Противоопухолевые (антибластомные)

Стр 1 из 3Следующая ⇒

МАТЕРИАЛЫ К ЛЕКЦИИ

на тему:

" противоопухолевые

(антибластомные)

лекарственные средства"

П.А. Галенко-Ярошевский,

Л.В. Муртазаева,

А.В. Тихонов,

А.В. Уваров,

О.А. Чеканова

Противоопухолевые (антибластомные)

Лекарственные средства

Онкологические заболевания (злокачественные опухоли) являются тяжелейшими недугами и представляют серьезную угрозу здоровью и жизни людей.

В последние 100 – 150 лет повсеместно в мире наблюдается рост заболеваемости злокачественными новообразованиями. В конце ХХ столетия летальность от опухолевых заболеваний в большинстве экономически развитых стран стала выходить на II место после сердечно-сосудистых заболеваний. Это подтверждается статистическими данными, накопленными во многих странах. Например, по данным Норвежских страховых обществ, смертность от рака в 1920 году составила 3% от всех случаев, а в 1955 г. – 23% летальных исходов. Имеются сведения о том, что за 15 лет (с 1950 по 1965 гг.) показатели заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей органов дыхания по 18 зарубежным странам возросли в 2, 5 – 3, 0 раза.

Отмечается особенно быстрый рост заболеваемости раком легких. Например, в Великобритании за последние 50 лет ХХ столетия число заболевших раком легких увеличилось в 40 раз. Во Франции за 10 лет (с 1950 г. по 1959 г.) заболеваемость раком легких у мужчин увеличилась в 2 раза (с 13% до 26%).

Одновременно наблюдается омоложение опухолевых заболеваний. Если 100 – 150 лет назад эти заболевания наблюдались преимущественно в пожилом и старческом возрасте, то в настоящее время все чаще заболевают люди в молодом и даже детском возрасте. Обнаруживаются злокачественные новообразования даже у новорожденных.

Среди причин роста заболеваемости в первую очередь необходимо отметить увеличение вредных влияний на организм, особенно вследствие загрязнения атмосферного воздуха дымовыми выбросами производств, выхлопными газами и различными отбросами.

В настоящее время известны некоторые химические и физические агенты, которые могут способствовать возникновению злокачественных опухолей, т. е. обладают канцерогенными свойствами. К ним относят полициклические ароматические углеводороды, технические смолы, ароматические амины, азосоединения. Имеют значение практически повсеместное повышение уровня ионизирующей радиации и высокая активность солнечного излучения.

К причинам возникновения опухолей дыхательных путей следует отнести и курение. Известно, что в дыме табака обнаружено до 10 канцерогенов, в том числе высоко опасный полициклический углеводород – 3, 4-бензпирен. Замечено также, что среди больных раком легкого нет некурящих или малокурящих.

Факторы, оказывающие канцерогенное действие, принято делить на химические, физические и биологические. К последним относят токсины ряда грибков, паразитирующих на пищевых злаковых и клубневых культурах. К биологическим факторам относят также некоторые вирусы, этиологическая роль которых в возникновении ряда опухолевых заболеваний доказана. Однако до настоящего времени не известны механизмы превращения нормальных клеток в опухолевые.

Опухоли могут возникать из всех тканей организма и иметь различную локализацию и распространенность. Для их лечения используются довольно многочисленные в настоящее время противоопухолевые (антибластомные) лекарственные средства.

Антибластомными называются лекарственные препараты, которые останавливают деление (рост) или вызывают гибель опухолевых клеток различного происхождения – эпителиального (рак), мышечного и соединительнотканного (саркома), нервного, костного и др. Эти средства эффективны также при опухолеподобных (злокачественных) заболеваниях кроветворных органов (острых и хронических лейкозах, лимфогранулематозах, миеломной болезни, эритремиях), т. е. гемобластозах.

По вопросу происхождения злокачественных клеток существует много разнообразных предположений и гипотез. Но ни одна из них не может считаться исчерпывающей.

В последнее время все большее число ученых склоняется в сторону вирусной теории происхождения опухолей. Поэтому, по аналогии с противомикробными средствами, антибластомные препараты называют химиотерапевтическими, лекарственную терапию – химиотерапией опухолей.

Хирургия и радиология за последние десятилетия сделали значительные успехи в области онкологии. При своевременных вмешательствах начальные стадии заболеваний излечимы на долгие годы, иногда полностью.

