Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология
Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии


Дифференциальная диагностика с дефицитом фолиевой кислоты и другими причинами мегалобластоза



Макроцитоз эритроцитов в периферической крови выявляют при других МА, не связанных с дефицитом витамина В12, — дефиците ФК и других метаболитов, участвующих в синтезе ДНК. При проведении дифференциальной диагностики дефицита витамина В12 и дефицита фолиевой кислоты необходимо в первую очередь учитывать данные анамнеза, свидетельствующие о возможном недостаточном потреблении ФК, запасы которой в организме ограничены, поэтому ее дефицит развивается очень быстро. Если полностью ограничить содержание фолатов в пище, то фолиеводефицитная анемия разовьется через 2-4 мес. Неадекватная диета является главной этиологической причиной дефицита фолиевой кислоты. Возможные причины развития дефицита фолиевой кислоты представлены в табл. 8. Дефицит фолатов очень быстро возникает у женщин в период беременности и кормления грудью, детей раннего возраста и быстро растущих подростков.

Таблица 8. Причины развития дефицита фолиевой кислоты
- Пищевые причины - Уменьшение поступления фолиевой кислоты с пищей: (бедняки; голодающие; пациенты психиатрических и лечебных стационаров, особенно при хронической слабости; лица, употребляющие преимущественно козье молоко; культурные и этнические способы приготовления пищи, сопровождающиеся разрушением фолатов; специальные диеты и пищевые поверия с отказом от продуктов, богатых фолатами) - Несоответствие между поступлением и потребностью в фолиевой кислоте
1. Физиологические: период беременности и кормления грудью, ускоренный рост, рвота беременных, грудной возраст.
2. Патологические: гематологические заболевания с гемолизом и компенсаторным усилением эритропоэза, аномальным гемопоэзом; злокачественные заболевания с инфильтрацией костного мозга; псориаз; гемодиализ; воспалительные и метаболичекие заболевания; болезни печени.
I. Нарушение всасывания фолиевой кислоты
- Без патологии слизистой оболочки кишечника: 1) Некоторые препараты (сомнительно). 2) Наследственные нарушения всасывания фолиевой кислоты (редко).
- С патологией слизистой оболочки кишечника: тропическое спру; целиакия; болезнь Крона; обширная резекция тощей кишки; болезнь Уипла; повышенный бактериальный рост в кишечнике.
II. Нарушение усвоения клетками фолиевой кислоты
Семейная апластическая анемия (редко)
III. Неадекватная утилизация клетками фолиевой кислоты
1) Препараты антагонисты фолатов (метотрексат) 2) Наследственные дефекты ферментов, участвующих в метаболизме фолатов.
IV. препараты, приводящие к множественным нарушениям метаболизма фолатов:
Сульфасалазин, триамтерен, пириметамин, триметоприм, дифенилгидантоин, барбитураты
V. Алкоголь.
VI. Острый дефицит фолиевой кислоты (этиология неизвестна).

 

Нарушение всасывания фолиевой кислоты возможно при поносах, энтерите, после резекции тонкого кишечника и при синдроме «слепой кишки». Применение лекарственных препаратов, аналогов или антагонистов ФК, может вызвать развитие фолиеводефицитной анемии. Алкоголь угнетает метаболизм фолатов в организме, поэтому фолиеводефицитную анемию диагностируют у 20-40% лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Чаще всего дефицит фолиевой кислоты развивается у лиц молодого возраста, в то время как дефицит витамина В12 возникает преимущественно в старшем возрасте. В клинической картине дефицита фолиевой кислоты преобладают проявления анемического синдрома. Изменения функции пищеварительного тракта выражены меньше, чем при анемии вследствие дефиците витамина В12. Возможны атрофические изменения слизистой оболочки языка и полости рта, но атрофический гастрит и ахилия при сниженной желудочной секреции не развиваются. Неврологическая симптоматика при дефиците фолиевой кислоты отсутствует.

