Стандартный (нефракционированный) гепарин и низкомолекулярные (фракционированные) гепарины.

Антикоагулянтные свойства гепарина известны с начала прошлого века (J.McLean, 1916). В середине прошлого века было открыто, что для проявления антикоагулянтной активности гепарина нужен плазменный кофактор – антитромбин (U.Abildgaard, 1968). Антикоагулянтное действие гепарина начинается при взаимодействии гепарина и антитромбина. Схематически это взаимодействие представлено на рис. 5

.

Рисунок 5. Схума антикоагулянтного действия гепарина.

Гепарин является высоко сульфатированным мукополисахаридом. По своему составу он имеет гетерогенную структуру по размеру молекул, антикоагулянтной активности, и фармакокинетическими свойствами. Молекулы гепарина находятся в диапазоне молекулярной массы от 3 000 до 30 000 Да при среднем значении 15 000 (рис. 6).

Рисунок 6. Распределение гепарина и НМГ по молекулярному весу. НМГ - низко-молекулярный гепарин.

Только около трети молекул гепарина обладают уникальной пентасахаридной последовательностью и именно эта фракция отвечает за большую часть антикоагулянтного эффекта гепарина. Гепариновые цепи с отсутствием этой пентасахаридной последовательности обладают минимальной антикоагулянтной активностью при назначении гепарина в терапевтических дозах.

После попадания в кровоток гепарин помимо антитромбина связывается с рядом плазменных белков и снижается его антикоагулянтная активность. Этот механизм объясняет различия в антикоагулянтном ответе на гепарин среди пациентов с тромбоэмболическими осложнениями и феномен резистентности к гепарину. Гепарин также связывается с клетками эндотелия и макрофагами, что еще больше усложняет его фармакокинетику. Связывание гепарина с фактором Виллебранда тормозит фактор-зависимую функцию тромбоцитов.

Эффективность гепарина при начальном лечении ТГВ в решающей степени зависит от дозы. На основании результатов рандомизированных исследований было показано, что пациенты, у которых лечение начиналось с низких доз, имели большую частоту рецидива тромбоза, чем те, у которых лечение начиналось с высоких доз. Рекомендуемый путь введения НФГ при лечении ТГВ – внутривенный. У пациентов, получаюших гепарин внутривенно, значительно реже развивается рецидив тромбоза, чем у получающих гепарин подкожно из-за меньшей биодоступности подкожного гепарина.

Низкомолекулярные гепарины получают из гепарина путем химической или ферментной деполимеризации. Вес НМГ составляет примерно 1/3 от веса нефракционированного гепарина. Средняя молекулярная масса НМГ составляет от 4 000 до 5 000. Как и гепарин, НМГ проявляет свой основной антикоагулянтный эффект посредством ускорения антитромбин-ассоциированного торможения факторов свертывания. НМГ имеют фармакокинетические преимущества перед гепарином. После подкожного введения биодоступность НМГ составляет около 90%, а антикоагулянтный эффект более предсказуем по сравнению с гепарином. Период полувыведения НМГ после подкожного введения составляет от 3 до 6 часов и является доза-зависимым. К основным препаратам этой группы относятся дальтепарин (фрагмин), эноксапарин натрия (клексан), надропарин кальция (фраксипарин) Поскольку все НМГ производятся с использованием различных методов деполимеризации, разные виды НМГ отличаются друг от друга как минимум по длине цепи, фармакокинетическим свойствам, антикоагулянтной активности и рекомендуемыми режимами дозирования. Эти препараты не являются взаимозаменяемыми по дозировке.

Фондапаринукс. В начале 80-х годов прошлого столетия начались исследования по синтезу наиболее активных фрагментов гепарина, содержащих пентасахарид, необходимый для связывания с антитромбином. В 1987 году Аtha D. H. с коллегами опубликовали открытие остатков пентасахаридной цепи, которые больше всего обуславливали её высокую активность. Эти исследования положили начало развитию фондапаринукса. Был создан синтетический аналог антитромбин-связывающего пентасахарида, найденный у гепарина и НМГ. Его структура была изменена для повышения сродства к антитромбину, что увеличило его активность и период полувыведения. Полученный синтетический пентасахарид, фондапаринукс, имел молекулярный вес 1, 728.

