Часть I. Общая патофизиология.

Стр 1 из 13Следующая ⇒

Предисловие.

Часть I. Общая патофизиология.

Лекция № I. Предмет, задачи и методы патофизиологии. Общая нозология.

Лекция № II. Общая этиология. Повреждение.

Лекция № III. Общий патогенез.

Лекция № IV. Общий адаптационный синдром. Роль гормональных механизмов в патогенезе неэндокринных заболеваний.

Лекция № V. Патофизиология реактивности и резистентности организма. Биологические барьеры.

Лекция № VI. Иммунологическая реактивность. Патофизиология иммунитета.

Лекция № VII. Патофизиология аллергии (часть 1).

Лекция № VIII. Патофизиология аллергии (часть 2).

Лекция № IX. Патофизиология воспаления (часть 1).

Лекция № X. Патофизиология воспаления (часть 2).

Лекция № XI. Лихорадка.

Лекция № XII. Гипертермия.

Лекция № XIII. Патология водно-солевого обмена и кислотно-щелочного равновесия.

Лекция № XIV. Гипоксии.

Лекция № XV. Патофизиология опухолевого роста.

Лекция № XVI. Патофизиология наследственных болезней.

Часть II. Частная патофизиология.

Лекция № XVII. Патофизиология массы крови. Анемии (часть 1).

Лекция № XVIII. Анемии (часть 2).

Лекция № XIX. Лейкоцитозы и лейкопении.

Лекция № XX. Лейкозы (разбор гемограмм).

Лекция № XXI. Гемостаз.

Лекция № XXII. Патофизиология гемостаза.

Лекция № XXIII. Патофизиология системы дыхания.

Лекция № XXIV. Патофизиология сердечной деятельности.

Лекция № XXV. Патофизиология системы кровообращения. Артериальные гипертензии.

Лекция № XXVI. Патофизиология системы кровообращения. Артериальные гипотензии.

Лекция № XXVII. Патофизиология системы пищеварения.

Лекция № XXVIII. Патофизиология печени.

Лекция № XXIX. Патофизиология почек.

Лекция № XXX. Патофизиология эндокринной системы.

Лекции № XXXI. Патофизиология нервной системы. Гиперкинезы.

Лекция № XXXII. Патофизиология неврозов.

Лекция № XXXIII. Патофизиология обмена веществ.

Предисловие.

Значение фундаментальной подготовки современ-ного врача трудно переоценить. В свете новой концепции подготовки специалистов, внедряемой в рамках ныне действующего учебного плана, патофизиология является одним из важных компонентов успешной и глубокой подготовки врача.

Данный курс лекций, с нашей точки зрения, отвечает указанным целям и предназначен для самостоятельной работы студентов всех факультетов. Он призван облегчить усвоение патологической физиологии и помочь студенту разобраться в сложных вопросах, знание которых необходимо любому практическому врачу.

Краткий курс лекций может послужить основой для самостоятельной подготовки студентов иностранных факультетов, для которых вообще нет специальных учебников по патофизиологии.

Издание курса лекций имеет целью восполнить недостаточное количество учебников по патологической физиологии.

Автор выражает глубокую признательность

профессору А.И.Плаксину,

профессору В.Н.Каплину,

профессору В.А.Черешневу и

профессору И.Ф.Елькину за помощь в работе над курсом лекций.

Одобрено на заседании ЦМС факультета 16.10.96 г.

Разрешено к печати на заседании ЦКМС ПГМА 20.11.96 г.

Автор: доцент кафедры патологической физиологии Пермской государственной медицинской академии Самоделкин Евгений Иванович.

Рецензенты:

● Заведующий кафедрой патологической физиологии Свердловской государственной медицинской академиидоктор медицинских наук, академик, профессор Ястребов Анатолий Петрович.

● Заведующий кафедрой патологии Пермской государственной фармакологической академии доктор медицинских наук, профессор Сыропятов Борис Яковлевич.

● Профессор кафедры патологической физиологии Пермской государственной медицинской академии доктор медицинских наук, профессор Елькин Иван Федорович.

Рецензия

на " Краткий курс лекций по патофизиологии" (методические разработки),

автор - доцент Самоделкин Е.И.