Изменения в крови и костном мозге при дефиците фолиевой кислоты соответствуют морфологической картине В12ДА. Диагностическое значение имеет определение концентрации сывороточного кобаламина и фолиевой кислоты в крови. При наличии типичной клинической картины МА для интерпретации результатов исследований целесообразно использовать пошаговый метод диагностики (табл. 9).

Таблица 9. Пошаговый метод диагностики дефицита витамина В 12 и фолиевой кислоты

I шаг

Уровень сывороточного кобаламина, пг/мл Концентрация фолиевой кислоты в сыворотке крови, нг/мл Предварительный диагноз Необходимость исследования метаболитов
> 300 > 4 Дефицит витаимна В12 и фолиевой кислоты маловероятны Нет
< 200 > 4 Критерий в пользу дефицита витамина В12 Нет
200-300 > 4 Необходимо подтвердить наличие дефицита витамина В12 Да
> 300 < 2 Критерий в пользу дефицита фолиевой кислоты Нет
< 200 < 2 Возможен: 1) комбинированный дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты; 2) изолированный дефицит фолиевой кислоты Да
200-300 2-4 Возможен: 1) дефицит фолиевой кислоты; 2) анемия, не связанная с дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты. Да

II шаг

Уровень метилмалоновой кислоты (ММК) (норма 0, 07-0, 27 мкмоль/л) Уровень гомоцистеина (норма 5-14 мкмоль/л)

Диагноз

Повышен Повышен

Подтверждает диагноз дефицита витамина В12, но дефицит фолиевой кислоты все еще возможен

В норме Повышен

Вероятен дефицит фолиевой кислоты; у < 5% пациентов возможен дефицит витамина В12.

В норме В норме

Дефицит витамина В12 исключен

 

Может быть рекомендован также алгоритм дифференциальной диагностики дефицита витамина В12, дефицита фолиевой кислоты и других состояний, характеризующихся наличием мегалобластных изменений в периферической крови и КМ (рис. 5). В связи с невозможностью широкого использования в клинической практике определения уровня ММК и гомоцистеина в указанном алгоритме рекомендовано исследовать костномозговое кроветворение для подтверждения наличия либо отсутствия дефицита витамина В12 и дефицита фолиевой кислоты при уровне сывороточного кобаламина от 200 до 300 пг/мл.

Кроме приобретенных нарушений, приводящих к развитию дефицита фолиевой кислоты, иногда встречаются заболевания, причиной развития которых являются наследственные нарушения активности ферментов, участвующих в метаболизме фолиевой кислоты. Среди этих нарушений наиболее частым и значимым является наследственный дефект 5, 10-метилен-тетрагидрофолат редуктазы (МТНРР). Мутация в гене, кодирующем МТНРК — наиболее распространенная генетическая причина дефицита фолиевой кислоты и повышения уровня гомоцистеина. Клиническая значимость гипергомоцистеинемии описана ниже.

При проведении дифференциальной диагностики дефициа витамина В12 следует учитывать, что МА может развиться не только вследствие дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты, но и в результате нарушения функционирования других ферментов, участвующих в синтезе ДНК и РНК (табл. 10).

Таблица 10. Мегалобластные анемии, не связанные с дефицитом витамина В 12 и фолиевой кислоты
I. Наследственные нарушения синтеза ДНК
- Наследственные нарушения активности ферментов, участвующих в метаболизме оротовой кислоты (оротовая ацидурия). - Наследственная гемолитическая анемия при синдроме Леш-Гайана. - Наследственная МА, поддающаяся лечению тиамином. - Наследственная дисэритропоэтическая анемия.
II. Приобретенные
- Дефицит витамина В6 (тиамина). - Острый эритробластный лейкоз, эритролейкемия. - Рефрактерная сидеробластная анемия. - Препараты, приводящие к ингибированию синтеза ДНК и развитию МА. - Токсические вещества, обуславливающие МА, в т.ч. алкоголь

 

Установление причины дефицита витамина В 12. После обнаружения дефицита витамина В12 следующим этапом диагностики является установление причины возникновения дефицита для проведения, при возможности, этиологического и патогенетического лечения. Считается, что большинство случаев клинически выраженного дефицита витамина В12обусловлено наличием ПА, однако это не относится к случаям субклинического дефицита витамина В12 (см. табл. 2). Выявление нарушения всасывания витамина В12 по данным теста Шиллинга является обременительным, дорогостоящим и недоступным.

