Биологические особенности злокачественных опухолей

1. Универсальным, коренным признаком любой опухоли (и злокачественной, и доброкачественной) является относительная автономность и нерегулируемость роста. Независимость роста опухоли от интегративных влияний целостного организма, «функциональная глухота» (А.С.Салямон) – вот главная отличительная черта опухолевого роста. Основные причины и механизмы бесконтрольной и беспредельной пролиферации связаны с синтезом опухолевыми клетками опухолетрансформирующих белков, вызывающих следующие ростовые эффекты: значительное понижение у опухолевых клеток контактного торможения, в результате чего опухолевые клетки in vitro образуют многослойные культуры, а нормальные клетки растут монослоем и по достижении определенной плотности популяции при контакте с соседними клетками деление прекращают; отсутствие лимита клеточного деления Хейфлика; снижение интенсивности синтеза в ткани опухолей кейлонов и понижение чувствительности к их действию клеток опухоли; различие в микрорельефах нормальной и опухолевой клеток.

2. Упрощение структурно-химической организации (атипизм, анаплазия) – снижение уровня дифференцировки опухолевой ткани, сближающее ее по ряду признаков и свойств с эмбриональной. Различают морфологический, биохимический, энергетический, функциональный, иммунологический (антигенный) атипизм. Морфологический атипизм различают тканевой и клеточный. Тканевой атипизм – нарушение соотношения в ткани опухоли стромы и паренхимы, клеточный атипизм – нарушение структуры клетки, ее компонентов: изменение величины и формы опухолевых клеток (клеточный полиморфизм), преобладание гигантских многоядерных клеток с увеличением ядерно-цитоплазматического соотношения, рост количества делящихся клеток, изменение количества и структуры органоидов. Биохимический атипизм – унификация изоферментных спектров злокачественной опухоли вне зависимости от гистогенеза в направлении эмбриональных спектров гомологичных тканей, резкое преобладание анаболических процессов синтеза белка и нуклеиновых кислот над их катаболизмом. Нарушение процессов переаминирования и дезаминирования аминокислот и т.д. Энергетический атипизм – переход на филогенетически более древний, неэкономный, расточительный путь получения энергии опухолью за счет гликолитического расщепления углеводов, опухоль становится «ловушкой глюкозы», инициирующей каскад явлений, конечным следствием которых является развитие кахексии и нарастающей иммунодепрессии; в опухолях выражен не только анаэробный, но и аэробный гликолиз; интенсивный гликолиз приводит к развитию ацидоза, нарушению проницаемости лизосомальных мембран, выходу гидролаз в клетку, цитолизу. Функциональный атипизм – утрата, извращение, неподчиняемость выполняемой опухолевой тканью функции регуляторным влияниям организма: в гепатоме не синтезируются желчные пигменты; клетки рака легких, бронхов и других злокачественных новообразований могут синтезировать гормоноподобные вещества (эктопический синтез гормонов), нарушая гормональный баланс опухоленосителя. Иммунологический (антигенный) атипизм – изменение антигенной структуры опухоли: антигенное упрощение – уменьшение или отсутствие выработки опухолевой клеткой органоспецифических антигенов; антигенная дивергенция – синтез опухолевыми клетками гетероорганных антигенов (не присущих гомологичной опухоли ткани, но вырабатываемых другими тканями, например, синтез гепатомой антигенов, почки); антигенная реверсия – синтез опухолевыми клетками эмбриональных антигенов – универсальный признак злокачественных неоплазм человека и животных, а синтезируемые эмбриональные антигены (белки): α -фетопротеин, раково-эмбриональный антиген и др. являются маркерами злокачественности. Таким образом, в основе различного рода атипизмов лежит анаплазия, частичный «возврат» опухолевых клеток по ряду биологических свойств к той или иной стадии эмбриогенеза нормальных клеток.

3. Наследуемость изменений – клетка, подвергшаяся опухолевой трансформации, при размножении передает приобретенные ею в ходе трансформации свойства своим производным, т.е. образует моноклон, который дает начало формированию опухолевой популяции.

4. Инвазивный (инфильтративный) и деструктивный рост – основной критерий злокачественности. Физиологическим прототипом инвазивного и деструктивного роста является внедрение ворсинок хориона в ткань матки во время беременности в ответ на соответствующие стимулы регуляторных (прежде всего гормональных) систем организма в течение определенного периода времени. У клеток злокачественных опухолей способность к инвазивному и деструктивному росту становится постоянной и идет в разрез с интересами целостного организма. Причины инвазивного и деструктивного роста связаны с агрессивностью опухолевых клеток: разрушение экстрацеллюлярного матрикса протеолитическими ферментами, лизис нормальных клеток, имеющимися в избытке гидролитическими ферментами, успешная конкуренция злокачественных клеток с нормальными за жизненно важные метаболиты с последующей их гибелью.

5. Метастазирование – появление новых очагов опухолевого роста в различных органах и тканях, отдаленных от первичного опухолевого узла – гематогенное, лимфогенное, гематолимфогенное, трансцеломическое проходит стадии: 1) отрыв одной или группы опухолевых клеток от первичной опухоли и проникновение их в кровеносные и (или) лимфатические сосуды, полости организма; 2) транспортировка опухолевых клеток по сосудам и полостям; 3) имплантация опухолевых клеток в том или ином органе: а) фиксация к стенке сосуда; б) пенетрация за пределы сосудистой стенки; в) пролиферация опухолевых клеток.

6. Способность к рецидивированию - повторному появлению опухоли на прежнем месте после ее удаления или деструкции – характерна, в большей мере, для злокачественных новообразований.