Фондапаринукс приводит к предсказуемому антикоагулянтному ответу и показывает линейную фармакокинетику при назначении подкожно в дозах от 2 до 8 мг или внутривенно от 2 до 20 мг. Связывание фондапаринукса с другими белками плазмы кроме антитромбина минимально. Большая часть препарата связывается с антитромбином.

Вследствие своей почти полной биодоступности после подкожного введения, предсказуемости антикоагулянтного ответа, продолжительному периоду полувыведения фондапаринукс можно назначать один раз в день подкожно в фиксированных дозах без мониторирования системы коагуляции. Фондапаринукс почти полностью зависит от выведения почками, поэтому почечная является противопоказанием к его назначению.

Противопоказания к назначению НФГ и НМГ. Аллергия и индивидуальная непереносимость; геморрагический диатез; содержание тромбоцитов в крови < 100·109/л; тромбоцитопения, вызванная гепарином, в анамнезе; острые язвы желудка и кишечника; продолжающееся тяжелое кровотечение; недавнее внутричерепное кровотечение; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; тяжелое заболевание печени (в том числе варикозное расширение вен пищевода); тяжелая травма или недавно перенесенное хирургическое вмешательство (особенно на глазах и нервной системе); острый бактериальный эндокардит.

Основные побочные эффекты. Кровотечения, аллергические реакции, местная реакция в местах введения (раздражение, боль, гематома), тромбоцитопения (в том числе иммунная с рецидивирующими тромбозами), остеопороз (при длительном применении), редко повышение активности печеночных ферментов (обычно бессимптомное, при продолжении лечения показатели могут нормализоваться). По сравнению с НФГ при использовании НМГ реже возникают иммунная тромбоцитопения и остеопороз.

Взаимодействия. При сочетанном применении с другими антитромботическими препаратами (антиагрегантами, антикоагулянтами, тромболитиками), декстранами и НПВС увеличивается риск геморрагических осложнений. При использовании НФГ и НМГ необходимо контролировать содержание гемоглобина, показатель гематокрита, количество тромбоцитов и активно искать признаки кровотечения. Для выбора дозы, определения безопасности и выявления противопоказаний к использованию НМГ имеет значение функция почек, которую следует оценивать по величине клиренса креатинина или скорости клубочковой фильтрации.

Контроль антикоагулянтного действия НФГ и НМГ. При использовании лечебных доз НФГ предпочтительно осуществлять внутривенную инфузию под контролем АЧТВ (табл. 7). При выборе величины начальной дозы (болюс и инфузия) рекомендуется учитывать массу тела больного. АЧТВ следует определять через 2—3 ч после начала лечения и через 2—3 ч после каждого изменения дозы. При стойких значениях показателя (по крайней мере, при двух последовательных определениях) можно перейти на определение АЧТВ 1 раз в сутки (каждое утро). Необходимо добиваться увеличения АЧТВ в 1, 5—2, 5 раза выше верхней границы нормы для данной лаборатории.

При лечении ТГВ и ТЭЛА возможно подкожное введение достаточно высоких доз НФГ как под контролем АЧТВ, так и без такового АЧТВ. Профилактические (низкие) дозы НФГ вводят без контроля АЧТВ.