Глубокие знания основ патологической физиологии являются необходимыми для врача. Хорошее знание механизмов развития патологических процессов предоставляет врачу возможность целенаправленновмешиваться в патогенез заболеваний, что является основным условием успешного лечения больного. Поэтому поиск новых методов преподавания патофизиологии можно только приветствовать.

Одним из таких методов является подготовка доцентом Е.И.Самоделкиным " Краткого курса лекций" (методические разработки), который предназначен для самостоятельной работы студентов медицинских ВУЗов. Это результат многолетнего труда. На протяжении многих лет студенты испытывают недостаток учебников по патофизиологии, они постоянно делают заявки на отдельные лекции. Автор взял на себя труд - написать сжато, но строго с учетом программы все разделы общей и частной патофизиологии.

" Курс" состоит из 33-х лекций, в которых разбираются вопросы общей патологии (этиология, патогенез, общий адаптационный синдром, иммунитет и аллергия, воспаление, лихорадка и гипертермия) и лекций, посвященных частной патофизиологии отдельных систем организма (крови, дыхания, кровообращения, печени, почек, пищеварения, нервной и эндокринной).

Считаю, что тема " Гемостаз" и " Патофизиология гемостаза" должны быть объединены в одну лекцию, поскольку первая лекция повторяет программые требования к знанию гемостаза из курса нормальной физиологии и биохимии. Лекция по патофизиологии обмена веществ перегружена отдельными специфическими нарушениями обмена, не отражает вопросов интегративной регуляции и повреждения обмена веществ, должна излагаться в разделе " Типические патологические процессы”, а не в разделе " Частная патофизиолоогия". Патофизиология обмена заслуживает более подробного изложения (например, такие важные нарушения обмена, как сахарный диабет).

Заключение: " Краткий курс лекций по патофизиологии" (методические разработки) рекомендуется для издания типографским методом для широкого использования в учебном процессе как дополнительное пособие для студентов, осваивающих фундаментальный курс патофизиологии.

Зав. кафедрой патофизиологии Уральской медицинской академии, профессор А.П.Ястребов.

Принципы диагностики.

Диагностика основывается на признаках поражения головного мозга и динамике неврологических расстройств, данных исследования гемодинамики (АД, ЭКГ, сердечный выброс), газообмена, определения O₂ во вдыхаемом воздухе, содержания газов в альвеолах, диффузии газов через мембрану альвеол; определение транспорта O₂ с кровью; определение pO₂ в крови и тканях, определение КЩР, буферных свойств крови, биохимических показателей (молочная и пировиноградная кислота, сахар и мочевина крови).

Терапия и профилактика.

В связи с тем, что в клинической практике обычно встречаются смешанные формы гипоксии, лечение ее должно быть комплексным, и связанным с причиной гипоксии в каждом конкретном случае.

Во всех случаях гипоксии - дыхательной, кровяной, циркуляторной универсальным приемом является гипербарическая оксигенация. Необходимо разорвать порочные круги при ишемиях, сердечной недостаточности. Так при давлении 3 атмосферы в плазме растворяется достаточное количество O₂ (6 объемных %) даже без участия эритроцитов, в ряде случаев бывает необходимо добавить 3-7 % CO₂ для стимуляции ДЦ, расширения сосудов мозга и сердца, предотвращения гипокапнии.

При циркуляторной гипоксии назначают сердечные и гипертензионные средства, переливание крови.

При гемическом типе:

● переливают кровь или эритромассу, стимулируют гемопоэз, применяют искусственные переносчики O₂ - субстраты перфоуглеводов (перфторан - " голубая кровь" ),

● удаление продуктов метаболизма - гемосорбция, плазмофорез,

● борьба с осмотическим отеком - растворы с осмотическими веществами,

● при ишемии - антиоксиданты, стабилизаторы мембран, стероидные гормоны,

● введение субстратов, заменяющих функцию цитохромов - метиленовая синь, витамин С,

● повышение энергетического снабжения тканей - глюкоза.

Патофизиология опухолевого рост а (Лекция № XV).

1. Понятие об опухоли и ее влияние на организм.

2. Современное представление о канцерогенезе.

3. Возможные механизмы действия онкобелков.

4. Вирусо-генетическая теория Зильбера.

