ЭВОЛЮЦИЯ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМАХ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ

Учение о лимфопролиферативных заболеваниях является, пожалуй, самой обширной областью онкогематологии. Они могут возникать фактически в любом органе и иметь различные гистологические черты, клинические проявления и прогноз.

По месту первичного возникновения лимфопролиферативные заболевания могут быть разделены на две большие группы:

- первично возникающие в костном мозге, обозначаются термином " лейкоз ".

- первично возникащие в лимфоидной ткани, расположенной вне костного мозга, обозначаются термином " лимфома " (лимфома, злокачественная лимфома).

У больных лимфомой с течением времени нередко происходит колонизация костного мозга опухолевыми клетками из первичного очага, для чего используют термин " лимфома с лейкемизацией ".

Злокачественные лимфомы (ЗЛ) представляют собой гетерогенную группу злокачественных опухолей, происходящих из лимфоидной ткани. Если лимфома возникает в лимфатических структурах (лимфатические узлы, вальдейерово кольцо, селезенка, аппендикс, вилочковая железа, пейеровы бляшки), то она относится к лимфатическим (нодальным) проявлениям болезни. При развитии лимфомы из лимфоидной ткани какого-либо органа (печени, толстой кишки, головного мозга и т.д.) они носят название экстралимфатического (экстранодального) проявления болезни.

ЭВОЛЮЦИЯ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМАХ

Более 160 лет ведется изучение опухолей лимфоидной ткани. Наиболее существенный толчок в развитии исследования ЗЛ как отдельной проблемы был дан в работах Т Ходжкина, который первым предположил, что лимфаденопатия может быть проявлением самостоятельного, первичного заболевания, а не только вторичным инфекционно обусловленным или метастатическим процессом. В 1871 г. Billroth впервые вводит понятие " злокачественная лимфома", которое нашло в дальнейшем наиболее широкое распространение в среде патоморфологов и клиницистов. В начале XX века Reed и Sternberg, описывают в биоптате лимфатического узла гигантские клетки, в последующем названные в их честь, позволяющие идентифицировать в гистологическом препарате болезнь Ходжкина.

Весь последующие исследования ЗЛ и эволюцию представлений о них можно разделить на следующие периоды:

- клинический, описательный 1832 - 1900;

- гистологический 1900 - 1972;

- иммунологический с 1972 - по настоящее время;

- молекулярно-генетический с 1982 – по настоящее время.

ОБЗОР КЛАССИФИКАЦИЙ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ

В основу всех классификаций легли представления о биологическом содержании и морфологических проявлениях дифференцировки лимфоцитов. К общепризнанным положениям можно отнести следующие.

1. Лимфоциты являются основой системы иммунитета, главная их функция вместе с системой фагоцитирующих макрофагов заключается в формировании ответа на вторжение в организм биологически чужеродных субстанций.

2. Лимфоциты образуются в костном мозге, являются некоммитированными и дифференцируются на Т- и В-лимфоциты в первичных лимфоидных органах (в вилочковой железе и, вероятно, у человека в костном мозге), циркулируют в лимфатических сосудах, поселяясь во вторичных лимфоидных органах (лимфатических узлах, селезенке, миндалинах, лимфоидных образованиях стенки желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, кожи и др.).

3. Т- и В-лимфоциты заселяют различные топографические зоны вторичных лимфоидных органов: В-лимфоциты располагаются в лимфоидных фолликулах и мякотных шнурах, а Т-лимфоциты – в паракортикальной зоне лимфоузлов.

4. Лимфоциты способны к морфологическим проявлениям дедифференцировки (бласттрансформации) после соответствующего антигенного воздействия.

5. В-лимфоциты (малые лимфоциты) в ходе трансформации могут становиться пролимфоцитами, в итоге превращаясь в плазмоциты. Возможна обратная трансформация в малый лимфоцит (клетка иммунологической памяти). Подобно этому в паракортикальной зоне Т-лимфоциты могут трансформироваться в Т-иммунобласты, которые затем становятся эффекторными клетками иммунной системы (helpers/inducers, suppressors/cytotoxic cells).

