Дофамин, его характеристика.

⇐ ПредыдущаяСтр 6 из 26Следующая ⇒

Дофамин нейромедиатор, вырабатываемый в мозгу людей и животных. Также гормон, вырабатываемый мозговымвеществом надпочечников и другими тканями (например, почками), но в подкорку мозга из крови этот гормонпочти не проникает. По химической структуре дофамин относят к катехоламинам. Дофамин являетсябиохимическим предшественником норадреналина (и адреналина).

Нейромедиатор

Биосинтез катехоламинов

Дофамин является одним из химических факторов внутреннего подкрепления (ФВП) и служит важной частью «системы поощрения» мозга, поскольку вызывает чувство удовольствия (или удовлетворения) чем влияет на процессы мотивации и обучения. Дофамин естественным образом вырабатывается в больших количествах во время позитивного, по субъективному представлению человека, опыта — к примеру, секса, приёма вкусной пищи, приятных телесных ощущений, а также стимуляторов, ассоциированных с ними. Нейробиологические эксперименты показали, что даже воспоминания о позитивном поощрении могут увеличить уровень дофамина, поэтому данный нейромедиатор используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения рода действия.

Дофамин играет немаловажную роль в обеспечении когнитивной деятельности. Активация дофаминергической передачи необходима при процессах переключения внимания человека с одного этапа когнитивной деятельности на другой. Таким образом, недостаточность дофаминергической передачи приводит к повышенной инертности больного, которая клинически проявляется замедленностью когнитивных процессов (брадифрения) и персеверациями. Данные нарушения являются наиболее типичными когнитивными симптомами болезней с дофаминергической недостаточностью — например, болезни Паркинсона.

Как и у большинства нейромедиаторов, у дофамина существуют синтетические аналоги, а также стимуляторы его выделения в мозге. В частности, многие наркотики увеличивают выработку и высвобождение дофамина в мозге в 5—10 раз, что позволяет людям, которые их употребляют, получать чувство удовольствия искусственным образом. Так, амфетамин напрямую стимулирует выброс дофамина, воздействуя на механизм его транспортировки. Другие наркотики, например, кокаин и психостимуляторы, блокируют естественные механизмы обратного захвата дофамина, увеличивая его концентрацию в синаптическом пространстве. Морфий и никотин имитируют действие натуральных нейромедиаторов, а алкоголь блокирует действие антагонистов дофамина. Если пациент продолжает перестимулировать свою «систему поощрения», постепенно мозг адаптируется к искусственно повышаемому уровню дофамина, производя меньше гормона и снижая количество рецепторов в «системе поощрения», что побуждает наркомана увеличивать дозу для получения прежнего эффекта. Дальнейшее развитие химической толерантности может постепенно привести к очень тяжёлым изменениям в нейронах и других структурах мозга, а в долговременной перспективе потенциально нанести серьёзный ущерб здоровью мозга.

Для лечения болезни Паркинсона часто используют агонисты дофаминовых рецепторов (прамипексол, бромокриптин, перголид и др.): на сегодняшний день это самая многочисленная группа противопаркинсонических средств. Некоторые из антидепрессантов также обладают дофаминергической активностью.

Существуют и лекарственные препараты, блокирующие дофаминергическую передачу, например такие антипсихотические средства, как аминазин, галоперидол, рисперидон, клозапин и др. Резерпин блокирует накачку дофамина в пресинаптические везикулы.

При таких психических заболеваниях, как шизофрения и обсессивно-компульсивное расстройство, отмечается повышенная дофаминергическая активность в некоторых структурах мозга (при шизофрении отмечается вдобавок пониженная активность дофамина в мезокортикальном дофаминовом пути и префронтальной коре), а паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина в нигростриарном пути. Со снижением уровня дофамина в подкорковых образованиях и передних отделах головного мозга связывают также процесс нормального старения.

Биосинтез

Предшественником дофамина является L-тирозин (он синтезируется из фенилаланина), который гидроксилируется ферментом тирозингидроксилазой с образованием L-ДОФА, которая, в свою очередь, декарбоксилируется с помощью фермента L-ДОФА-декарбоксилазы и превращается в дофамин. Этот процесс происходит в цитоплазме нейрона.

Рецепторы

Постсинаптические дофаминовые рецепторы относятся к семейству GPCR. Существует по меньшей мере пять различных подтипов дофаминовых рецепторов — D1—5. Рецепторы D1 и D5 обладают довольно значительной гомологией и сопряжены с белком GS, который стимулирует аденилатциклазу, вследствие чего их обычно рассматривают совместно как D-1-подобные рецепторы. Остальные рецепторы подсемейства подобны D2 и сопряжены с Gi-белком, который ингибирует аденилатциклазу, вследствие чего их объединяют под общим названием D-2-подобные рецепторы. Таким образом, дофаминовые рецепторы играют роль модуляторов долговременной потенциации[29].