НМГ вводят под кожу живота 1 или 2 раза в сутки. При профилактике ТГВ обычно применяют фиксированные дозы препаратов; лечебная доза подбирается с учетом массы больного. Методом контроля антикоагулянтного действия НМГ является уровень антиХа активности в крови. В большинстве случаев нет необходимости определять этот показатель. Коррекция дозы НМГ с учетом достигнутого уровня анти-Ха активности в крови оправдана у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), выраженным ожирением (масса тела > 150 кг, индекс массы тела > 50 кг/м2). При беременности наилучший подход к дозированию НМГ не определен. Возможны либо увеличение дозы в соответствии с нарастающей массой беременной, либо пересмотр дозы каждые 1—3 мес с учетом анти-Ха активности в крови. У больных с тяжелой почечной недостаточностью лечебную суточную дозу НМГ следует уменьшить наполовину. По мнению экспертов, при тяжелой почечной недостаточности или очень низкой массе тела оправдано снижение профилактической дозы НМГ наполовину, а у больных с избыточной массой тела — ее увеличение на 25%.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. На фоне введения НФГ или НМГ возможно уменьшение содержания тромбоцитов в крови. Обычно это доброкачественный феномен, который не имеет клинических последствий и проходит после прекращения использования гепарина. Однако если содержание тромбоцитов уменьшится как минимум на 50% от исходного уровня и/или будет составлять менее 100·109/л, можно подозревать возникновение иммунной тромбоцитопении. В этом случае следует прекратить любое введение гепарина и выполнить ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей с целью поиска ТГВ. После восстановления содержания тромбоцитов в крови можно перейти на АВК, начиная их применение с низких доз (для варфарина не выше 5 мг/сут).

Иммунная тромбоцитопения обычно возникает через 5—14 сут после начала введения гепарина, но может отмечаться и раньше у больных, недавно получавших препараты гепарина. Ее возникновение ожидается чаще при использовании НФГ, у женщин, а также у хирургических больных (по сравнению с нехирургическими). Для своевременного выявления иммунной тромбоцитопении необходимо регулярно контролировать содержание тромбоцитов в крови:

— при введении профилактических или лечебных доз гепарина — как минимум через день с 4-х по 14-е сутки лечения или до более ранней отмены препарата;

— если больному вводили гепарин в ближайшие 3, 5 мес, первое определение числа тромбоцитов следует осуществить в ближайшие 24 ч после начала применения гепарина, а при любом ухудшении состояния в пределах получаса после внутривенного введения НФГ – немедленно.

 

Фондапаринукс натрия

Синтетический пентасахарид фондапаринукс (Арикстра ®) следует вводить под кожу живота 1 раз в сутки. При этом нет необходимости в обязательном порядке контролировать уровень анти-Ха активности и количество тромбоцитов в крови. Препарат выводится почками и противопоказан больным с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Антидот у фондапаринукса отсутствует.

 

Антагонисты витамина К

Антагонистами витамина К или антикоагулянтами непрямого действия называют такие ангитромботические препараты, которые оказывают действие, нарушая образование в печени активной формы витамина К, необходимого для синтеза предшественников протромбина и некоторых других факторов свертывания (факторы VII, IX и X). По механизму действия непрямые антикоагулянты являются конкурентными антагонистами витамина К1.

Антикоагулянтные свойства кумаринов были обнаружены случайно. В начале XX столетия в Северной Америке было отмечено новое заболевание крупного рогатого скота, которое проявлялось серьезными кровотечениями, развивающимися иногда спонтанно, а чаще после травм. В 1924 г. канадский ветеринар F. Schofield установил связь между кровотечениями у коров и использованием в качестве корма клевера, пораженного плесенью. В 1939 г. К. Link и соавт. выделили первое вещество кумаринового ряда — дикумарол, вызывавший так называемую " болезнь сладкого клевера" у коров. В 1940 г. дикумарол был синтезирован, а в 1941 г. впервые проведено его изучение у человека. С тех пор были синтезированы сотни производных дикумарола, некоторые из них широко используются в качестве крысиных ядов. С 50-х годов непрямые антикоагулянты широко используются для лечения и профилактики венозных тромбозов.

Среди непрямых антикоагулянтов основную группу составляют производные кумарина. В последние годы во многих странах мира препаратом выбора для пероральной антикоагулянтной терапии стал варфарин. После приема внутрь варфарин быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальные концентрации препарата в плазме крови у здоровых лиц обнаруживаются через 60-90 мин. Длительность антикоагулянтного действия — 4-5 дней. Варфарин почти полностью находится в связанном с белками плазмы состоянии, и лишь 1-3% свободного варфарина оказывают влияние на превращения витамина К печени.