6. В-клетки формируют гуморальный иммунитет, Т-клетки – клеточный.

7. В- и Т-клетки могут быть точно идентифицированы иммунологическими методами и с помощью ДНК-анализа.

8. Соотношение В- и Т-лимфоцитов в крови, лимфатических узлах, селезенке, миндалинах, костном мозге в нормальных условиях относительно постоянно.

КЛАССИФИКАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ

Известно множество классификаций ЗЛ, которые начали разрабатывать с конца 30-х годов. До конца 70-х годов ЗЛ гистологически делились на ходжкинские (болезнь Ходжкина) и неходжкинские (лимфосаркомы, ретикулосаркомы и др. лимфомы). Последние – на диффузные и нодулярные формы.

Затем, по мере углубления знаний, были предложены классификация Rappaport (1966), Рабочая формулировка (Working formulation, 1982), Кильская классификация лимфом (1992), Real-классификация (1994) – обозначается по аббревиатуре из первых букв ее названия – " Пересмотренная Евро-Американская классификация лимфом" (The Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms). Наконец, 50 ведущих экспертов в области патоморфологии Европы и США провели большую совместную работу и в 1999 г. была представлена новая ВОЗ-классификация. Она основана на морфологических, иммунофенотипических и молекулярно-генетических признаках, описываемых для каждой нозологической формы заболевания (таблица).

Классификация ВОЗ опухолей из лимфоидной ткани (1999г.)

Неходжкинские лимфомы

В-клеточные опухоли

Из предшественников В-клеток:

В-лимфобластная лимфома / В-клеточный острый лимфобластный лейкоз

В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) клеток:

В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов

В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

Лимфоплазмоцитарная лимфома

Селезеночная лимфома маргинальной зоны

Волосатоклеточный лейкоз

Плазмоклеточная миелома / плазмоцитома

Экстранодальная В-клеточная лимфома MALT-типа

Фолликулярная лимфома

Лимфома из клеток мантийной зоны

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Лимфома, первично ассоциированная с выпотом

Лимфома/лейкоз Беркитта

Т- и НК(NK)-клеточные опухоли

Из предшественников Т-клеток:

Т-лимфобластная лимфома/острый лимфобластный лейкоз из Т-предшественников

Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) клеток:

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

Т-клеточный крупногранулярный лимфоцитарный лейкоз

Агрессивный НК-клеточный лейкоз

Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых

Экстранодальная НК/Т-клеточная лимфома, назальный тип

Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома

Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки

Грибовидный микоз / синдром Сезари

Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/О клеточная, с первичным поражением кожи

Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/О-клеточная, с первичным системным поражением

Лимфома Ходжкина/болезнь Ходжкина

Классические варианты болезни Ходжкина:

Нодулярный склероз БХ (градации 1 и 2)

БХ с большим количеством лимфоцитов (лимфоидное преобладание)

Смешанноклеточный вариант БХ

Лимфоидное истощение БХ

КРАТКАЯ КЛИНИКО-ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИХСЯ ВИДОВ ЛИМФОМ

Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ)

Определение " периферические Т-клеточные лимфомы" распространяется на опухоли, представленные Т-лимфоцитами, имеющими " зрелый" посттимический иммунофенотип. Более 15% всех ЗЛ имеют Т-клеточное происхождение. Установлена связь заболеваемости с географическими регионами. Так, в Японии и других странах Азии частота Т-клеточных лимфом выше, чем В-клеточных.

Лимфома / лейкоз Беркитта

Крупная лимфоидная опухоль, преимущественно развивающаяся у детей экваториальной Африки с локализацией в области костей лицевой части черепа, была описана Д. Беркиттом и впоследствии получила название лимфома Беркитта (ЛБ). Позже было установлено, что ЛБ встречается в Европе и США в различных возрастных группах, но значительно реже, чем в эндемических районах Африки. В Европе и США ЛБ редко встречается у взрослых и часто у детей (35-45% случаев ЛБ). ЛБ относится к одному из видов лимфом, наиболее часто развивающихся у больных СПИДом (30% в группе лимфом при СПИДе).