Участие во «внутреннем подкреплении» принимают D2 и D4 рецепторы.

В больших концентрациях дофамин также стимулирует α - и β -адренорецепторы. Влияние на адренорецепторы связано не столько с прямой стимуляцией адренорецепторов, сколько со способностью дофамина высвобождать норадреналин из гранулярных пресинаптических депо, то есть оказывать непрямое адреномиметическое действие.

«Круговорот» дофамина

Основные элементы синапса

Синтезированный нейроном дофамин накапливается в дофаминовых везикулах (т. н. «синаптическом пузырьке»). Этот процесс является протон-сопряжённым транспортом. В везикулу с помощью протон-зависимой АТФазы закачиваются ионы H+. При выходе протонов по градиенту в везикулу поступают молекулы дофамина.

Далее дофамин выводится в синаптическую щель. Часть его участвует в передаче нервного импульса, воздействуя на клеточные D-рецепторы постсинаптической мембраны, а часть возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата. Ауторегуляция выхода дофамина обеспечивается D2 и D3 рецепторами на мембране пресинаптического нейрона. Обратный захват производится транспортером дофамина. Вернувшийся в клетку медиатор расщепляется с помощью моноаминооксидазы (МАО) и, далее, альдегиддегидрогеназы и катехол-О-метил-трансферазы до гомованилиновой кислоты.

В фундаментальном исследовании 1954 года канадские учёные Джеймс Олдс и его коллега Питер Милнер обнаружили, что если имплантировать электроды в определённые участки мозга, особенно в средний узел переднего мозга, то крысу можно приучить нажимать рычаг в клетке, включающий стимуляцию низковольтными разрядами электричества. Когда крысы научились стимулировать этот участок, они нажимали рычаг до тысячи раз в час. Это дало основание предположить, что стимулируется центр наслаждения. Один из главных путей передачи нервных импульсов в этом участке мозга — дофаминовый, поэтому исследователи выдвинули версию, что главное химическое вещество, связанное с удовольствием, — это дофамин. В дальнейшем это предположение было подтверждено радионуклидными томографическими сканерами и открытием антипсихотиков (лекарственных средств, подавляющих продуктивные симптомы шизофрении).

Дофаминергическая система

Из всех нейронов ЦНС только около семи тысяч вырабатывают дофамин. Известно несколько дофаминовых ядер, расположенных в мозге. Это дугообразное ядро (лат. nucleus arcuatum), дающее свои отростки в срединное возвышение гипоталамуса. Дофаминовые нейроны чёрной субстанции посылают аксоны в стриатум (хвостатое и чечевицеобразное ядро). Нейроны, находящиеся в области вентральной покрышки, дают проекции к лимбическим структурам и коре.

Основные дофаминовые пути.

Основными дофаминовыми путями являются:

· мезокортикальный путь (процессы мотивации и эмоциональные реакции)

· мезолимбический путь (продуцирование чувств удовольствия, ощущения награды и желания)

· нигростриарный путь (двигательная активность, экстрапирамидная система)

Тела нейронов нигростриатного, мезокортикального и мезолимбического трактов образуют комплекс нейронов чёрной субстанции (англ.)русск. и вентрального поля покрышки. Аксоны этих нейронов идут вначале в составе одного крупного тракта (медиального пучка переднего мозга), а далее расходятся в различные мозговые структуры. Некоторые авторы объединяют мезокортикальную и мезолимбическую подсистемы в единую систему, однако более обоснованно выделение мезокортикальной и мезолимбической подсистем соответственно проекциям в лобную кору и лимбические структуры мозга.

В экстрапирамидной системе дофамин играет роль стимулирующего нейромедиатора, способствующего повышению двигательной активности, уменьшению двигательной заторможенности и скованности, снижению гипертонуса мышц. Физиологическими антагонистами дофамина в экстрапирамидной системе являются ацетилхолин и ГАМК.

Другие подсистемы

Выделяют также тубероинфундибулярный путь (лимбическая система — гипоталамус — гипофиз), инцертогипоталамический, диенцефалоспинальный и ретинальный (иногда, вдобавок к этому, перивентрикулярную и ольфакторную системы). Данная дифференциация не является абсолютной, поскольку проекции дофаминергических нейронов разных трактов «перекрываются»; кроме того, в мозге отмечается и диффузное распределение дофаминергических элементов (отдельных клеток с отростками).