Дифференциальная диагностика ПА, энтеропатий, повышенного бактериального роста или врожденных нарушений метаболизма кобаламина имеет важное клиническое значение. Так, выявление повышенного бактериального роста предопределяет необходимость этиотропной терапии, а наличие ПА является показанием к выполнению эндоскопического скрининга, направленного на исключение онкопатологии, и проведению пожизненной заместительной терапии вВ12. Критериями диагностики ПА являются:

1. Наличие макроцитарной анемии (Hb < 130 г/л для мужчин и < 120 г/л для небеременных женщин; MCV > 100 А).

2. Наличие хронического (атрофического) гастрита типа А:

А) серологические маркеры (повышение уровня сывороточного гастрина (натощак); снижение уровня пепсиногена I;

Б) гистологические признаки атрофического гастрита.

3. Подтверждение наличия дефицита ВФ:

А) специфические результаты теста Шиллинга; или

Б) серологические маркеры (антитела к ВФ, антитела к париетальным клеткам).

4. Наличие дефицита витамина В 12.

ПА характеризуется низким уровнем кобаламина в крови, наличием атрофического гастрита тела желудка и дефицитом ВФ. Диагностическими критериями хронического гастрита типа А являются гистологически подтвержденная атрофия слизистой оболочки тела желудка, гиперплазия энтерохромофиноподобных клеток и гипохлоргидрия на фоне стимуляции пентагастрином. Повышение уровня гастрина и сниженный уровень пепсиногена I являются маркерами, свидетельствующими о повреждении слизистой оболочки тела желудка. Однако диагноз атрофического гастрита должен быть подтвержден результатами гистологического исследования биоптата слизистой оболочки желудка.

Более чем у 90% пациентов, кроме клинически выраженного дефицита витамина В12, имеются различные заболевания пищеварительного тракта, характеризующиеся нарушением всасывания свободного кобаламина. Поскольку ПА является наиболее частым из них, таким пациентам в первую очередь показано определение антител к ВФ (определение антител к париетальным клеткам менее надежно) и уровня гастрина в сыворотке крови. Наличие антител к ВФ свидетельствует о наличии ПА, низкий уровень гастрина в сыворотке крови ставит под сомнение наличие ПА. Определение причин субклинического дефицита витамина В12 вызывает затруднения (см. табл. 2). Несмотря на то, что ПА является редкой причиной субклинического дефицита витамина В12, ее потенциальная опасность требует проведения исследований крови для установления диагноза. У пациентов с субклиническим дефицитом витамина В12 нарушение всасывания свободного кобаламина выявляют в редких случаях. Примерно у 30-40% из них обнаруживают нарушение всасывания кобаламина, связанного с пищей (мальабсорбция пищевого кобаламина). В настоящее время диагностика этого состояния в клинических условиях до конца не разработана. Предлагаемые критерии диагностики мальабсорбции пищевого кобаламина представлены в табл. 11.