Болезнь Ходжкина

БХ – злокачественная лимфоидная опухоль, характеризующаяся присутствием в опухолевом субстрате многоядерных гигантских клеток РШ (Рида-Штернберга) и их мононуклеарных аналогов (клеток Ходжкина), имеющая хорошо очерченные морфологические и клинические особенности. Полагают, что опухолевый клон имеет В-клеточное происхождение. Клетки РШ составляют менее 1% в общей клеточной популяции, доминируют в ней реактивные элементы: Т-лимфоциты с примесью эозинофилов, гистиоцитов, плазматических клеток, а в случае нодулярного лимфоидного преобладания – малые В-лимфоциты.

БХ составляют 14% в группе лимфоидных неоплазий. Заболеваемость в западных странах имеет два пика: в возрасте 25-30 лет и 65-70 лет. Мужчины болеют несколько чаще женщин (1, 4: 1).

Симптомы А и B

Каждая стадия должна быть разделена на А и B:

А – отсутствют общие симптомы

B – имеются общие симптомы

Для всех ЗЛ обязательна оценка общих симптомов интоксикации:

1. Необъяснимая потеря веса более чем на 10% за 6 последних месяцев до обращения

2. Необъяснимые подъемы температуры тела выше 38°С

3. Ночные поты

Имеет большое практическое значение оценка «биологической активности» процесса по следующим показателям:

1) СОЭ свыше 30 мм/час;

2) гаптоглобин свыше 1, 5 г/л;

3) церулоплазмин свыше 185 ед./л;

4) альфа-2-глобулин свыше 10, 0 г/л;

5) фибриноген свыше 4, 0 г/л.

6) уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) свыше 500 Е/л;

Увеличение двух и более показателей оценивается подстадией «b», отсутствие увеличения показателей – подстадией «а».

Очаговая симптоматика

Почти 50% лимфом первично возникает в лимфатических узлах, в остальных случаях опухоль локализуется экстранодально.

Выделяют следующие основные первичные локализации лимфом:

1. брюшная полость с поражением кишечника или ЛУ (30–40%);

2. ЛУ средостения и поражение вилочковой железы (20-30%);

3. периферические лимфатические узлы (12–20%);

4. глоточное Вальдейерово кольцо (12%);

5. прочие локализации (мягкие ткани, кожа, печень, почки, яичко, молочные железы и т. д.).

1. Клиническая картина лимфомы брюшной полости.

Выделяют две формы:

1. Поражение мезентериальных и забрюшинных лимфатических узлов. Забрюшинные поражения при лимфоме встречаются редко и требуют дифференциального диагноза с нейробластомой и рабдомиосаркомой.

2. Поражение желудочно-кишечного тракта (чаще всего илеоцекальный угол, реже – восходящий отдел ободочной кишки.).

Заболевание длительное время существует бессимптомно. Могут отмечаться редкие неинтенсивные боли в животе, похудание, тошнота, рвота, потеря аппетита. В дальнейшем боли усиливаются, увеличивается живот за счет асцита, нарастает похудание. Нередко увеличивается печень и селезенка. При пальпации в животе определяется крупнобугристая, плотная опухоль. При поражении кишечника возможно вздутие живота, задержка стула вследствие кишечной непроходимости, вызванной инвагинацией кишки в результате опухолевого роста.

Частота поражения костного мозга при этих опухолях достигает 25%, а ЦНС – 10%.

2. Клиническая картина лимфомы средостения – второе место по частоте, локализуется в переднем средостении с поражением внутригрудных лимфатических узлов и вилочковой железы. Заболевание вначале протекает бессимптомно и обнаруживается случайно во время профилактического обследования. В дальнейшем, у больных появляется кашель, одышка, затрудненное дыхание. На передней грудной стенке выражена венозная сеть. Возникает «синдром верхней полой вены» с резким нарушением дыхания, отеком и синюшностью шеи и лица.

Для этого варианта опухоли характерна высокая частота поражения костного мозга (30–40%), оболочек головного и спинного мозга, гонад.

3. Клиническая картина лимфомы периферических ЛУ.