5. Репарация поврежденной ДНК.

6. Противоопухолевый иммунитет.

Одним из наиболее актуальных, частых и тяжелых проявлений патологии тканевого роста является возникновение опухолей.

Вслед за сердечно-сосудистыми заболеваниями на 2-м месте причиной смертности являются злокачественные новообразования.

Опухоль (лат. tumor, греч. neoplasma) - это типический патологический процесс, главным признаком которого является вызванное действием внешних факторов бесконечное и неконтролируемое организмом размножение клеток с нарушением их способности к дифференцировке и формированию организованных структур, т.е. местное патологическое разрастание ткани.

Особенности опухоли:

1) атипия органоидного строения,

2) способность к бесконечному размножению,

3) утрата или уменьшение способности к дифференцировке, часто невозможно установить к какой ткани они принадлежат,

4) относительная автономия и независимость от регулирующего влияния организма. Клетки не могут организовать полноценные структуры и плохо взаимодействуют друг с другом,

5) опухоль способна к проникающему - инвазивному росту,

6) клетки способны метастазировать - распространяться от первичного очага,

7) есть еще ряд особенностей: а) антигенных свойств, в) обмена веществ, б) химического состава.

Влияние злокачественных опухолей на организм. В основном, это две взаимосвязанные формы системного действия: а) конкуренция с тканями за жизненно важные метаболиты и трофические факторы,

б) отрицательное влияние опухолей на биологические характеристики различных тканей, приводящее к нарушению их дифференцировки и ослаблению регулирующего влияния со стороны организма.

Особенно существенны сдвиги в углеводном обмене.В злокачественных опухолях не обнаруживается глюкоза, она полностью утилизируется. Опухоли способны " насасывать" глюкозу из крови.

Опухолевая ткань является своеобразной ловушкой азота, как алиментарного, так и освобождающегося при распаде белков и нуклеиновых кислот.

Рост опухолей приводит к усиленной мобилизации липидов жировых депо и отсюда - гиперлипидемия. Часть липидов ассимилируется опухолью для образования мембран пролиферирующими опухолевыми клетками. В основном, мобилизацию липидов считают как компенсаторную реакцию на гипогликемическое влияние опухоли, позволяющую тканям при недостатке глюкозы использовать окисление жирных кислот, как дополнительный источник энергии.

При опухолях отмечены нарушения биологических характеристик различных тканей. Накапливаются ненасыщенные жирные кислоты, которые являются эффективными разобщителями фосфорилирования, снижается уровень иммунореактивного инсулина в сыворотке крови, нарушается зависимость между продукцией гормонов передней доли гипофиза и гормонами других желез внутренней секреции, повышен порог чувствительности гипоталамо - гипофизарной системы, регулирующей уровень адреналостероидов.

Современные представления о двухстадийной модели канцерогенеза можно суммировать следующим образом:

1) воздействия одного инициатора (initiator от initiare - начинать, фактор, которому принадлежит почин в новом деле, первый шаг) или одного промотора (промотор - promovere - продвигать - активатор, катализа) недостаточно для индукции опухоли,

2) действие инициатора и промотора не перекрываются во времени,

3) частота опухолей увеличивается только в том случае, если промотор действует после инициатора, а не наоборот,

4) интервал между воздействием инициатора и промотора не влияет на частоту опухолей,

5) частота опухолей зависит лишь от дозы инициатора.

В течение I стадии канцерогенеза ( инициации ) происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). Канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками клетки. Повреждения клетки могут иметь генетический и эпигенетический характер. Генетические повреждения выражаются: 1) генными мутациями (амплифация генов, реаранжировка, нарушение метилирования ДНК, активирование протоонкогенов) и 2) изменением числа хромосом.

II фаза канцерогенеза - промоция, в отличие от стадии инициации, обратима на раннем этапе процесса. В течение промоции инициированная в результате изменений генов клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки - ( эпигенетический механизм ). Однако для возникновения опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов, оказывающих на клетки различное влияние: они влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи, способствуют образованию свободных радикалов, индукции обмена сестринских хроматид, стимулируют экспрессию (силу проявления) ДНК -провирусов и некоторых ретровирусов, имеющих ревертазу (обратную транскриптазу, синтезирующую ДНК на матрице РНК, т.е. идет обратный поток информации от РНК к ДНК). Клинические наблюдения свидетельствуют, что канцерогенез у человека представляет собой многостадийный процесс, что рак развивается из единичной клетки, которая в процессе малигнизации проходит ряд стадий. Влияние экзогенных канцерогенных агентов модифицирует скорость, с которой клетка переходит из одной стадии в другую.