Необходимо особо подчеркнуть, что ни один из существующих методов лечения опухолевых заболеваний не является самостоятельным. Химиотерапевтические средства обычно используют до или после оперативного или лучевого лечения. Только в некоторых случаях они эффективны при самостоятельном применении. Возможно излечение с помощью химиотерапии при опухоли Беркитта у детей, лимфогранулематозе, хорион-эпителиоме матки, остром лимфобластном лейкозе у детей и некоторых других формах. В большинстве случаев только комбинированием хирургических, радиологических и дополняющих их химиотерапевтических методов лечения опухолей можно добиться положительных результатов – улучшить состояние больных, продлить и улучшить качество их жизни. При своевременном обращении больных к специалистам-онкологам и применении современных методов лечения можно добиться ремиссии от нескольких месяцев до 4 – 5 и более лет.

Существует много различных классификаций противоопухолевых средств. Как правило, они смешанного характера. В настоящее время предложена классификация по характеру, механизму действия и химической структуре препаратов (табл. 1).

Таблица 1.

Классификация противоопухолевых препаратов

А. Цитостатические средства
I.	Алкилирующие соединения.
II.	Антиметаболиты.
III.	Алкалоиды и другие природные вещества.
IV.	Противоопухолевые антибиотики.
V.	Другие противоопухолевые препараты.
Б. Ферменты. В. Противоопухолевые гормональные и антигормональные средства. Г. Иммуностимуляторы (иммуномодуляторы и цитокины). Д. Препараты, содержащие радиоактивные изотопы.

I. Алкилирующие соединения

Свое название эти средства получили в связи с тем, что в жидких средах организма трансформируются с образованием активных функциональных групп – катионов, обладающих высокой основностью (алкильностью), т. е. свойствами сильных оснований. Поэтому они способны ингибировать (алкилировать) пуриновые и пиримидиновые основания ДНК, аминогруппы и фосфатные группы РНК, нуклеофильные фрагменты белков, образуя ковалентные связи.

Эти вещества могут привести к сшивке между спиралями ДНК или их разрыву. Они атакуют все РНК – рибосомальные, информационные, транспортные, нарушая таким образом все ступени передачи генетической информации. Все это приводит к нарушению пролиферации клеток, часть из которых гибнет. Алкилирующие вещества действуют на клетки в интерфазе.

Алкилирующей способностью обладают соединения разной химической структуры (табл. 2).

Таблица 2

Классификация алкилирующих соединений

По химической структуре

1.	Аналоги азотистого иприта (дихлорэтиламины):	сарколизин, допан, хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран), циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан), дипроспидия хлорид, проспидия хлорид, ифосфамид, мелфалан (алкеран).

2.	Алкилсульфонаты (производные метансульфоновой кислоты):	бусульфан (милеран, миелосан), миелобромол (митобромитол).

Классификация алкилирующих соединений

II. Антиметаболиты

К антиметаболитам относятся вещества, которые сходны по химической структуре с естественными метаболитами, необходимыми для биосинтеза нуклеиновых кислот. Действуя по типу конкурентного замещения, антиметаболиты нарушают процессы биосинтеза ДНК и РНК, тормозя деление и нарушая рост опухолевых клеток. Они также оказывают не избирательное, а только преимущественное действие на злокачественные клетки.

Эта группа противоопухолевых препаратов классифицируется по механизму действия (табл. 4).

Таблица 4

По механизму действия

1.	Антагонисты (аналоги) фолиевой кислоты:	метотрексат (триксилем), пеметрексед, ралтитрексед (томудекс).

2.	Антагонисты (аналоги) пурина:	6-меркаптопурин (пури-нетол), пумитепа, тиогуанин, флударабин (флудара), имуран (азатиоприн).

3.	Антагонисты (аналоги) пиримидина:	5-фторурацил (флурокс), цитарабин (цитозар), тегафур (фторафур), гемцитабин (гемзар), капецитабин.

Фолиевая (дигидрофолиевая) кислота необходима для синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат (аметоптерин) блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, который переводит дигидрофолиевую кислоту в биологически активную форму – фолиниевую (тетрагидрофолиевую) кислоту. Последняя участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, необходимых для синтеза ДНК и РНК. Таким образом, подавляется синтез нуклеиновых кислот, нарушается деление клеток и рост опухолевой ткани, особенно лейкопоэтической.

Применяют метотрексат для лечения острых и подострых лейкозов у детей (у взрослых препарат мало активен), а также хорионэпителиомы матки, рака молочной железы и других злокачественных новообразований.

Дозы и сроки лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости препарата (это относится ко всем цитотоксическим препаратам).