При локальном поражении наиболее часто в процесс вовлекаются лимфатические узлы шеи, подчелюстной области и реже подмышечные и паховые. Лимфатические узлы плотные, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями, часто сливаются в конгломераты.

Генерализованное поражение периферических лимфатических узлов сопровождается наличием увеличенной в размерах селезенки и печени.

Поражение костного мозга (20%) и оболочек головного мозга (10%) встречается реже, чем при медиастинальных и абдоминальных лимфосаркомах.

4. Клиническая картина лимфомы глоточного (Вальдейерова) кольца сопровождается «заложенностью» носа, изменением дыхания, ощущением инородного тела при глотании. Отмечается увеличение миндалин, свисание опухоли из носоглотки, которая нередко закрывает вход в ротоглотку. Опухоль синюшного цвета, бугристая. Иногда лимфома прорастает в полость носа с распространением в назальные синусы, основание черепа, орбиту со сдавлением зрительных и других черепно-мозговых нервов. Часто обнаруживаются увеличенные шейные и подчелюстные лимфатические узлы.

Поражение костного мозга и ЦНС диагностируются реже, чем при других локализациях.

4. Клиническая картина лимфомы мягких тканей. Опухоль часто локализуется на волосистой части головы в виде припухлости плотной консистенции, а также на передней грудной и брюшной стенках, спине. Очень редко ЗЛ может возникать в молочных железах, яичке, яичниках.

5. Лимфома с поражением кожи проявляется в виде папулезных и узловатых образований величиной от горошины до размера грецкого ореха, плотной консистенции синюшно-красноватого цвета с возможным изъязвлением на поверхности.

6. Первичное поражение костей встречается редко (2–4%). При этом поражаются кости таза, лопатки, трубчатые кости с наличием различных размеров участков разряжения костной структуры и с наличием оссалгий.

7. Поражение ЦНС может встречаться при любой локализации лимфомы и представлено инфильтрацией мозговых оболочек, черепно-мозговых нервов, внутричерепной опухолью с наличием следующих симптомов: головная боль, нарушение зрения, слуха, парез и параличи.

I этап

1. Определение общего соматического статуса больного:

1.тщательный сбор анамнеза,

2.клинический осмотр ребенка,

3.функциональные исследования легких, сердца, печени, почек,

4.рентгенография грудной клетки в прямой и боковой проекциях,

5.УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства и таза,

6.выявление сопутствующих заболеваний,

7.общеклинический и биохимический анализы крови, мочи.

Картина периферической крови обычно имеет минимальные отклонения от нормальной. При отсутствии иммунного разрушения клеток, показатели красной крови уровень тромбоцитов обычно не изменены. В ряде случаев может иметь место умеренный лейкоцитоз за счет увеличения количества зрелых лимфоцитов. Часто у больных лимфомой наблюдается эозинофилия.

II этап

1. Верификация морфологического варианта лимфомы

Во всех случаях обязательно проведение эксцизионной (инцизионной) биопсии для гистологического исследования образцов опухолевой ткани.

Важно удаление наиболее увеличенного лимфатического узла, а по возможности – нескольких лимфатических узлов. Крайне важно, чтобы время от цитологического до гистологического исследования было минимальным.

В ряде случаев, при неясной гистологической картине, но наличии поражения нескольких лимфатических областей, выраженных симптомах интоксикации, изменений со стороны показателей периферической крови приходится ставить вопрос о проведении повторной диагностической биопсии.

Существенные диагностические трудности возникают при первично-медиастинальных формах лимфом, когда отсутствует увеличение периферических лимфатических узлов, доступных биопсии. Для верификации диагноза ставится вопрос о проведении диагностической торакотомии с биопсией или трансторакальной пункции под рентгенологическим контролем.

В ряде случаев проводятся дополнительные цитогенетические и молекулярно-генетические исследования, иммунофенотипирование.

Как уже говорилось, лимфоидные клетки могут стать злокачественными на любом этапе дифференцировки. При этом они пролифелируют и создают клон клеток, замерших на определенной стадии созревания. Опухолевые клетки несут маркеры нормальных лимфоцитов, типичные для той стадии, на которой прекратилось дальнейшее созревание. С введением в практику моноклональных антител появилась возможность классифицировать лимфоидные злокачественные новообразования исходя из иммунологического фенотипа опухолевых клеток.