Противопоказания. Абсолютные противопоказания: аллергия и индивидуальная непереносимость, беременность, геморрагический инсульт в анамнезе, геморрагический диатез, содержание тромбоцитов в крови < 100·109/л, активное кровотечение. Другие противопоказания: недавняя или планируемая в ближайшее время операция, недавняя травма; геморрагические осложнения в анамнезе (желудочно-кишечное кровотечение, макрогематурия, метроррагия); внутримозговые аневризмы и сосудистые мальформации; расслаивающая аневризма аорты; перикардит или выпот в перикарде; бактериальный эндокардит; злокачественная артериальная гипертензия; язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода; тяжелая почечная или печеночная недостаточность; деменция, алкоголизм, психозы, тяжелые нарушения центральной нервной системы в анамнезе, социальная дезадаптация; высокий риск падения (паркинсонизм, эпилепсия и другие судорожные расстройства); отсутствие возможности лабораторного контроля уровня антикоагуляции (МНО).

У больного с высоким риском тромбоэмболических осложнений после проведения клинического обследования, подтверждающего отсутствие риска кровотечения в настоящий момент, АВК могут быть назначены.

Обязательные обследования перед назначением АВК: общий анализ крови (признаки анемии), биохимический анализ крови (печеночные ферменты, общий белок, билирубин, креатинин), МНО, анализ кала на скрытую кровь, общий анализ мочи/анализ мочи по Нечипоренко, УЗИ почек, осмотр гинеколога.

Дополнительные обследования перед назначением АВК: эзофагогастродуоденоскопия (при наличии анамнеза язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, положительного результата анализа кала на скрытую кровь, а также при болевом синдроме в животе), осмотр окулиста (для больных с высокой артериальной гипертензией для исключения кровоизлияний на глазном дне), компьютерная томография и/или магнитно-резонансная томография головного мозга (у больных, перенесших инсульт для исключения геморрагического характера инсульта и оценки постинсультных изменений).

Основные побочные эффекты. Кровотечения, аллергические реакции, желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, рвота, понос, боли в животе), головная боль, астения, нарушение вкуса, образование язв во рту, некроз кожи, желтуха, дисфункция печени, гепатит, панкреатит, нарушение функции почек, парестезии, остеопороз. Риск геморрагических осложнений повышен у больных пожилого возраста (особенно старше 75 лет) и возрастает с увеличением МНО.

Взаимодействия. АВК взаимодействуют со многими лекарственными средствами и пищевыми продуктами. Эффект АВК проявляется медленно (в течение нескольких суток), поэтому они не подходят для раннего лечения ВТЭО, а также в случаях, когда необходимо быстрое появление антикоагулянтного действия. Кроме того, из-за медленного прекращения антитромботического эффекта препараты этой группы не следует использовать для краткосрочной дооперационной профилактики венозного тромбоза. Предпочтение следует отдавать НМГ.

При отсутствии противопоказаний подбор дозы варфарина начинают одновременно с парентеральным введением антикоагулянтов. Эффективную дозу АВК подбирают таким образом, чтобы поддерживать значения МНО в пределах от 2, 0 до 3, 0. Чувствительность больных к АВК неодинакова, зависит от множества факторов и может меняться со временем. Поэтому поддерживающая доза колеблется в широких пределах.

Чтобы поддерживать терапевтический уровень гипокоагуляции во время перехода с парентеральных антикоагулянтов на варфарин, необходимо строго соблюдать два условия:

1) длительность одновременного парентерального введения лечебных доз антикоагулянтов (НФГ, НМГ, фондапаринукса) и приема варфарина должна составлять не менее 5 сут;

2) парентеральное введение антикоагулянтов можно прекратить не ранее, чем в двух последовательных анализах, взятых с интервалом примерно в сутки (два последовательных дня), значения МНО будут превышать нижнюю границу терапевтического диапазона (2, 0 и выше).