Таблица 11. Критерии диагностики мальабсорбции пищевого кобаламина
- Уровень сывороточного кобаламина < 150 пмоль/л (200 пг/мл)
- Результаты стандартного теста Шиллинга (с использованием свободного цианокобаламина, меченого 57Co) – в норме
- Результаты модифицированного теста Шиллинга (с использованием радиоактивного кобаламина, входящего в состав пищевого протеина) – аномальны
- Отсутствие дефицита витамина В12 в пище (поступление > 2 мкг в день)
- Отсутствие факторов, предрасполагающих к развитию дефицита витамина В12
1) атрофический гастрит; 2) хроническое инфицирование Helicobacter pylori; 3) микробная пролиферация; 4) СПИД; 5) длительный прием антацидов (антагонистов Н2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы) либо бигуанидов; 6) хронический алкоголизм; 7) гастроэктомия или шунтирование желудка; 8) недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы.

 

Развитию ПА предшествует субклинический дефицит витамина В12, часто существующий годами, но не во всех случаях ею заканчивается. Строгое вегетарианство обычно вызывает только субклинический дефицит витамина В12, за исключением детей, рожденных и вскармливаемых матерью-вегетарианкой, у которой зачастую выявляют субклиническую недостаточность. Дефицит ТК I может быть причиной необъяснимо низкого уровня кобаламина в 15% случаев, особенно среди пациентов с нормальной концентрацией ММК и гомоцистеина.

Гастрин, пепсиноген. Гастрит типа А, являющийся терминальной стадией ПА, характеризуется наличием аутоантител к париетальным клеткам желудка и/или ВФ, ахлоргидрией, низким уровнем пепсиногена I в сыворотке крови и высокой концентрацией сывороточного гастрина (натощак). Тотальная (пентагастринустойчивая) ахлоргидрия возникает вследствие потери париетальных клеток желудка и выступает диагностическим маркером ПА. ПА является наиболее частой причиной общей ахлоргидрии. Гипергастринемия развивается вследствие ахлоргидрии, приводящей к стимуляции гастринпродуцирующих G-клеток в антральной области желудка. Низкий уровень пепсиногена I в сыворотке крови возникает вследствие утраты главных клеток желез желудка.

Уровень гастрина в сыворотке крови натощак повышен у 80-90% больных с ПА, а также у пациентов с меньшей степенью атрофии желудка, у которых обнаружена мальабсорбция кобаламина, связанного с пищей. Таким образом, повышенный уровень сывороточного гастрина может быть косвенным доказательством мальабсорбции кобаламина, связанного с пищей. Тем не менее тест имеет ограниченную чувствительность и специфичность для выявления субклинической патологии желудка. Чувствительность этой методики для диагностики ПА составляет > 80%, а специфичность — < 50%. Для ПА характерно повышение уровня гастрина > 200 нг/л.

Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка. Наличие хронического атрофического гастрита типа А может быть подтверждено результатами биопсии желудка. При гистологическом исследовании биоптатов желудка выявляют инфильтрацию мононуклеарными клетками подслизистого слоя с распространением на собственно слизистую пластинку между железами. Клеточный инфильтрат представлен плазмоцитами, Т-клетками и большими В-клетками. Плазматические клетки, входящие в состав инфильтрата, содержат антитела к антигенам париетальных клеток и ВФ. Распространение клеточного инфильтрата на слизистую оболочку сопровождается дегенеративными изменениями в париетальных и зимогенных клетках. В далеко зашедших стадиях поражения слизистой оболочки сокращается число желудочных желез, париетальные и зимогенные клетки исчезают и заменяются слизесодержащими клетками (кишечная метаплазия).

Хронический атрофический гастрит макроскопически характеризуется потерей складок и истончением слизистой оболочки желудка. Прогрессирование хронического атрофического гастрита типа А с развитием атрофии желудка и появлением ПА, скорее всего, происходит в течение 20-30 лет. При ПА у 50% пациентов патологические изменения слизистой оболочки обнаруживают не только в дне и теле желудка, но и в антральном отделе, причем у 27% пациентов диагностируют атрофические изменения. Эти данные убедительно свидетельствуют, что расширение гастрита в антральный отдел необязательно исключает диагноз ПА.