В гипоталамусе и гипофизе дофамин играет роль естественного тормозного нейромедиатора, угнетающего секрецию ряда гормонов. При этом угнетающее действие на секрецию разных гормонов реализуется при разных концентрациях дофамина, что обеспечивает высокую специфичность регуляции. Наиболее чувствительна к тормозящему действию дофаминергических сигналов секреция пролактина, в меньшей степени — секреция соматолиберина и соматотропина, в ещё меньшей — секреция кортиколиберина и кортикотропина и в совсем малой степени — секреция тиролиберина и тиротропина. Секреция гонадотропинов и гонадолиберина не угнетается дофаминергическими сигналами.

Ввиду чувствительности некоторых гормональных подсистем к уровню дофамина препараты-дофаминомиметики, усиливающие его синтез, могут применяться в качестве терапии при гормональных заболеваниях. Например, дофаминомиметики назначают при гиперпролактинемии и при болезни Паркинсона.

Дофамин и другие нейромедиаторы

Дофаминергические подсистемы находятся под контролем или сами контролируют норадренергические, серотонинергические, ГАМК-ергические, холинергические, мелатонинергические, глутаматергические, пептидергические системы. ГАМК-ергические и серотонинергические системы находятся в антагонистических отношениях с дофаминергической системой, а норадренергическая и дофаминергическая системы в различных функциональных состояниях функционируют однонаправленно: как в период бодрствования, так и в период сна. Взаимодействия дофаминергической и холинергической системы сложны, в условиях патологических процессов активность этих систем неоднозначна.

Гормон

Дофамин обладает рядом физиологических свойств, характерных для адренергических веществ.

Дофамин вызывает повышение сопротивления периферических сосудов (менее сильное, чем под влиянием норадреналина). Он повышает систолическое артериальное давление в результате стимуляции α -адренорецепторов. Также дофамин увеличивает силу сердечных сокращений в результате стимуляции β -адренорецепторов. Увеличивается сердечный выброс. Частота сердечных сокращений увеличивается, но не так сильно, как под влиянием адреналина.

Потребность миокарда в кислороде под влиянием дофамина повышается, однако в результате увеличения коронарного кровотока обеспечивается повышенная доставка кислорода.

В результате специфического связывания с дофаминовыми рецепторами почек дофамин уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток и почечную фильтрацию. Наряду с этим повышается натрийурез. Происходит также расширение мезентериальных сосудов. Этим действием на почечные и мезентериальные сосуды дофамин отличается от других катехоламинов (норадреналина, адреналина и др.). Однако в больших концентрациях дофамин может вызывать сужение почечных сосудов.

Дофамин ингибирует также синтез альдостерона в коре надпочечников, понижает секрецию ренина почками, повышает секрецию простагландинов тканью почек.

Дофамин тормозит перистальтику желудка и кишечника, вызывает расслабление нижнего пищеводного сфинктера и усиливает желудочно-пищеводный и дуодено-желудочный рефлюкс. В ЦНС дофамин стимулирует хеморецепторы триггерной зоны и рвотного центра и тем самым принимает участие в осуществлении акта рвоты.

Через гематоэнцефалический барьер дофамин мало проникает, и повышение уровня дофамина в плазме крови оказывает малое влияние на функции ЦНС, за исключением действия на находящиеся вне гематоэнцефалического барьера участки, такие как триггерная зона.

Повышение уровня дофамина в плазме крови происходит при шоке, травмах, ожогах, кровопотерях, стрессовых состояниях, при различных болевых синдромах, тревоге, страхе, стрессе. Дофамин играет роль в адаптации организма к стрессовым ситуациям, травмам, кровопотерям и др.

Также уровень дофамина в крови повышается при ухудшении кровоснабжения почек или при повышенном содержании ионов натрия, а также ангиотензина или альдостерона в плазме крови. По-видимому, это происходит вследствие повышения синтеза дофамина из ДОФА в ткани почек при их ишемии или при воздействии ангиотензина и альдостерона. Вероятно, этот физиологический механизм служит для коррекции ишемии почек и для противодействия гиперальдостеронемии и гипернатриемии.

Патологии

Наиболее известными патологиями, связанными с дофамином, являются шизофрения и паркинсонизм, а также обсессивно-компульсивное расстройство. Различные независимые исследования показали, что многие лица, страдающие шизофренией, имеют повышенную дофаминергическую активность в некоторых структурах мозга (и пониженную дофаминергическую активность в мезокортикальном пути и префронтальной коре). Для лечения шизофрении применяются антипсихотики (нейролептики), которые блокируют рецепторы дофамина (преимущественно D2-типа) и варьируются в степени аффинности к другим значимым нейромедиаторным рецепторам. Типичные антипсихотики в основном подавляют рецепторы D2, а новые атипичные антипсихотики и некоторые из типичных воздействуют одновременно на целый ряд нейромедиаторных рецепторов: дофамина, серотонина, гистамина, ацетилхолина и других.