Следствием мутаций, расположенных в кодирующих или регуляторных участках генома клетки - мишени, может явиться искажение функции отдельных кодонов генов, что вызовет существенное изменение аминокислотных последовательностей белков, их структуры и функции. Самыми существенными в отношении инициации канцерогенеза являются мутации в определенных кодонах локусов протоонкогенов, так как это может вызвать их функционирование в качестве онкогенов. Экспрессия онкогенов приводит к появлению онкобелков, специфично взаимодействующих с внутриклеточными мишенями. Это вызывает запуск каскада молекулярных процессов, приводящих к злокачественной трансформации клеток. Мишенями действия онкобелков могут быть с одной стороны, рецепторы клеточных мембран, эффекторы митогенных сигналов, а так же ядерные белки, регулирующие транскрипцию клеточной ДНК. С другой стороны, онкобелки сами могут имитировать митогенный сигнал, обеспечивая инициированной клетке автономное деление без участия факторов роста (ФР). Процесс превращения нормальной клетки в раковую многостадиен как на молекулярном уровне, так и на уровне фенотипа клетки. Этот процесс контролируется не одним, а целым каскадом онкогенов, действующих кооперативно. Очевидно, кооперация функций онкобелков и позволяет популяции трансформированных клеток противостоять защитным системам организма, что ведет к последующим росту и прогрессии новообразований.

Автономность роста малигнизированных клеток от внеклеточных влияний ФР обусловлена постоянной экспрессией некоторых протоонкогенов или онкогенов. Продукт их экспрессии - онкобелки перенимают функцию внеклеточных факторов и сами по себе являются ФР, или рецепторами, передающими экстраклеточные регуляторные сигналы. Онкобелки контролируют или принимают участие в важных процессах жизнедеятельности клеток и организма в целом. Функции протоонкогенов настолько важны, что количественные или структурные аномалии в них приводят к серьезным последствиям в росте и дифференцировке стволовых клеток организма.

Активация протоонкогенов и превращение их в онкогены может происходить различными путями, одним из них может быть гипометилирование ДНК (снижение уровня 5 - метилцитозина), что в норме происходит с возрастом. Таким образом, если " старая ДНК" уже гипометилирована, то для преодоления регуляторного порога могут потребоваться меньшие мутации, вызывающие гипометилирование.

В настоящее время в качестве ведущего, центрального элемента трансформации наибольшее распространение получила концепция " аутокринной активации " пролиферации клеток. Возможный механизм туморогенного действия онкогенов заключается в том, что неадекватное появление онкобелка, при наличии рецептора на клеточной мембране или внутри клетки, приводит к аномальной стимуляции роста клеток собственным фактором роста. Следствием же аномальной пролиферации является трансформация клеток, которая при наличии других соответствующих с этим онкобелком факторов приводит к малигнизации.

Канцерогенные агенты оказывают не только непосредственное воздействие на клетку, вызывая в ней стойкое изменение генотипа, но и опосредованное, создавая в организме условия, благоприятствующие ее выживанию. Еще до появления обнаруживаемой опухоли, в первые часы и дни после воздействия канцерогена в организме развиваются глубокие сдвиги, обеспечивающие энергетические и пластические потребности превращения инициированной клетки в злокачественную опухоль: это нарушения углеводного и жирового обмена, изменения биогенных аминов в гипоталамусе, сказывающиеся на гормональной регуляции пролиферации, изменения иммунитета.

Каков механизм действия вируса? Согласно вирусо-генетической теории Зильбера, вирус имеет ведущую роль в возникновении опухолей, а химические и физические факторы выполняют лишь роль условий, способствующих опухолеродному действию вируса, как бы расшатывая наследственность и подготавливая мутации. Ведь только вирус способен вызвать превращение здоровых клеток в опухолевые в культуре ткани. Считают, что вирус - это новый ген, и, внедряясь в клетку, он приносит новую информацию, нарушающую дифференцировку клетки и ее созревание, т.е. меняет в клетке белковый обмен.

