Молекулярные механизмы опухолевого роста

⇐ ПредыдущаяСтр 6 из 6

У делящейся клетки с поврежденной ДНК есть выбор: либо приостановка деления до полной репарации повреждений, либо самоуничтожение путем апоптоза. Гибель одной клетки не может иметь никаких отрицательных последствий, а ее сохранение таит смертельную угрозу возникновения клона дефектных (потенциально опухолевых) клеток. Можно предполагать, что опухолевый рост возможен лишь потому, что дефектные клетки способны каким-то образом избегать апоптоза.

Существует несколько механизмов, повреждение которых может способствовать опухолевому росту:

· промитогенные факторы (протоонкогены и протоонкобелки);

· антимитогенные факторы (супрессоры) активностью;

· механизмы защиты (репарация ДНК и апоптоз).

На периферии клетки существуют рецепторы ростовых факторов, воспринимаемые рецепторами внешние сигналы в виде каскадов реакций фосфорилирования передаются внутрь клетки. Перенос митогенного сигнала от периферии клетки к ее генетическому аппарату осуществляется в виде каскада реакций фосфорилирования посредством протеинкиназ (ферментов, фосфорилирующих белки). Волна митогенной импульсации в упрощенном виде сводится к передаче фосфатной группы, наподобие эстафетной палочки, от одной протеинкиназы к другой. В конечном итоге она достигает ядерных регуляторных белков (транскрипционных факторов), активирует их (тоже посредством фосфорилирования) и тем самым индуцирует перепрограммирование генома. После обработки сигнала в клеточном ядре поток молекул мРНК индуцирует митотическую активность.

Нерегулируемое размножение измененной клетки можно представить, как возникновение очага «застойного» возбуждения в том или ином звене пути переноса митогенного сигнала. Повреждение гена и как следствие - структурный дефект какого-либо из сигнальных белков, способный зафиксировать его в постоянно активном состоянии (т.е. сделать независимым от «вышестоящих» регуляторных инстанций), один из главных механизмов канцерогенеза. Нормальные гены, участвующие в переносе митогенного сигнала и потенциально способные на такое превращение, называются протоонкогенами.

Протоонкогены являются акселераторами клеточного деления и в случае превращения в онкогены проявляют себя как доминантный признак.

В нормальных клетках присутствуют факторы, тормозящие клеточное деление, блокирующие каждый своим способом разные этапы митогенной стимуляции, это гены-супрессоры. Одним из таких генов является ген р53, продукт этого гена является регулятором транскрипции, его называют «главным хранителем генома». Деятельность р53 проявляется в момент вхождения клетки в фазу синтеза ДНК (граница фаз G1/S, когда проверяется целостность ДНК), в случае неудовлетворительной целостности ДНК запускается апоптоз.

Полная трансформация клетки, таким образом, является следствием нескольких генетических событий: активации онкогена(ов) и инактивации гена(ов), осуществляющих супрессорные функции.

Два типа генов управляют размножением клеток: протоонкогены, которые играют роль акселераторов деления, и гены-супрессоры, выполняющие функцию тормозов. Заклиньте акселератор или уберите тормоза - и клетка, будто спущенная с цепи, начнет безостановочно делиться (J.M. Bishop, лауреат Нобелевской премии 1989 г.).

Стадии канцерогенеза

1. Индукция (инициация)заключается в мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение (протоонкоген превращается в онкоген) → клетка становится потенциально способной к неограниченному делению; инициирующими факторами являются различные канцерогены.

2. Промоция (ускорение) - стимуляция клеточного деления промоторами, благодаря которой создается критическая масса инициированных клеток Промоторы – это химические вещества, не вызывающие повреждения ДНК, не являющиеся канцерогенами. Свою деятельность начинают онкогены → синтезируются онкобелки → количество инициированных клеток увеличивается.