Предполагается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальном пути связано с негативными симптомами шизофрении (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, уход из общества), а также с когнитивными расстройствами (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций). Антипсихотическое действие нейролептиков, то есть их способность редуцировать продуктивные нарушения — бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение — связывают с угнетением дофаминергической передачи в мезолимбическом пути. Нейролептики также угнетают дофаминергическую передачу и в мезокортикальном пути, что при длительной терапии может приводить к усилению негативных нарушений.

Паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина в нигростриарном пути. Наблюдается при разрушении чёрной субстанции, патологии D-1-подобных рецепторов. С угнетением дофаминергической передачи в нигростриарной системе связывают и развитие экстрапирамидных побочных эффектов при приёме антипсихотиков: лекарственного паркинсонизма, дистонии, акатизии, поздней дискинезии и др.

С нарушением дофаминергической системы связывают такие расстройства, как ангедония, депрессия, деменция, патологическая агрессивность, фиксация патологических влечений, синдром персистирующей лактореи-аменореи, импотенция, акромегалия, синдром беспокойных ног и периодических движений в конечностях

Процесс старения

По данным исследований, процесс старения проявляется уменьшением объема и массы головного мозга и уменьшением числа синаптических связей; кроме уменьшения числа церебральных рецепторов, имеет место и медиаторная церебральная недостаточность. С возрастом уменьшается количество и плотность дофаминовых D2-рецепторов стриатума, снижается концентрация дофамина в подкорковых образованиях головного мозга. Клиническими проявлениями этих изменений являются обеднение мимики, некоторая общая замедленность, сгорбленная, старческая поза, укорочение длины шага.

«Дофамин-чувствительные» изменения отмечаются также в когнитивной сфере: с возрастом снижается быстрота реакции, становится труднее усваивать и реализовывать новую программу действия, снижается уровень внимания, объём оперативной памяти. При отсутствии органической патологии возрастные когнитивные изменения не приводят к дезадаптации пожилых людей и позволяют поддерживать привычный ритм социальной активности.

Адреналин и норадреналин

Адреналин вызывает ощущение страха, а норадреналин – ярости. Эти гормоны вырабатываются надпочечниками. Надпочечники представляют собой парные эндокринные железы. Они играют очень большую роль в регуляции функций организма.

Адреналин — важный гормон, который участвует в реализации так называемой реакции «бей или беги». Секреция адреналина повышается при наличии стрессового состояния, при наличии опасности, тревогах и т. д.

Адреналин вызывает учащение сердцебиения, сужение сосудов брюшной полости, мускулатуры, слизистых, способствует расслаблению мускулатуры кишечника, расширению зрачков и т. д.

Основной задачей этого гормона является адаптация организма к реагированию на стресс. Адреналин способствует улучшению функции скелетных мышц. Если этот гормон продолжительное время оказывает действие на организм, то в этом случае увеличивается в размерах миокард и скелетные мышцы. Длительное действие высоких концентраций гормона ведёт к значительному ускорению белкового обмена, к снижению мышечной массы и уменьшению силы, похуданию, а иногда и истощению.

Норадреналин является одновременно гормоном и вместе с тем нейромедиатором. Его уровень также повышается в состоянии стресса, шока и в других подобных состояниях. Норадреналин сужает сосуды и повышает уровень артериального давления.

Продолжительность действия норадреналина по времени меньше, чем действие адреналина. И тот, и другой гормон вызывает тремор. Непосредственно после определения стрессовой ситуации гипоталамусом выделяется кортикотропин в кровь. Кортикотропин, достигнув надпочечников, побуждает производство адреналина и норадреналина.

Кстати, бодрящий эффект никотина объясняется выбросом в кровь этих двух гормонов. Примерно через семь секунд после вдыхания табачного дыма происходит выработка этих гормонов. При этом при их воздействии происходит кратковременное учащение сердцебиения, учащается кровяное давление и т.д.

В этот момент головной мозг несколько лучше снабжается кровью, а также происходит выброс гормона дофамина. Таким образом, притом, что дофамин вырабатывается в головном мозге при курении постоянно, со временем формируется вредная никотиновая зависимость.

Норадреноциты очень многочисленны в надпочечниках хищных животных, но при этом они практически не встречаются у их потенциальных жертв. К примеру, они почти отсутствуют у морских свинок и кроликов. Норадреналин вызывает ощущение ярости, злобы, вседозволенности и подобные состояния. В надпочечниках синтез адреналина происходит из норадреналина. В результате объясняется то, что действие эмоций ненависти и страха родственны между собой, а также порождаются одна другой.

Действие этих гормонов в организме очень важно. Без них организм оказывается полностью беспомощным в состоянии стресса или любой опасности. Эксперименты подтверждают, что животные, у которых удалено мозговое вещество надпочечников, неспособно эффективно защищаться, а также и просто добывать себе пропитание.

⇐ Предыдущая 1 2 3 4 567 8 9 10 Следующая ⇒