Порядок подбора дозы варфарина. В 1—2-е сутки у большинства больных следует использовать дозу варфарина 5 мг. У лиц пожилого возраста, истощенных, с хронической сердечной недостаточностью, заболеванием печени, недавней крупной операцией или принимающих препараты, повышающие чувствительность к варфарину, начальную дозу целесообразно уменьшить вдвое (2.5 мг, 1 таб). В дальнейшем дозу варфарина подбирают в зависимости от МНО, которое следует определить после приема двух или трех начальных доз препарата. В последующем МНО необходимо определять ежедневно или 1 раз в несколько дней до получения стабильных терапевтических значений показателя, затем 2—3 раза в неделю на протяжении 1—2 нед. После достижения стабильных терапевтических значений, МНО следует определять не реже, чем каждые 4 нед (более частая оценка целесообразна у больных со значительными колебаниями показателя). Если требуется коррекция (увеличение или уменьшение) дозы препарата, следует повторить цикл более частого определения МНО, пока снова не будет достигнуты стабильные значения показателя.

Профилактика и устранение кровотечений. Возникновение выраженного кровотечения всегда требует срочной госпитализации больного для поиска причины кровотечения и его остановки. Возобновление терапии АВК после большого кровотечения возможно лишь в случае обнаружения и устранения причины кровотечения. Целевой диапазон МНО у пациентов, перенесших кровотечение, должен быть снижен до 2, 0—2, 5. Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения, не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения) требует временной отмены АВК впредь до остановки кровотечения, поиска его возможной причины и коррекции дозы препарата. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2, 0—2, 5.

Наиболее часто кровотечения возникают в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах, поэтому во время применения АВК необходим контроль анализа мочи для исключения микрогематурии и регулярное исследование кала на скрытую кровь.

У больных с анамнезом язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, принимающих АВК, целесообразно 1 раз в год проводить эзофагогастродуоденоскопию и дважды в год курсы противоязвенной терапии. При появлении жалоб, подозрительных в отношении обострения язвенной болезни или гастрита, целесообразно проведение внеочередной эзофагогастродуоденоскопии. В случаях, когда АВК приходится сочетать с антиагрегантами, следует рассмотреть целесообразность постоянного использования ингибиторов протонного насоса.

Проведение любых инвазивных процедур (включая внутримышечные инъекции) на фоне продолжающейся терапии АВК способствует повышению риска кровотечений. Альтернативой АВК в период подготовки и проведения хирургического вмешательства, сопряженного с высоким риском кровотечений, является гепарин, как нефракционированый, так и низкомолекулярный. Ряд небольших операций (экстракция зубов, процедуры на каналах корня зуба, удаление базально-клеточной или сквамозной карциномы, актинического кератоза, малигнизированных или немалигнизированных невусов, удаление катаракты), когда есть возможность обеспечить местный гемостаз, допустимо выполнять, не прерывая прием АВК.

Таблица 6. Рекомендуемые дозы антикоагулянтов для парентерального введения.