При длительном приеме метотрексата могут появляться язвенные поражения полости рта и кишечника, угнетение кроветворения с кровоточивостью, вторичной инфекцией. Поэтому для профилактики назначают химиотерапевтические средства (антибиотики).

Препарат противопоказан при беременности, заболеваниях печени, почек, костного мозга.

Антагонист (аналог) пуриновых оснований (аденина, гуанина) – 6-меркаптопурин препятствует синтезу пуринов в клетках на самых начальных стадиях деления клеток, но действует лишь в фосфорилированной форме, для чего необходим фермент фосфорилаза. В некоторых опухолевых клетках этот фермент отсутствует, что снижает эффективность этого препарата. Метилмеркаптопурин эффективен без фосфорилирования.

В комплексе с антагонистами фолиевой кислоты, кортикостероидами и винкристином (алкалоидом барвинка розового) 6-меркаптопурин используется при лечении острого лейкоза, обострения хронического миелолейкоза, хорионэпителиомы матки.

Имеются указания об эффективности 6-меркаптопурина при псориазе. Применяют его также в качестве иммунодепрессанта (а также имуран-азатиоприн).

Из побочных эффектов необходимо отметить лейкопению, тромбоцитопению, диспепсию, рвоту.

Следует применять с осторожностью при заболеваниях печени и почек.

Тиогуанин, особенно в сочетании с арабинозилцитозином (цитарабином) дает хорошие результаты при лечении миелоидных лейкозов у детей и взрослых.

Антагонисты (аналоги) пиримидиновых оснований (урацила, цитозина) 5-фторурацил и фтордексозиурацил эффективны в фосфорилированной форме. Фторафур и трифтортимидин переходят в активные метаболиты без участия фермента фосфорилазы. Последние два средства оказались более эффективными и менее токсичными. Они повышают чувствительность опухолевых клеток к облучению.

Антипиримидиновые производные показаны при раке прямой кишки, толстого кишечника, раке желудка, поджелудочной железы, печени, яичников, молочной железы. Используют их и при гемобластозах.

Из побочных эффектов отмечаются угнетение кроветворения, язвенный стоматит, рвота, поносы, дерматиты, возможно облысение и повреждение ногтей.

Природных препаратов

1.	Алкалоиды барвинка розового и их аналоги:	винбластин, винкристин, винорелбин (навельбин), виндезин.

2.	Производные колхицина:	демекольцин (колхамин, омаин).

3.	Таксаны (таксоиды):	доцетаксел (таксотер), паклитаксел (митотакс, таксол, паксен, абитаксел).

4.	Препараты из подофилла щитовидного:	подофиллин, эпиподофиллотоксины - тенипозид (вумон), этопозид (вепезид, этопос).

Антибластомное действие этих препаратов объясняется способностью связываться с молекулами тубулина, тормозить образование митозного веретена и останавливать митотическое деление клеток на стадии метафазы. Действуют они и на стадии интерфазы.

Возможно нарушение функции ДНК. Например, этопозид ингибирует топоизомеразу ДНК, тормозит клеточный цикл, задерживая деление и рост клеток.

Сульфат винбластина (розевина) применяют при лимфогранулематозе, лимфо- и ретикулосаркоме, хронических миелозах, устойчивых к другим химиотерапевтическим средствам и лучевой терапии, а также при хорионэпителиоме. Угнетает лейкопоэз. На эритропоэз, тромбоцитопоэз, содержание гемоглобина существенно не влияет.

Из побочных эффектов наблюдается общая слабость, тошнота, рвота, боли в животе, парестезии, нарушения функции почек (альбуминурия), печени (желтуха). Так как препарат вводится в вену, возможны флебиты.

Винкристин применяют обычно в комплексной терапии острого лейкоза, других гемобластозов, а также истинных (сó лидных) опухолей.

Препарат мало угнетает кроветворение. Из побочных эффектов характерны невралгии, парестезии, атаксия, курареподобный эффект, поражения печени, флебиты.

Вследствие высокой токсичности колхамин применяют, в основном, местно в виде 0, 5% мази для лечения рака кожи (при отсутствии метастазов). Злокачественные клетки погибают, здоровые страдают мало. Так как, всасываясь в кровь через кожу, колхамин может вызывать токсические осложнения со стороны кроветворного аппарата и пищеварительного тракта, не рекомендуется одномоментно наносить на кожу более 1, 5 г мази. На месте нанесения возможны отек, боль, гиперемия. Необходимо в этом случае делать перерывы в лечении.