В настоящее время известно более 100 разновидностей этих антител, объединенных в кластеры дифференцировки (CD) и выпускаемых различными фирмами. В абсолютном большинстве ЗЛ опухолевые клетки экспрессируют общий лейкоцитарный антиген (CD45); принадлежность к зрелому В-клеточному иммунофенотипу демонстрируют клетки, реагирующие с антителами к CD19, CD20 и CD79a антигенам; зрелый Т-клеточный иммунофенотип маркируют антитела CD3, CD4, CD8.

Уже около 15 лет для диагностики лимфопролиферативных опухолей используется молекулярногенетический метод исследования перестройки (реаранжировки) генов Т- и В-лимфоцитов, позволяющий достоверно установить принадлежность опухолевых клеток к В-или Т-клеткам.

Таким образом, современная диагностика лимфом представляет комплексный процесс, сочетающий сразу несколько методов исследования. Только такой подход может обеспечить точную верификацию диагноза являющего основой выбора максимально эффективного лечения для больного.

К сожалению, известные трудности, существующие в нашей стране, позволяют на сегодняшний день проводить лишь упрощенный вариант диагностики лимфом, подразделяя их по степени злокачественности:

1. Лимфомы из незрелых клеток (лимфобластов) – высокой степени злокачественности.

2. Лимфомы состоящие из клеток промежуточной зрелости (пролимфоцитов)–лимфома средней степени злокачественности.

3. Лимфомы состоящие из зрелых клеток (лимфоцитов) – лимфома низкой степени злокачественности.

Упрощенная диагностика лимфом, не позволяющая поставить точный диагноз и формирующая лишь " групповой" диагноз (например " лимфома высокой степени злокачественности" ), существенно ухудшает возможность оказания помощи больному.

2. Определение биологической активности процесса.

Оценивается в крови уровень системных опухолевых маркеров: ЛДГ, ЩФ, церулоплазмина, ГГТП, фибриногена, альбумина и др.

III этап

1. Определение стадии злокачественной лимфомы:

1. Лучевая диагностика (по показаниям): УЗИ, КТ, ЯМР.

2. Радионуклидные методы исследования: – печени, селезенки, почек, скелета.

3. Исследование костного мозга.

Обязательно цитологическое и гистологическое исследование костного мозга (стернальная пункция и трепанобиопсия) с целью подтверждения или исключения опухолевой инфильтрации, определения размеров пролифератов и картины поражения костного мозга (диффузной, очаговой, интерстициальной). Отсутствие данных о состоянии костного мозга может вести к грубым ошибкам в стадировании лимфомы.

При исследовании препаратов костного мозга обычно определяется нормальный клеточный состав, иногда может иметь место умеренное (около 20%) увеличение количества зрелых лимфоцитов. При распространении опухоли на костный мозг (лейкемизация) в аспирате определяются клетки, морфологически схожие с клетками первичного очага лимфомы.

4. Люмбальная пункция.

Несмотря на то, что лептоменингеальное вовлечение встречается нечасто, целесообразно исследование цереброспинальной жидкости во всех случаях агрессивных НЛ, т.к. ранняя диагностика поражения ЦНС позволяет своевременно планировать адекватную терапию.

5. Диагностическая лапаротомия.

До недавнего времени в определении стадии распространенности процесса широко использовалась эксплоративная (диагностическая) лапаротомия со спленэктомией, биопсией печени, почек, увеличенных лимфатических узлов в брюшной полости. Однако в настоящее время, в связи с расширением методов неинвазивной диагностики, а также в связи с применением индуктивной цикловой полихимиотерапии при любой стадии заболевания показания к проведению данного оперативного вмешательства существенно снизились.

Основным показанием к проведению лапаротомии со спленэктомией является сохраняющаяся спленомегалия, не поддающаяся цикловой полихимиотерапии, наличие проявлений гиперспленизма, аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, не купирующиеся глюкокортикоидной терапией.

IV этап