Препарат	Рекомендуемая доза
профилактическая (контроль АЧТВ не требуется)	лечебная
Нефракционированный гепарин	У нехирургических больных: подкожно 5000 ЕД 3 раза в сутки В общей хирургии у больных с умеренным риском: подкожно 2500 МЕ за 2—4 ч до операции, затем 2500 через 6—8 ч после операции, далее по 5000 ЕД — 2—3 раза в сутки В общей хирургии у больных с высоким риском: подкожно 5000 МЕ за 2—4 ч до операции, затем 5000 МЕ через 6—8 ч после операции, далее по 5000 МЕ 3 раза в сутки	1. Внутривенно болюсом 80 ЕД/кг (или 5000 ЕД) и инфузия с начальной скоростью 18 ЕД/кг·ч (или 1250—1300 ЕД/ч), затем подбор дозы по значениям АЧТВ. Цель — поддержка АЧТВ в 1, 5—2, 5 раза выше верхней границы нормы для конкретной лаборатории (или поддержание значений анти-Xa активности от 0, 3 до 0, 7 ЕД/мл по данным амидолитического метода) 2. Внутривенно болюсом 5000 ЕД и затем подкожно 450 ЕД/кг в сутки каждые 8 ч с подбором дозы для поддержания значений АЧТВ, через 4 ч после инъекции в 1, 5—2, 5 раза выше верхней границы нормы для конкретной лаборатории
Далтепарин	У нехирургических больных: подкожно 5000 МЕ 1 раз в сутки В общей хирургии у больных с умеренным риском: подкожно 2500 МЕ за 2 ч до операции, затем 2500 МЕ 1 раз в сутки В общей хирургии у больных с высоким риском: 1. Подкожно 5000 МЕ вечером накануне операции, затем 5000 МЕ каждый вечер 2. Подкожно 2500 МЕ за 2 ч до операции, затем 2500 МЕ через 8—12 ч (но не ранее чем через 4 ч после окончания операции), затем со следующего дня 5000 МЕ каждое утро В ортопедической хирургии: 1. Подкожно 5000 МЕ вечером накануне операции, затем 5000 МЕ каждый вечер 2. Подкожно 2500 МЕ за 2 ч до операции, затем 500 МЕ через 8—12 ч (но не ранее чем через 4 ч после окончания операции), затем со следующего дня 5000 МЕ каждое утро 3. Подкожно 2500 МЕ через 4—8 ч после операции, затем со следующего дня 5000 МЕ 1 раз в сутки	1. Подкожно 100 МЕ/кг 2 раза в сутки 2. Подкожно 200 МЕ/кг (максимально 18 000 МЕ) 1 раз в сутки
Надропарин	У нехирургических больных с высоким риском: подкожно 3800 МЕ (0, 4 мл) при массе тела до 70 кг; 5700 МЕ (0, 6 мл) при массе тела больше 70 кг В общей хирургии: подкожно 2850 МЕ (0, 3 мл) за 2—4 ч до операции, затем 0, 3 мл 1 раз в сутки В ортопедической хирургии: подкожно 38 МЕ/кг за 12 ч до операции, затем 38 МЕ/кг через 12 ч после окончания операции, затем 38 МЕ/кг 1 раз на 2-е и 3-и сутки после операции, с 4-х сут после операции доза может быть увеличена до 57 МЕ/кг 1 раз в сутки	1. Подкожно 86 МЕ/кг 2 раза в сутки 2. Подкожно 172 МЕ/кг (максимально 17 100 МЕ) 1 раз в сутки
Эноксапарин	У нехирургических больных: подкожно 40 мг 1 раз в сутки В общей хирургии у больных с умеренным риском: подкожно 20 мг за 2 ч до операции или 40 мг за 12 ч до операции**, или 20—40 мг через 12— 24 ч после операции**, далее 20—40 мг 1 раз в сутки В общей хирургии у больных с высоким риском, в ортопедической хирургии: подкожно 40 мг за 12 ч до операции или через 12—24 ч после операции**, затем 40 мг 1 раз в сутки	1. Подкожно 100 МЕ (1 мг)/кг 2 раза в сутки 2. Подкожно 150 МЕ (1, 5 мг)/кг 1 раз в сутки
Фондапаринукс	У нехирургических больных: подкожно 2, 5 мг 1 раз в сутки У хирургических больных и в ортопедической хирургии: подкожно 2, 5 мг через 6—24 ч после операции, затем 1 раз в сутки	Подкожно5 мг 1 раз в сутки при массе тела 50 кг; 7, 5 мг 1 раз в сутки при массе тела 50—100 кг; 10 мг 1 раз в сутки при массе тела более 100 кг

** Приведенные схемы использования основаны на рекомендациях экспертов, в остальных случаях они соответствуют рекомендациям производителей

Таблица 7. Прокол подбора дозы (номограмма) нефракционированного гепарина при внутривенной инфузии.

АЧТВ во время в/в инфузии	Изменение дозы (МЕ/кг х ч)	Дополнительные действия	Следующее определение АЧТВ
Увеличение по отношению к контрольной величине: менее чем в 1, 2 раза	+4	болюс 80 ЕД/кг	через 6 ч
1, 2—1, 5 раза	+2	болюс 40 ЕД/кг	через 6 ч
Увеличение в 1, 5—2, 3 раза от контрольной величины			через 6 ч
Увеличение в 2, 3—3, 0 раза от контрольной величины	-2		через 6 ч
Увеличение более чем в 3, 0 раза от контрольной величины	-3	прекращение на 1 час	через 6 ч

 

⇐ Предыдущая1234567Следующая ⇒

Поделиться:

Популярное:

1. Сердечные гликозиды и гепарин применяются в кардиологии,
2. Стандартный изобарный потенциал, кДж/моль