Доцетаксел показан при раке молочной железы (в том числе с метастазами), яичников, раке легкого.

Спектр действия паклитаксела шире. Он эффективентакже при плоскоклеточном раке шеи и головы, раке мочевого пузыря, пищевода, лейкемии, саркоме Капоши у больных СПИДом.

Последние два препарата (таксаны) довольно токсичны. Для них характерны побочные эффекты, свойственные другим цитотоксическим средствам.

Подофиллин (смесь веществ из корней подофилла) применяется местно при папилломатозе гортани, мочевого пузыря. Полусинтетические производные подофиллина – эпидофиллотоксины ( тенипозид, этопозид ) оказались эффектвиными при мелкоклеточном раке легкого (этопозид) и гемобластозах (тенипозид).

И родственные соединения

1.	Актиномицины:	дактиномицин, карубицин, руфокромомицин.

2.	Антрациклины и родственные соединения:	идарубицин, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, митоксинтрон.

3.	Другие антибиотики и родственные соединения:	блеомицин, митомицин.

Из-за низкой избирательности действия все противоопухолевые антибиотики вызывают ряд побочных эффектов. Для антрациклинов характерны кардиотоксичность, эмбриотоксичность, мутагенность и тератогенность. Токсическое действие практически всех антибиотиков характеризуется также расстройствами функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, понос), изъязвлениями слизистых оболочек полости рта, анемиями, кандидамикозами.

Б. Ферменты

Из ферментов практическое значение имеют ℓ -аспарагиназа и пэгаспарагиназа, дезаминирующие ℓ -аспарагин. Это аминокислота, которая необходима для синтеза нуклеиновых кислот опухолевыми клетками. В лейкозных клетках синтез аспарагиновой кислоты подавлен, поэтому им нужна аминокислота из других клеток организма. Если уменьшить количество аспарагина в организме больного, можно создать дефицит этой кислоты в опухолевых клетках.

Применяют ℓ -аспарагиназу для лечения острой лимфобластной лейкемии. Ремиссии при первом применении препарата могут длиться несколько месяцев. Однако повторное применение обычно неэффективно из-за сенсибилизации организма к препарату.

Побочные эффекты: поражение печени, почек, нарушение синтеза фибриногена (опасность кровотечений), возможны аллергические реакции.

При возникновении у больного реакции непереносимости ℓ -аспа-рагиназы ее заменяют пэгаспарагиназой (онкаспаром).

Антигормональные препараты

Эти лекарственные средства эффективны в терапии так называемых гормонозависимых опухолевых заболеваний, то есть при опухолях, в происхождении и развитии которых важная роль принадлежит нарушениям гормонального равновесия в организме больного.

Гормональные препараты действуют по принципу " плюс – минус взаимодействие", вызывая прекращение выработки собственных гормонов организма, стимулирующих рост опухоли.

Антагонизм с гормонами может быть связан с блокадой специфических рецепторов, реагирующих на гормоны, а также с нарушением биосинтеза или активации гормонов.

Гормонозависимыми чаще всего являются опухоли репродуктивной системы как у женщин, так и у мужчин. Поэтому широкое применение в онкологии находят половые гормоны, их синтетические заменители и антаногисты.

В таблице 8 представлены препараты этой группы.

Таблица 8

Г. Иммуностимуляторы

(иммуномодуляторы и цитокины)

Препараты этой группы представлены в таблице 9.

Таблица 9

Иммуностимуляторы

(иммуномодуляторы и цитокины)

1.	Колониестимулирующие факторы:	молграмостим, филграстим, тимоген, ленограстим, акридонуксусная кислота, эпоэтин альфа (эритропоэтин).

2.	Интерфероны:	интерферон альфа, интерферон бета, пэг-интерферон альфа – 2а, пэг-интерферон – 2в (интрон А).

3.	Интерлейкины:	альдеслейкин, опрелвекин, интерлейкин-2 (пролейкин).

4.	Другие цитокины и иммуномодуляторы:	арбидол, глатирамера ацетат, лизатов бактерий смесь, метилурацил, неовир.

Для лечения опухолевых заболеваний используют ряд цитокинов. Одной из таких групп являются интерфероны. В терапии опухолей применяют рекомбинантный (полученный методом генной инженерии) человеческий интерферон альфа – 2 в ( интрон А ). Оказывает противоопухолевое, противовирусное и иммуномоделирующее действие.

Показан при множественной миеломе, саркоме Капоши, злокачественной меланоме, ларингопапилломатозе, хроническом миелолейкозе, раке мочевого пузыря и других опухолевых заболеваниях, а также при СПИДе.