Активация вируса, возбуждение его нуклеиновых кислот ведет к тому, что они объединяются с генетическим аппаратом клетки, создавая в ней новые генетические свойства - это интеграция вируса.

Однако контакт организма с безусловно канцерогенными агентами и повреждения, производимые ими в геноме, далеко не всегда приводят к возникновению злокачественных образований. Клетка обладает сложной системой репарации (восстановления) повреждений ДНК, вызываемых самыми разнообразными агентами, в том числе и канцерогенами. Очевидно, эффективное функционирование этой системы и обеспечивает возможность сохранения нормального генотипа клетки, несмотря на постоянное действие канцерогенных факторов.

Важным этапом репарации ДНК является их вырезание - эксцизия. Ферменты, производящие эксцизию, подразделяются на две основные группы: гликозилазы, разрезающие связь измененного основания с дезоксирибозой, и нуклеазы, которые разрезают цепь ДНК путем расщепления фофсодиэстеразной связи, примыкающей к поврежденному участку. После этого экзонуклеазы вырезают измененный участок. В последующем ДНК-полимеразы заполняют разрыв ДНК соответствующим дезоксинуклеотидом и целостность фосфатной цепи ДНК восстанавливает полинуклеотидлигаза.

Противоопухолевый иммунитет. Зильбером и его учениками показано, что в опухолевой клетке имеется особый белок, обладающий:

1) специфическими антигенными свойствами и что

2) эти свойства отсутствуют в здоровых тканях.

Считают, что в ответ на действие этих антигенов в процессе роста опухоли в организме могут возникать истинные антитела. Показано, что сама опухоль обладает иммунодепрессивным действием, резко тормозит иммуногенез, подавляет фагоцитоз, подавляет способность сыворотки растворять раковые клетки.Вот почему те воздействия, которые подавляют иммунитет - способствуют возникновению рака и наоборот.

Развитие опухоли из инициированной, а затем трансформированной клетки присходит на фоне весьма интенсивного и жесткого контроля системы противоопухолевой защиты. В этой системе наряду с другими факторами важное место занимают иммунный надзор (специфический противоопухолевый эффект) и естественная резистентность. В реализации стадии промоции и прогрессии канцерогенеза большая роль принадлежит нейроэндокринной системе, осуществляющей регуляцию пролиферации опухолевых клеток и метаболическое обеспечение их роста.

Однако еще в 60 годы высказывалось предположение, что иммунный надзор вряд ли является единственным механизмом защиты организма от потенциально злокачественных клеток. Большинство спонтанных опухолей не содержит строго специфических опухолевых антигенов. В настоящее время ведущее значение в иммунном распознавании и отторжении злокачественных клеток придают системе неспецифической противоопухолевой резистентности.

Особенностями этой системы защиты организма от опухолей, в отличие от специфического противоопухолевого иммунитета, являются:

1) иммунный неспецифический характер распознавания опухолевых клеток,

2) готовность к немедленной реакции, не требующей предварительной иммунизации (" спонтанная" цитотоксичность),

3) способность к неспецифической активации,

4) отсутствие " иммунной" памяти.

В реакцию системы естественной резистентности к опухолевым клеткам вовлекаются главным образом активированные макрофаги, естественные киллеры, естественные цитостатические клетки, нейтрофилы, естественные антитела, и ряд гуморальных факторов (в т.ч. фактор некроза опухоли, интерферон, интерлейкины, продуцируемые Т-лимфоцитами). Важно отметить, что при нормальном функционировании систем специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета вероятность выживания единичных трансформированных клеток ин виво весьма невысока. Она повышается при некоторых врожденных иммунодефицитных заболеваниях, связанных с нарушением функции эффекторов естественной резистентности, воздействием иммунодепрессивных средств и при старении.

Патофизиология наследственных болезней (Лекция № XVI).

1. Актуальность проблемы учения о наследственности.

2. Механизмы передачи наследственных признаков.

3. Методы изучения наследственных болезней.

4. Основные виды наследственных болезней человека.

Наследственность - это присущее всем организмам свойство обеспечивать в ряде поколений преемственность одинаковых признаков и особенностей развития - морфологической, физиологической и биохимической организации живых существ, характера их индивидуального развития (онтогенеза).

Классификация наследственных болезней: доминантные и рецессивные; спонтанные и индуцированные.

Спонтанные мутации - не ясна причина, но оказывает влияние радиационный фон, химические мутагены, ошибки репликации в структуре ДНК. Но спонтанный мутагенез уровновешивается способностью организма к выведению (элиминации) этих структур сохраняется равновесие, но с возрастом мутагенез нарастает.

Индуцированный мутагенез - при внешнем воздействии элиминации, как защиты, уже недостаточно.

В настоящее время актуальность учения о наследственности все больше возрастает, поскольку постоянно выдвигаются на повестку дня социальные проблемы генетики человека:

а) развивается генная инженерия, получение наиболее полноценного поколения,

б) философские взгляды на основы наследственности используются буржуазными идеологами для объяснения различных философских направлений,

в) успехи борьбы со злокачественными опухолями тесно связаны с успехами в области генетики,

г) успехи в области генетики открывают перспективы в области освоения космического пространства,

д) все более актуальной становится проблема профилактики и лечения наследственных заболеваний, число которых непрерывно увеличивается.

Частота наследственных заболеваний увеличилась по следующим причинам:

1. Резко снизилась (в 10-12 раз) детская смертность, что ведет к выявлению мутантов (лиц с наследственной патологией) в более позднем возрасте.

2. Резко увеличилась продолжительность жизни больных людей (например, раньше при сахарном диабете женщины умирали, а сейчас живут и рожают детей, больных диабетом.

Методы изучения наследственных болезней:

1. Генеалогический - изучение родословных семей в ряде поколений.

2. Близнецовый. Близнецы бывают похожие, монозиготные, идентичные, одинаковые - конкордантные, даже линии на коже ладони расположены однотипно, а есть и непохожие, неодинаковые, дискордантные - дизиготные. Установлено, что у истинных конкордантных близнецов чаще бывает одна и та же патология, поскольку они развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки путем ее расщепления. Иногда это расщепление бывает неполным и, хотя развиваются два самостоятельных организма (2 человека), но они могут быть соединены между собой.

3. Географический и популяционно-статистический.

4. Кариологические исследования половой принадлежности клеток организма - эпителия, лейкоцитов.

5. Исследование генетики соматических клеток при их скрещивании при культивировании в питательной среде in vitro - получение гибридом опухолевых и плазматических клеток -наработка антител.

6. Иммунологические исследования - патология генов, ответственных за выработку определенных факторов - предсказание риска отторжения пересаженных тканей.

7. Иммуногематологические исследования - определение групп крови.

8. Биохимические исследования - определение ферментов или их продуктов.

Чрезвычайно важна ранняя диагностика. Сейчас применяют скрининг - тесты - экспресс-диагностика. Вводится положение о том, чтобы у всех родившихся была исследована кровь на фенилкетонурию, галактоземию и др. Механизм передачи энзимопатий - рецессивный, т.е. папа и мама могут быть здоровы, а ребенок может быть болен. При подозрении во время беременности делается амниоцитодиагностика (исследования амниотической жидкости в 12-16 недель беременности) и при угрозе заболевания - прерывание.

Виды мутаций:

1. Хромосомные аберрации : а) делеция - утрата хромосом, б) дубликация - удлинение хромосомы за счет повторения сегмента, в) транслокация - перенос части хромосомы на другую, г) инверсия - перевертывание сегментов хромосомы. Такие дети погибают.

Доминантные болезни: синдактилия - сращение пальцев, брахидактилия - укорочение пальцев, полидактилия - многопалость, ахондроплазия - укорочение рук и ног, нарушение роста хрящей длинных трубчатых костей (а голова и туловище нормальные).

Рецессивные болезни (частая причина кровные браки. Могут быть изоляты по 1 признаку: имущественному, классовому, религиозному, кастовому, сословному, профессиональному, образовательному.

Наследственные болезни по рецессивному типу:

1) связанные с полом - гемофилия, дальтонизм, всего 60 заболеваний.

2) не связанные с полом - носители генов аутосомы - аутосомные болезни: заячья губа, волчья пасть, микроцефалия, ихтиоз (кожа как рыбья чешуя), нарушения аминокислотного обмена - альбинизм, фенилкетонурия.

Проявление болезни зависит от свойств генов:

1) пенетрантность (частота проявления патологического признака),

2) плейотропия - влияние гена на многие другие признаки организма,

3) экспрессивность - интенсивность проявления признака может быть - усилена или ослаблена.

Хромосомные болезни - или аномалии - нарушение нормального распределения при редукционном делении XX хромосом женщины.

Патология половых хромосом: 4 типа хромосомных болезней:

XXY - синдром Клейнфельтера - мужской пол, высокий рост, астеничное телосложение, длинные ноги, инертность, часто умственная отсталость, снижение сперматогенеза, бесплодие. Это хроматинположительные мужчины с половым хроматином в эпителии, лейкоцитах (у здоровых его нет).

X - синдром Шершевского-Тернера-Бонневи-Ульриха - женщина низкорослая 125-140 см., инфантилизм, аменорея, бесплодие, отсутствие вторичных половых признаков, хроматинотрицательные.

XXX - синдром трисомии впервые описан у женщины с наличием двух телец полового хроматина, проявляется гипофункцией яичников, часто бесплодием, умственной отсталостью.

Y - не жизнеспособен, т.к. нет X-хромосомы. Моносомия по X-признаку.

Нарушение хромосомного комплекта аутосом у человека описаны в виде трисомии по 21 паре, 13-15, 17, 18 и 22. Трисомия по 21 паре хромосом - болезнь Дауна - одинаково часто встречается у мужчин и женщин. В соматических клетках у детей 47 хромосом, это разновидность детской олигофрении. Она проявляется: умственная отсталость, малый размер черепа, плоский затылок, микробрахицефалия (дети одной матери), косое расположение глаз, отсталость в росте, короткие конечности, недоразвитие половых органов. Нерасхождение 21 пары и возникновение болезни Дауна:

а) поздняя беременность (19 лет - 0, 04%, 45-49 лет-2, 17%=более чем в 50 раз),

б) условия жизни (у женщин в концлагерях - 0, 9% (обычно 0, 15-0, 2%), чаще в городе-0, 16%, на селе 0, 12%).

Нерасхождение других аутосом - может быть моносомичные и трисомичные, всего 44 аномальных наследственных конституционных типа.

Может быть одновременно XXY Клейнфельтера и +21 пара Дауна. Интересно, что трисомия всего хромосомного комплекта дает менее резкие отклонения.

Нерасхождение может быть при делениях, дроблениях и закладке признаков.

Трисомия 13 пары ведет к возникновению синдрома Патау (это сублетальная аномалия) - микроцефалия, пороки сердца в 100%, дети живут около 100 дней.

Трисомия 18 пары синдром Эдвардса (так же сублетальная аномалия, живут от 2 до 10 месяцев, характерна микроцефалия, пороки развития полости рта, идиотизм, пороки сердца.

Уровни проявлений наследственных мутаций :

1) морфологический - волчья пасть, пороки сердца, многопалость,

2) физиологический - гипертония, диабет, гемофилия, дальтонизм, опухоли,

3) биохимический (энзимопатии) - нарушение обмена веществ, галактоземия, алкаптонурия, фенилкетонурия.

Принципы диагностики:

1. Исследование кариотипа - брать клетки из амниотической жидкости.

2. Массовые биохимические исследования - скрининг на выявление фенилкетонурии, муковисцидоза.

3. Экспресс-анализ мочи и кала.

4. Массовые скрининг-иммунологические исследования.

5. Генетические исследования в культуре клеток.

Признаки наследственной патологии:

1. Затяжные заболевания и отсутствие эффекта от терапии.

2. Наличие врожденной патологии.

3. Генеалогические исследования.

Лечение - для некоторых обменных заболеваний диета, замещение недостающих факторов, подсадка генов, отвечающих за выработку необходимых ферментов.

Пути профилактики:

1. Ранняя диагностика и лечение (исключение пищи фенилаланила, галактозы).

2. Профилактика:

а) на фенотипическом уровне атеросклероза, гипертонии, подагры,

б) на генотипическом - изучение родословных, консультации по поводу риска иметь ребенка с дефектом.

Принципы патогенетической терапии наследственных болезней. Главной задачей является фенотипическая коррекция, которая, несмотря на сохранение мутантного генотипа, позволила бы вести комфортабельный и здоровый образ жизни.

1) диетическое ограничение субстрата,

2) возмещение дефицита конечного продукта,

3) истощение накапливающихся веществ (холестерина, цистина, меди, железа, мочевой кислоты фармакологическими средствами),

4) усиление активности ферментов,

5) замещение мутантного белка,

6) трансплантация органов,

7) хирургическое вмешательство,

8) коррекция гормонального дисбаланса,

9) гензамещающая терапия.

Этиология.

1. Недостаток витамина в пище.

2. Неусвоение витамина B₁₂ в желудке, что может быть связано с нарушением функции фундального отдела желудка, который вырабатывает гастромукопротеин (витамин B₁₂ усваивается в комплексе с гастромукопртеином). Нарушение функции обкладочных клеток вызывается воздействием на них аутоантител (пернициозная анемия или Аддисона-Бирмера или злокачественное малокровие). Кроме того, подобное состояние может возникнуть после резекции желудка.

3. Неусвоение витамина B₁₂ в кишечнике (при резекции тонкой кишки, опухоли, спру, дифиллоботриозе, алкоголизме).

4. Повышенное расходование витаминов при беременности.

5. Нарушение депонирования витаминов в печени при ее диффузном поражении.

Патогенез. Дефицит витамина B₁₂ и фолиевой кислоты, участвующих в образовании тимина, входящего в состав ДНК, снижает скорость ее образования. Замедление репликации ДНК прежде всего заметно в тканях, где в норме деление клеток происходит наиболее часто - в клетках крови и эпителия желудочно-кишечного тракта. Нарушение клеточного деления приводит к формированию крупных клеток крови: мегалоцитов, мегалобластов, гигантских мегакариоцитов. Созревание мегалобластов до мегалоцитов сопровождается нарушением энуклеации (об этом свидетельствуют появление в мегалоцитах телец Жолли (остатки ядра) и колец Кебота (остатки ядерной облочки)). Наличие большого количества мегалобластов и мегалоцитов, насыщенных гемоглобином, обуславливает гиперхромию (ЦП> 1.0).

Обычное физиологическое слущивание эпителия ЖКТ из-за нарушения клеточного деления не восстанавливается. Поэтому развиваются атрофически-воспалительные процессы в эпителии всего ЖКТ. При этом всасывание витаминов еще более нарушается.

В результате недостатка витамина B₁₂ в организме накапливается метилмалоновая кислота, которая токсична для нервных клеток. Кроме того, при дефиците витамина B₁₂ в нервных волокнах синтезируются жирные кислоты с измененной структурой, что отражается на образовании миелина и приводит к повреждению аксона. Развивается дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз), поражаются черепно-мозговые и периферические нервы.

Картина крови. B₁₂-дефицитная и фолиеводефицитная анемия - это анемии мегалобластические, гиперхромные, макроцитарные. В мазке крови появляются мегалоциты - клетки патологической регенерации костного мозга и мегалобласты (крупные клетки с базофильной, полихроматофильной или оксифильной цитоплазмой, для которой характерна раняя гемоглобинизация). В крови встречается много дегенеративно измененных эритроцитов: пойкилоцитоз, анизоцитоз с микроцитозом, гиперхромия, мегалоциты с патологическими включениями. Уменьшается количество клеток физиологической регенерации (ретикулоциты, полихроматофилы), т.к. в костном мозге наблюдается раздражение эритроцитарного ростка с преобладанием мегалобластического типа кроветворения над нормобластическим. Наблюдается тромбо - и лейкоцитопения с атипическими клетками.

Дефицит витамина B₁₂ (цианкоболамина) → :

1. Нарушение перехода: фолиевая кислота → тетрагидрофолиевая кислота → тимин → ДНК. Нарушение клеточного деления, при котором страдают активно размножающиеся клетки:

а) кроветворной ткани (анемия);

б) ЖКТ (воспалительно-атрофические процессы в слизистой).

12 3 4 5 6 7 8 9 10 Следующая ⇒