По химической структуре (окончание)

 

 

3.	Этиленимины:	имифос, тиотепа (тиофосфамид, ТиоТЭФ), фотретамин, бензотеф, фторбензотеф
4.	Производные нитрозомочевины:	карамустин, ломустин, нимустин, гидроксиуреа, нитрозометилмочевина, фотемустин (мюстофоран)
5.	Другие алкилирующие средства:	эстрамустин (эстрацит), дакарбазин, темозоломид.

 

 

Толчком к применению алкилирующих соединений для лечения онкологических больных послужил тот факт, что у боевого отравляющего вещества (БОВ) иприта была обнаружена способность сильно подавлять лейкопоэз. Но из-за высокой токсичности применение его в медицинской практике было невозможно. Для синтеза хлорэтиламинов, получивших широкое распространение в терапии опухолевых заболеваний, был получен предварительно гораздо менее токсичный азотистый иприт:

 

	СН2 СН2Cl	СН2 СН2Cl
	S	N-CH2CH2Cl (R)
	СН2 СН2Cl	СН2 СН2Cl
	иприт	азотистый иприт
[бис-(b-хлорэтил)-сульфид]	(трихлорэтиламин)

 

В 1943 г. у азотистого иприта была установлена способность вызывать лейкопению и подавлять опухолевый рост.

Таким образом, все хлорэтиламины являются производными азотистого иприта, различающимися значением R. Первым препаратом этой группы был эмбихин.

 

СН2 СН2Cl

N-CH3 · HCl

СН2 СН2Cl

 

эмбихин

[метил-бис-(b-хлорэтил)-амина гидрохлорид]

 

В России применялся менее токсичный препарат новэмбихин.

Существующая в настоящее время точка зрения относительно механизма действия алкилирующих средств представлена в таблице 3.

В растворах и биологических жидкостях дихдорэтиламины отщепляют ионы Cl^-. Из хлорэтилового остатка образуется электрофильный карбониевый ион, который преобразуется в этиленимоний. Последний образует функционально активный карбониевый ион, алкилирующий (ингибирующий) клеточные структуры (нуклеофильные структуры ДНК, аминогруппы и фосфатные группы РНК, аминокислоты, полипептиды, возможно, ферменты) в опухолевых клетках. Однако, эти соединения атакуют и нормальные быстро пролиферирующие клетки. Но опухолевые клетки более энергично ассимилируют из крови вещества, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот. Поэтому для повышения избирательности действия антибластомных средств на опухолевые клетки был осуществлен синтез производных азотистого иприта, содержащих при атоме азота остатки или молекулы природных метаболитов. Примером таких соединений являются допан (к атому азота присоединено пиримидиновое основание 4-метилурацил) и сарколизин (остаток аминокислоты фенилаланина), близкие им – лофенал, пафенцил.

В дальнейшем способность образовывать алкилирующие радикалы была обнаружена и у других соединений (см. классификацию).

 

Таблица 3.

 

Механизм действия алкилирующих соединений

	СН2 СН2Cl	СН2 СН2Cl
	S	N-CH2CH2Cl (R)
	СН2 СН2Cl	СН2 СН2Cl
бис-(b-хлорэтил)-сульфид	Трихлорэтиламин
(иприт)	(азотистый иприт)

 

СН2 СН2Cl

N-CH3 · HCl R = CH3

СН2 СН2Cl

 

Метил-бис-(b-хлорэтил)-амина гидрохлорид

(эмбихин)

	+		+

 

СН2 СН2Cl	СН2 СН2	СН2		СН2
RN	RN + Cl	RN CH2		RN CH2
СН2 СН2Cl	СН2 СН2Cl	СН2СН2Cl		СН2 СН2Cl
дихлорэтиламины	электрофильный карбониевый ион	этилен- имоний		функционально активный карбо-ниевый ион
		O
	+CH2
R +CH2	R N	R-+CH2-O-S-CH3
	CH2
		O
Алкильный радикал	Этиленимины	Сульфоноксисоединения

 

 

Алкилирующие соединения эффективны при раке легких, мозга, кишечника, кожи, семиноме, раке грудной железы, яичников, при гемобластозах – лимфогранулематозе, хронических лейкозах, множественной миеломе, хроническом миелолейкозе.

Имифос активен при эритремии.

Проспидия хлорид наиболее эффективен при раке гортани, глотки, папилломатозе верхних дыхательных путей, раке легких. Применяют его и при гемобластозах.

Фотемустин применяют при лечении меланомы и первичных злокачественных опухолей мозга.

Под влиянием терапии алкилирующими средствами рост опухолей и метастазов задерживается, улучшается субъективное состояние больных, возрастает длительность жизни.

 

 

II. Антиметаболиты

 

К антиметаболитам относятся вещества, которые сходны по химической структуре с естественными метаболитами, необходимыми для биосинтеза нуклеиновых кислот. Действуя по типу конкурентного замещения, антиметаболиты нарушают процессы биосинтеза ДНК и РНК, тормозя деление и нарушая рост опухолевых клеток. Они также оказывают не избирательное, а только преимущественное действие на злокачественные клетки.

Эта группа противоопухолевых препаратов классифицируется по механизму действия (табл. 4).

 

 

Таблица 4

 

⇐ Предыдущая123Следующая ⇒

Поделиться:

Популярное:

1. АТОМ ГАЛОГЕНА В СВОЕЙ СТРУКТУРЕ СОДЕРЖИТ
2. Беседа и наблюдение в структуре патопсихологического эксперимента
3. ВЛИЯНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ РЕАГИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ НА СКОРОСТЬ ХИМИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ
4. ВЛИЯНИЕ ТЕМПЕРАТУРЫ НА СКОРОСТЬ ХИМИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ
5. Вопрос 15: Сознание как предмет философского осмысления. Многомерностьи полифункциональность сознания, философия и когнитивные науки о структуре и функциях сознания
6. ВЫЯВЛЕНИЕ И ОЦЕНКА ХИМИЧЕСКОЙ ОБСТАНОВКИ ПРИ АВАРИИ С ВЫБРОСОМ АВАРИЙНО ХИМИЧЕСКИ ОПАСНЫХ ВЕЩЕСТВ
7. Глава IV. Пережитки в культуре. (Окончание)
8. Глава VII. Мифология. (Окончание)
9. Денежная система в структуре экономической системы общества.
10. Зависимость скорости химической реакции от концентрации реагентов.
11. ИЗМЕНЕНИЯ В СОЦИАЛЬНОЙ СТРУКТУРЕ
12. Изучение влияния температуры на скорость химической реакци