Регуляция синтеза пиримидинов

Лекарственная регуляция

Исключительная роль тимидилатсинтазы и фолиевой кислоты в синтезе ТМФ обусловила поиск и использование ингибиторов этой реакции для прекращения синтеза тимидилового нуклеотида и, как следствие, блока синтеза ДНК, что нашло применение в противоопухолевой терапии (" бестиминовая смерть" ).

Фторурацил – противоопухолевое (цитостатическое) средство, механизм его действия определяется превращением в 5-фтор-дезоксиуридинмонофосфат (5-FdУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (5-FУТФ). 5-FdУМФ – конкурентный ингибитор фермента тимидилатсинтазы, что ведет к блокированию синтеза ДНК.

Метотрексат, аминоптерин, триметоприм являются ингибиторами дигидрофолатредуктазы, что препятствует ресинтезу ТГФК и лишает реакцию кофермента.

Азидотимидин (зидовудин) при синтезе ДНК на матрице ретровирусной РНК встраивается вместо dТТФ, т.к. вирусная ДНК-полимераза (" обратная транскриптаза" ) обладает большим сродством к нему, чем к естественному субстрату dТТФ.

Распад пиримидинов идет до аммиака, углекислого газа и воды

Распад пиримидиновых нуклеотидов происходит параллельно, с использованием одинаковых реакций и ферментов. Можно отметить несколько специфичных ферментов:

1. Фермент 5'-нуклеотидаза отщепляет 5'-фосфатную группу от ЦМФ, УМФ и ТМФ.

2. Аденозин-дезаминаза проводит окислительное дезаминирование цитидина.

3. Нуклеозид-фосфорилаза удаляет рибозу от уридина и тимидина.

4. Дигидроурацил - дегидрогеназа – восстановление урацила и тимина.

5. Дигидропиримидиназа осуществляет гидролитическое расщепление пиримидинового кольца.

6. Далее происходит гидролитическое отщепление аммиака и углекислого газа.

7. После окончательного разрушения пиримидинового кольца появившиеся β -аминокислоты направляются в реакции трансаминирования, после чего соответствующие кетокислоты изомеризуются и далее сгорают в ЦТК.

Реакции катаболизма пиримидиновых нуклеотидов

Пиримидины должны реутилизоваться

? Так как свободные пиримидиновые основания способны только катаболизировать, то повторное использование пиримидинов сводится к реутилизации пиримидиновых нуклеозидов. Источником фосфатной группы является АТФ, реакции катализируются соответствующими киназами: уридин - цитидинкиназа, тимидинкиназа, дезоксицитидинкиназа. Последний фермент фосфорилирует также пуриновые нуклеозиды – дезоксигуанозин и дезоксиаденозин.

Процесс реутилизации пиримидинов

Нарушения обмена пиримидинов не так опасны

β -Аминоизобутиратацидурия

Так как продукты катаболизма пиримидинов хорошо растворимы, то они хорошо выводятся с мочой и клинические симптомы патологий слабо выражены. Примером подобного нарушения является β -аминоизобутиратацидурия, т.е. накопление β -аминоизомасляной кислоты, конечного продукта распада тиминового кольца, при которой имеется дефект соответствующей трансаминазы. Заболевание протекает бессимптомно и встречается, в основном, у японцев и китайцев (около 25%).

Оротатацидурия

Оротатацидурия (или оранжевая кристаллоурия) может быть наследственной и приобретенной.

Наследственная форма

Наследственная форма оротатацидурии весьма редка (описано не более 20 случаев) связана с одновременным дефектом оротатфосфорибозилтрансферазы и оротидилдекарбоксилазы, так как эти ферменты являются двумя активными центрами одного белка. Заболевание проявляется на втором полугодии жизни гипохромной мегалобластической анемией, лейкопенией, отставанием умственного и физического развития. Диагноз ставится при обнаружении в охлажденной моче оранжевых игольчатых кристаллов оротовой кислоты.

Болезнь осложняется тем, что при недостатке УТФ и ЦТФ активируются первые реакции синтеза оротовой кислоты (регуляция синтеза). При отсутствии лечения гибель наступает в первые годы жизни. Однако, так как первопричиной заболевания является " пиримидиновый голод", его можно достаточно успешно корректировать с помощью приема уридина, при этом серьезно не опасаясь передозировки.

Приобретенная форма

Эта более частая форма оротатацидурии может наблюдаться:

· при дефекте каких-либо ферментов синтеза мочевины, кроме карбамоилфосфат-синтетазы. При этом карбамоилфосфат митохондрий (в норме используемый для образования мочевины) выходит из них и используется для избыточного синтеза оротовой кислоты. Заболевание обычно сопровождаетсягипераммониемией,

· при лечении подагры аллопуринолом, который может превращаться в оксипуринолмононуклеотид, являющийся ингибитором оротатдекарбоксилазы, что опять же ведет к накоплению оротата.

⇐ Предыдущая 28 29 30 31 323334 35 36 37 Следующая ⇒