Характерным признаком гистологических изменений при ПА является наличие гиперплазии энтерохромофиноподобных клеток, к развитию которой приводят гипергастринемия и гипацидность. В конечном счете эти патологические изменения являются причиной развития карциноидных опухолей желудка.

Серологические исследования. К сожалению, широкое применение теста Шиллинга ограничено из-за проблем, связанных с необходимостью использования радиоактивных компонентов. Таким образом, в клинической практике наличие собственно дефицита ВФ часто является недоказанным, а ПА диагностируют на основании наличия антител к ВФ. Результаты ранее проведенных исследований свидетельствуют о том, что при ПА антитела к ВФ выявляют в 40-80% случаев в зависимости от возраста и длительности заболевания.

Описано два типа аутоантител к ВФ. Антитела I типа блокируют связывание витамина В12 и ВФ. Их выявляют в сыворотке крови у 70% пациентов с ПА. Антитела II типа связываются с участком ВФ, удаленным от сайта связывания витамина В12 и ответственным за соединение комплекса ВФ — вВ12 с CUBAM-рецепторами кишечника. Их обнаруживают в сыворотке крови у 35-40% пациентов и редко выявляют при отсутствии антител I типа. При использовании высокочувствительного иммуноферментного анализа антитела II типа обнаруживают чаще. Оба типа аутоантител могут быть обнаружены чаще в желудочном соке, чем в сыворотке крови. Выявление циркулирующих антител к ВФ является важным диагностическим маркером хронического гастрита типа А и ПА.

Антитела к париетальным клеткам у 85-90% пациентов с ПА связаны с наличием аутоиммунного гастрита. Однако они являются неспецифическими и часто их обнаруживают у пациентов с аутоиммунными эндокринопатиями, а также у 3-10% здоровых лиц: частота выявления повышается с возрастом от 2, 5% в возрасте старше 20 лет до 9, 6% — после 70. Отсутствие антител у 10% пациентов с ПА может быть обусловлено неправильно установленным диагнозом, полным связыванием антител с антигеном, исчезновением антител из-за исчезновения антигена или отсутствием образования антител.

У большинства пациентов в плазме крови и желудочном соке выявляют антитела либо к ВФ, либо к париетальным клеткам, либо те и другие. Лишь у некоторых пациентов с ПА эти антитела не обнаруживают (специфичность 98%). Чувствительность и специфичность выявления антител к париетальным клеткам составляют > 90 и < 50% соответственно.

Антитела к ВФ являются более специфичными, но менее чувствительными, чем антитела к париетальным клеткам. Антитела к ВФ редко выявляют у здоровых лиц и у больных с другими аутоиммунными нарушениями, хотя могут быть обнаружены у некоторых пациентов с болезнью Грейвса.

Использование антител к ВФ в диагностике ПА имеет 37% чувствительность и 100% специфичность, к париетальным клеткам — 81, 5 и 90, 3% соответственно. Комбинированная оценка этих антител повышает чувствительность методики до 73% при сохранении 100% специфичности.

В лаборатории клиники Мейо показанием к проведению исследования крови на наличие антител к ВФ является уровень кобаламина ниже 150 пг/мл. При выявлении антител к ВФ у таких пациентов диагностируют ПА. Если у пациентов с отсутствием антител к ВФ уровень гастрина в крови превышает 200 нг/л, то диагностируют ПА. При уровне кобаламина от 150 до 300 пг/мл вначале необходимо определить концентрацию ММК. Тестирование на наличие антител к ВФ необходимо выполнять лишь при повышении уровня ММК выше 0, 4 мкмоль/л. В случае их выявления диагностируют ПА. У пациентов без антител к ВФ необходимо определить уровень гастрина. В случае его повышения также диагностируют ПА.

 

 


Поделиться:



Последнее изменение этой страницы: 2019-06-19; Просмотров: 177; Нарушение авторского права страницы


lektsia.com 2007 - 2024 год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! (0.033 с.)
Главная | Случайная страница | Обратная связь