Противоопухолевой активностью обладает также интерлейкин-2 (пролейкин), полученный методом генной инженерии. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-хелперов, Т-цитотоксических клеток, активирует макрофаги, повышает пролиферацию В-лимфоцитов и активность клеток-киллеров.

Оба препарата вызывают ряд серьезных осложнений. Подход к назначению строго индивидуальный.

При применении интрона-А могут наблюдаться лихорадка, артралгии, миалгии, нарушения функций центральной нервной системы, головная боль, угнетение кроветворения, дисфункции щитовидной железы, поражение почек, диспепсические явления.

Интерлейкин-2 может вызывать нарушения функции центральной нервной системы, угнетение кроветворения, гипотензию, отек легких, поражения почек, аллергические реакции.

Колониестимулирующие факторы, также относящиеся к цитокинам, применяют для стимуляции кроветворения при химиотерапии опухолей.

Д. Радиоактивные изотопы

Использование препаратов, содержащих радиоактивные изотопы, является методом лучевой терапии. Радиоактивные изотопы, благодаря, главным образом, бета-излучению, предотвращают наступление митоза клеток.

Широко используется натрия йодид, меченный изотопом I¹³¹, при неоперабельном раке щитовидной железы, иногда после операций для предупреждения рецидивов и метастазов. В качестве осложнений возможны гипотиреозы, угнетение кроветворения, диспепсические нарушения, аменорея и другие.

Препараты, содержащие радиоактивный фосфор, показаны при истинной полицитемии (эритремии), хроническом миелоидном лейкозе.

Коллоидный раствор металлического золота, содержащий изотоп Au¹⁹⁸, стабилизированный желатином, применяют при раке лимфоузлов, плевры, брюшины и других тканей. Вводят препарат в опухоль, вблизи нее или в полости. Довольно токсичен. Возможны кровотечения, некрозы тканей в месте введения.

Осложнения при лечении радиоактивными изотопами сходны с признаками лучевой болезни.

Злокачественных опухолей

В связи с тем, что при применении противоопухолевых химиотерапевтических средств часто довольно быстро происходит привыкание опухолевых клеток к препаратам, наилучший эффект можно получить при комбинированном использовании лекарств (полихимиотерапии). Для комбинаций подбираются средства, эффективные при данной опухоли, т. е. подходящие по спектру действия.

При полихимотерапии придерживаются следующих принципов:

- включение в комбинацию препаратов с разным механизмом действия (то есть с разной точкой приложения действия на метаболизм опухолевой клетки);

- использование препаратов, действующих на разные фазы клеточного цикла (интерфазу, метафазу);

- сочетание препаратов, оказывающих различное побочное действие с тем, чтобы избежать суммации токсических эффектов;

- использование в комбинации средств, обладающих различной скоростью развития эффекта для того, чтобы медленно действующий препарат закрепил положительное действие, достигнутое быстродействующим средством.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гаевый М.Д., Галенко-Ярошевский П.А., Петров В.И. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии. – Волгоград, 1996.

2. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России: Справочник. – М.: АстраФармаСервич, 1993. – 720 с.

3. Маркова И.В., Незенцев М.В. Фармакология: Учебник для студентов педиатр. фак. мед. ин-тов. – СПб., 1994. – С. 266 – 176, 445 – 452.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 14 изд., перераб., испр. и доп. – М.: " Новая волна", 2006. – С. 966 – 1020.

5. Механизм противоопухолевого действия гормонов /Под ред. Н.И.Лазарева, К.С.Шароухова, М.М.Гончарова и др. – М., 1974.

6. Переводчикова Н.И. Клиническая химиотерапия опухолевых заболеваний. – М., 1976.

7. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. 10 выпуск. –2006. - М.: РЛС-2003". – 1438 с.

8. Руководство по фармакологии к практическим занятиям. – 2-е изд., доп. и испр. /Под ред. П.А.Галенко-Ярошевского. – М.: Издательство РАМН, 2007. – С. 404 – 413.

9. Справочник " Видаль". Лекарственные препараты в России.М.: АвтраФармСервис., 2005. – 1536 с.

10. Франкфурт О.С. Клеточные механизмы химиотерапии опухолей. – М., 1976.

11. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. – 9-е изд., перераб., доп. и испр. – М.: ГЭОТАР-медиа, 2006. – С. 666 – 684.

12. Химиотерапия злокачественных опухолей /Под ред. Н.Н.Блохина. – М., 1977.