3. Прогрессия - наряду с увеличением массы опухоли она постоянно приобретает новые свойства, «озлокачествляется» - все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию метастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, приспособляемость к меняющимся условиям.

Опухоль представляет собой потомство (клон) одной первичной клетки, которая в результате многостадийного процесса приобрела способность нерегулируемого роста. Первичная трансформированная клетка передает свои свойства только своим потомкам, т.е. «вертикально». При этом окружающие опухоль нормальные клетки в процесс перерождения не вовлекаются. Это представление получило название положения о клональном происхождении опухоли.

Клональная гетерогенность опухоли развивается из-за генетической нестабильности опухолевой клетки. Это приводит к появлению новых клонов, различающихся генотипически и фенотипически. В результате селекции отбираются и выживают самые злокачественные клоны. После химиотерапии остается всего 0, 1% клеток опухоли, но так как клеточный цикл равен 24 часам, то опухоль может восстанавливаться через 10 суток и быть резистентной к прежней химиотерапии.

Атипизмы. Влияние опухоли на организм.

Атипизм (от а + греч. typicos - образцовый, типичный) - совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной, и составляющих биологические особенности опухолевого роста.

Анаплазия или катаплазия (от ana - обратное, противоположное, kata - вниз + греч. plasis - формирование) - изменение структуры и биологических свойств опухоли, делающее их похожими на недифференцированные ткани.

Термин введен ввиду определенного формального сходства опухолевых клеток с эмбриональными (интенсивное размножение, усиленный анаэробный гликолиз). При этом опухолевые клетки принципиально отличаются от эмбриональных. Они не созревают, способны к миграции и инвазивному росту в окружающие соседние ткани сразрушением их и т.д.

1. Атипизм размножения - бесконтрольное деление опухолевых клеток.

· нерегулируемое размножение клеток

· утрата верхнего «лимита» числа делений клетки (так называемого лимита Хайфлика):

2. Атипизм регуляции роста и дифференцировки (дедифференцировка) - частичное или полное подавление процесса созревания клеток.

3. Биохимический атипизмновообразований включает:

· интенсивный синтез онкобелков («опухолеродных» или «опухолевых» белков).

· уменьшение синтеза и содержания гистонов (белков-супрессоров синтеза ДНК).

· образование несвойственных здоровым клеткам белков (например, α -фетопротеина) и других веществ, называемых онкомаркерами (позволяют обнаружить рецидив, или метастазы опухоли на 3, 5 месяца раньше появления клиники).

α -фетопротеин (АФП) синтезируется в норме в антенатальном периоде гепатоцитами плода (от лат. fetus - плод), но почти не образуется постнатальными, «зрелыми» гепатоцитами.

· изменение способа ресинтеза АТФ заключается в увеличении доли АТФ, образуемой в ходе гликолиза (анаэробного и аэробного) и уменьшения, соответственно, доли АТФ, ресинтезируемой в процессе тканевого дыхания (аэробного окисления).

феномен субстратных «ловушек»

· снижение содержания в клетках опухолей цАМФ, оказывающего, как правило, тормозное влияние на их деление иувеличение цГМФ, стимулирующего пролиферацию клеток.

4. Физико-химический атипизмпроявляется увеличением содержания в опухолевых клетках воды, ионов калия и уменьшением в них кальция и магния.

5. Функциональный атипизм проявляется нарушением функций клеток:

6. Антигенный атипизм состоит в разнонаправленных изменениях антигенного состава опухолевых клеток (антигенном упрощении или появлении новых антигенов).

7. Морфологический атипизм делят на тканевый и клеточный.

· Тканевый атипизм заключается в нарушении нормального соотношения тканевых структур.

· Клеточный атипизм проявляется полиморфизмом - разной формой и размерами клеток (клеточный полиморфизм) и ядер (ядерный полиморфизм);

8. Атипизм «взаимодействия» клеток опухоли с организмом.

⇐ Предыдущая 1 2 3 4 56