторов примыкающие к теломерам имеют строение характерное для гетерохроматина т.е. богаты на гистоновые метки неактивного хроматина (H3K9me3 и H4K20me3) и достаточно высокое содержание метилированного цитозина ([45]).

Общее уменьшение метилирования ДНК, и в частности, на участках, примыкающих к теломерам, сопровождается резким удлинением теломеров ([46]), вероятно вследствие активации альтернативного пути удлинения хромосом. В некоторых случаях, однако, удается удлинить теломеры и без уменьшение метилирования ДНК или активации теломеразы (правда при этом снижатся содержание меток гетерохроматина за счет снижения активности гистон метилтрансфераз Suv39 и Suv420 ответственных соответственно за образование H3k9me3 и H4k20me3), только за счет размножения эмбриональных стволовых клеток на стадии бластоцисты in vitro ([47] [48]). В то же время ферментные белки семейства Tet (Ten-eleven translocation), которые окисляют 5-метилцитозин до 5-гидроксиметилцитозина, промежуточного продукта в процессах деметилирования ДНК, необходимы для поддержания теломер и стабильности хромосом ([49]). В свою очередь у млекопитающих укорочение теломер до критической длины, приводит к потере метилированных гистонов и снижению метилирования ДНК ([50]).

 

20. молекулярные основы эпигенетики (см 16 вопрос)

⇐ Предыдущая891011121314151617Следующая ⇒

Поделиться: