Архитектура Аудит Военная наука Иностранные языки Медицина Металлургия Метрология
Образование Политология Производство Психология Стандартизация Технологии 


Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы




Эпопростенол Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты

Тиклопидин, Клопидогрел Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов

Дипиридамол Средства, блокирующие гликопротеины Ilb/IIIa мембран тромбоцитов

а) моноклональные антитела
Абциксимаб

б) синтетические блокаторы гликопротеинов ПЬ/Ша
Эптифибатид, Тирофибан

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) - известное противовоспа­лительное, анальгетическое и жаропонижающее средство — в настоящее время


широко применяется в качестве антиагреганта. Антиагрегантное действие аце­тилсалициловой кислоты связывают с ее ингибирующим влиянием на синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах.

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (вызы­вает необратимое ацетилирование фермента), и таким образом нарушает образо­вание из арахидоновой кислоты циклических эндопероксидов, предшественни­ков тромбоксана А2 (см. рис. 27.2), при этом уменьшается не только синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, но и синтез простациклина в эндотелиальных клет­ках сосудов. Однако путем подбора соответствующих доз и режима дозирования можно добиться преимущественного действия ацетилсалициловой кислоты на синтез тромбоксана А2. Это связано с существенными различиями между тром­боцитами и эндотелиальными клетками.

Тромбоциты - безъядерные клетки - не имеют системы ресинтеза белка и, следовательно, не способны синтезировать циклооксигеназу. Поэтому при нео­братимом ингибировании циклооксигеназы нарушение синтеза тромбоксана А2 сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита - в течение 7-10 дней. Од­нако вследствие образования новых тромбоцитов антиагрегантное действие аце­тилсалициловой кислоты продолжается меньший период времени и для дости­жения стабильного эффекта препарата его рекомендуют назначать 1 раз в сутки.

В клетках эндотелия происходит ресинтез циклооксигеназы, вследствие чего ее активность восстанавливается уже через несколько часов после необратимого ингибирования ацетилсалициловой кислотой. Поэтому при назначении препа­рата 1 раз в сутки не происходит существенного снижения синтеза простациклина.

Кроме того, ацетилсалициловая кислота приблизительно на 30% подвергается пресистемному метаболизму в печени, вследствие чего ее концентрация в сис­темном кровотоке ниже, чем в портальной крови. В результате на тромбоциты, циркулирующие в портальном кровотоке, ацетилсалициловая кислота действует в более высоких концентрациях, чем на эндотелиальные клетки системных сосу­дов. Поэтому для подавления синтеза тромбоксана \ в тромбоцитах необходимы меньшие дозы ацетилсалициловой кислоты, чем для подавления синтеза проста­циклина в клетках эндотелия. При увеличении дозы ацетилсалициловой кислоты ее угнетающее действие на синтез простациклина становится более выраженным, что может привести к уменьшению антиагрегантного эффекта препарата. В связи с указанными особенностями ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагре­ганта рекомендуют назначать в небольших дозах (обычно 100 мг) 1 раз в сутки.

Как антиагрегант ацетилсалициловая кислота используется для профилакти­ки инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, для профилактики ише-мического инсульта и тромбозов периферических сосудов, при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластике. Ацетилсалициловую кислоту назна­чают внутрь в дозах 75—325 мг 1 раз в сутки на протяжении длительного времени. В настоящее время в распоряжении врачей имеются препараты ацетилсалици­ловой кислоты, предназначенные для профилактики тромбозов, которые содер­жат 50—325 мг действующего вещества - Аспирин кардио, Буферин, Новандол, Тромбо АСС и др.


Основные побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты связаны с угнете­нием циклооксигеназы. При этом нарушается образование простагландинов Е2 и 12 (простациклина), которые оказывают гастропротекторное действие. В резуль­тате даже при непродолжительном применении ацетилсалициловая кислота мо­жет вызвать повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (уль-церогенный эффект). При применении ацетилсалициловой кислоты возможны желудочно-кишечные кровотечения и другие геморрагические осложнения. Из­бирательное ингибирование циклооксигеназы приводит к активации липоксиге-назного пути превращения арахидоновой кислоты и образованию лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторными свойствами. У больных бронхиальной ас­тмой ацетилсалициловая кислота может провоцировать начало приступа («аспи-риновая астма»). Возможны аллергические реакции.

Индобуфен (Ибустрин) уменьшает синтез тромбоксана А2 вследствие од­новременного ингибирования циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы. В отли­чие от ацетилсалициловой кислоты индобуфен вызывает обратимое ингибирова­ние циклооксигеназы. При приеме этого препарата наблюдается относительное увеличение количества простациклина (увеличивается соотношение простацик-лин/тромбоксан А2). Индобуфен подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у ацетилсалицило­вой кислоты.

Еще один путь уменьшения агрегации тромбоцитов - стимуляция простацик-линовых рецепторов. С этой целью используют препарат простациклина Э п о п -ростенол. Действие простациклина противоположно действию тромбоксана А2 не только на тромбциты, но и на тонус сосудов. Он вызывает вазодилатацию и снижение артериального давления. Этот эффект простациклина используется при легочной гипертензии. Так как простациклин быстро разрушается в крови (t около 2 мин) и поэтому действует непродолжительно, препарат вводят инфу-зионно. Из-за короткого действия эпопростенол не нашел широкого примене­ния в качестве антиагреганта. Возможная область использования антиагрегант-ного действия эпопростенола — профилактика агрегации тромбоцитов при экстракорпоральном кровообращении.

Тиклопидин (Тиклид) - производное тиенопиридина, ингибирует агрега­цию тромбоцитов, вызываемую АДФ. Антиагрегантный эффект тиклопидина свя­зан с образованием активного метаболита, который необратимо и селективно на­рушает взаимодействие АДФ с рецепторами в мембране тромбоцитов. Это приводит к устранению стимулирующего действия АДФ на тромбоциты и сниже­нию в них концентрации цитоплазматического Са2+ (см. рис. 27.2). В результате не изменяется конформация гликопротеинов НЬ/Ша в мембране тромбоцитов и нарушается их связывание с фибриногеном.

Максимальный эффект при постоянном приеме тиклопидина достигается через 3-7 дней (время, необходимое для действия активного метаболита) и пос­ле отмены препарата сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). Тиклопидин назначают при нестабильной стенокардии, для профилактики ин­фаркта миокарда и ишемического инсульта, для предупреждения тромбоза при


аортокоронарном шунтировании, ангиопластике, атеросклерозе периферических артерий. Препарат эффективен при приеме внутрь, назначают 2 раза в сутки во время еды.

Применение тиклопидина ограничивается его побочными эффектами. Воз­можны снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (20%), боли в животе, кож­ные высыпания (11—14%). Отмечается повышение в плазме крови уровня атеро-генных липопротеинов. Кровоточивость является общим осложнением при применении антиагрегантов. Опасным осложнением является нейтропения, ко­торая встречается по разным данным у 1—2,4% больных, получавших тиклопи-дин в течение первых трех месяцев лечения. Возможны тромбоцитопения, аг-ранулоцитоз, очень редко — апластическая анемия. В связи с этим при примене­нии тиклопидина необходим систематический контроль крови.

Клопидогрел (Плавике) сходен с тиклопидином по химической структу­ре, основным эффектам и механизму действия. Так же, как тиклопидин, является пролекарством и метаболизируется в печени с образованием активного метабо­лита. Значимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается со второго дня лечения, максимальный эффект достигается через 4-7 дней. После отмены пре­парата действие его сохраняется в течение 7-10 дней. Клопидогрел превосходит тиклопидин по активности — в суточной дозе 75 мг он вызывает такое же сниже­ние агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения, что и тиклопи­дин в суточной дозе 500 мг. Применяется клопидогрел в основном по тем же по­казаниям, что тиклопидин и ацетилсалициловая кислота, принимают внутрь 1 раз в день независимо от приема пищи. По сравнению с тиклопидином побоч­ные эффекты клопидогрела выражены в меньшей степени (диарея - 4,5%, сыпь -6%). Применение клопидогрела сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного осложнения, как нейтропения (0,1%).

Дипиридамол (Курантил, Персантин) вначале был предложен как коро-нарорасширяющее средство. Позже была выявлена его способность угнетать аг­регацию тромбоцитов. В настоящее время дипиридамол применяется в основном в качестве антиагреганта для профилактики тромбозов. Антиагрегантное действие

тате чего в них снижается концентрация цитоплазматического Са2+. Происходит это по нескольким причинам. В частности, дипиридамол ингибирует фосфоди-эстеразу, которая инактивирует цАМФ. Кроме того, дипиридамол угнетает захват аденозина эндотелиальными клетками и эритроцитами и его метаболизм (угне­тает фермент аденозиндезаминазу) и тем самым повышает уровень аденозина в крови (рис. 27.4). Аденозин стимулирует А2-рецепторы тромбоцитов и повышает активность связанной с этими рецепторами аденилатциклазы, в результате в тром­боцитах увеличивается образование цАМФ и снижается уровень цитоплазмати-



ческого Са2+. Дипиридамол также повышает уровень цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, вследствие чего вызывает вазорелаксацию.

Применяют дипиридамол для профилактики инфаркта миокарда и ишемичес-кого инсульта, а также при заболеваниях периферических артерий. Назначают внутрь 3—4 раза в день за 1 ч до приема пищи. При применении дипиридамола возможны головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, диспепти-ческие явления, кожные сыпи. Опасность кровотечений меньше, чем при приме­нении ацетилсалициловой кислоты. Дипиридамол противопоказан при стенокар­дии напряжения (возможен «синдром обкрадывания»).

Пентоксифиллин (Агапурин, Трентал) так же, как дипиридамол, инги-бирует фосфодиэстеразу и повышает уровень цАМФ. В результате в тромбоцитах снижается уровень цитоплазматического Са2+. Это приводит к уменьшению аг­регации тромбоцитов. Пентоксифиллин обладает и другими свойствами - повы­шает деформируемость эритроцитов, снижает вязкость крови, оказывает сосудо­расширяющее действие и таким образом улучшает микроциркуляцию.

Пентоксифиллин применяют при нарушениях мозгового кровообращения, расстройствах периферического кровообращения различного генеза, со­судистой патологии глаз (см. гл. 23). В качестве побочных эффектов отмечают диспептические явления, головокружение, покраснение лица. Возможны пони­жение артериального давления, тахикардия, аллергические реакции, кровотече­ния. Так же, как дипиридамол, может провоцировать приступы при стенокардии напряжения.

Относительно недавно появилась принципиально новая группа антиагреган-тов, которые непосредственно взаимодействуют с гликопротеинами ПЬ/Ша мем­бран тромбоцитов, нарушая их связывание с фибриногеном.

Первый препарат из этой группы - абциксимаб (РеоПро) представляет собой «химерные» мышиные/человеческие моноклональные антитела (Fab-фрагмент мышиных антител к гликопротеинам ПЬ/Ша, соединенный с Fc-фраг-ментом иммуноглобулина человека). Абциксимаб неконкурентно ингибирует свя­зывание фибриногена с гликопротеинами Hb/IIIa в мембране тромбоцитов и таким образом нарушает их агрегацию (см. рис. 27.3).Агрегация тромбоцитов нор­мализуется через 48 ч после однократного введения. Препарат вводят внутривенно (в виде инфузии)


для профилактики тромбоза при ангиопластике коронар­ных артерий, в ряде случаев при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта. При применении препарата могут возникнуть кровотечения, в том числе внутренние (желудочно-кишечные, внутричерепные, в мочеполовых путях), тошнота, рвота, гипотензия, брадикардия, аллергические реакции вплоть до ана­филактического шока, тромбоцитопения.

Поиски препаратов с таким же механизмом действия, но с менее выраженны­ми аллергенными свойствами привели к созданию синтетических блокаторов гли-копротеинов ПЬ/Ша. На основе барборина (пептид, выделенный из яда карли­ковой гремучей змеи) был получен препарат эптифибатид (Интегрилин), который конкурентно вытесняет фибриноген из связи с рецепторами и таким образом нарушает агрегацию тромбоцитов. Препарат вводят внутривенно в виде инфузии; антиагрегантный эффект наступает в течение 5 мин и исчезает через 4-6 ч после прекращения инфузии. Препарат рекомендован для профилактики ин­фаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, при чрескожной коронарной ангиопластике. Опасным осложнением при применении эптифибатид а являют­ся кровотечения, возможна тромбоцитопения.

Тирофибан (Аграстат) - непептидный блокатор гликопротеинов ПЬ/Ша. Как и эптифибатид, тирофибан блокирует гликопротеиновые ПЬ/Ша рецепторы конкурентно. Вводят препарат внутривенно (инфузионно). Скорость наступле­ния эффекта, продолжительность действия и показания к применению такие же, как у эптифибатида. Побочные эффекты - кровотечения, тромбоцитопения.

Чтобы расширить возможности применения препаратов этой группы, были созданы блокаторы гликопротеинов ПЬ/Ша, эффективные при введении внутрь -ксемилофибдн, сибрафибан и др. Сибрафибан представляет собой пролекарство и превращается в активное вещество в результате двух ферментативных реакций. В настоящее время эти препараты проходят клинические испытания.





Рекомендуемые страницы:


Читайте также:

Последнее изменение этой страницы: 2016-03-15; Просмотров: 487; Нарушение авторского права страницы


lektsia.com 2007 - 2020 год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! (0.01 с.) Главная | Обратная связь