7. Способность к опухолевой прогрессии (Foulds, 1948) – генетически детерминированная способность злокачественной опухоли постоянно изменять в процессе развития свои признаки в направлении все большей агрессивности и злокачественности.

8. Системное действие опухоли на организм.

Методы экспериментальной онкологии

Рождение экспериментальной онкологии связывают с 1876г., когда М.А.Новинскому впервые удалось перевить опухоль (саркому) от взрослой собаки щенку. Автор этого эксперимента является основателем метода эксперименатльного воспроизведения опухолевого роста. Метод индуцирования – моделирование опухолевой болезни с помощью воздействия на организм химических, физических и биологических канцерогенов; такие опухоли называются индуцированными. Основоположники метода были японские исследователи Ямагива и Ичикава (1914-1916) апплицируя каменноугольную смолу на кожу уха кролика в течение длительного времени, вызывали формирование плоскоклеточной карциномы. Метод эксплантации (от лат. ех – из, вне и planto – сажаю) – выращивание, культивирование клеток опухоли вне организма в специальных флаконах с питательной средой, содержащихся при определенной температуре. Первую культуру рака шейки матки человека – Hela – по инициалам женщины – донора опухолевых клеток (Helen Lane) получил в 1950г. Дж. Гейем. Позже был получен целый ряд культур опухолей человека: рака желудка (Cave), поджелудочной железы (Capa) и многие другие. Велика роль метода эксплантации в изучении этиологии и патогенеза опухолей, оценки действия противоопухолевых биологически активных веществ, в том числе предлагаемых для лечения больных.

Этиология опухолей

Опухоли полиэтиологичны. Причиной их развития могут быть различные факторы – канцерогены химической, физической, биологической природы, в основе действия которых лежит повреждение ДНК клетки, а именно, мишенью канцерогенного действия являются гены, регулирующие клеточное деление. Эффект «мишени» указывает на то, что безопасных доз канцерогенов не существует.

Химические канцерогены принято делить на экзогенные и эндогенные. К экзогенным химичким канцерогенам относятся вещества различных классов химических соединений: полициклические ароматические углеводороды (бензантрацен, фенантрен, 3, 4-бензпирен и др.), циклические амины, аминоазосоединения, анилин и анилиновые красители, нитрозосоединения и др. Первые сведения о роли экзогенных химических соединений в развитии опухоли появились в XVIII в., когда в Англии был описан " рак трубочистов" – рак кожи мошонки, внутренней поверхности бедер, живота у людей, на протяжении многих лет занимающихся чисткой дымовых труб. Канцерогенный эффект химических соединений определяется химической структурой вещества, особенностями его метаболизма в организме. Так, бетанафтиламин у собак и обезьян вызывает развитие опухоли мочевого пузыря, у мышей и крыс опухоли не возникают. Это связано с тем, что бетанафтиламин является лишь проканцерогеном, и канцерогенное действие оказывает его метаболит – 2-амино-1-нафтол, который образуется в организме собаки, а у мышей и крыс обмен идет по другому пути. В этом плане все канцерогенные вещества подразделяются на «прямые», не требующие метаболической активации, и «непрямые», или проканцерогены. После воздействия канцерогенов опухоль возникает спустя длительный латентный период – период канцерогенеза, составляющий 1/3-1/7 продолжительности жизни организма (для человека около 12-18 лет). Усиление, потенцирование действия канцерогенов под влиянием веществ, не обладающих онкогенными свойствами называют коканцерогенезом, а сами вещества – коканцерогенами (например, кротоновое масло). Синканцерогенезом называют совместное комбинированное действие различных канцерогенов.

К эндогенным канцерогенам относятся вещества, образующиеся в организме человека и животных: стерины, в частности, стероидные гормоны (эстрон, эстрадиол); производные ХС (холестадиены, карцинолипины); продукты распада аминокислот триптофана, тирозина и др.

К физическим канцерогенам относятся все виды излучения: рентгеновские лучи, α -, β -, γ -лучи, ультрафиолетовые и другие.

Роль биологических канцерогенов отводится, главным образом, онкогенным РНК- и ДНК-содержащим вирусам. Многолетними исследованиями к началу XXI века доказана роль вирусов в происхождении 10% всех злокачественных новообразований в мире (рис. 21, инфекционные агенты). Установлено вирусное происхождение ряда опухолей человека: рака шейки матки, печени, Т-клеточного хронического лимфолейкоза взрослых, лимфомы Беркитта и др. Более многочислен отряд онкогенных РНК-вирусов (ретровирусов). Различают РНК-вирусы – возбудителей лейкозов, лимфом и сарком у птиц и млекопитающих; человеческие Т-клеточные лимфотропные вирусы (HLTV); вирусы рака молочной железы мышей, приматов и др.

Из ДНК-вирусов выделяют вирусы папилломы 16, 18, 33 типов группы Рapova – возбудителей карциномы шейки матки человека, группы герпеса: тип 4 Эпштейна-Барр – возбудитель лимфомы Беркитта, тип 2 – участвует в развитии карциномы шейки матки человека, тип 8 – возбудитель саркомы Капоши; гепаднавирусы (вирус гепатита В – возбудитель рака печени человека) и др. ДНК-вирусы групп оспы, герпеса, аденовирусов, гепаднавирусов как правило, вызывают инфекционные заболевания, но в определенных условиях могут быть причиной малигнизации клеток. Поэтому вакцинация против вирусных заболеваний человека может служить профилактикой злокачественных опухолей.

В этиологии злокачественных новообразований важную роль играют пол, особенности питания, вредные привычки, гипокинезия, воздействие профессиональных канцерогенов, наследственность и др. (рис.21).

 

 

Рисунок 21. Данные эпидемиологических исследований канцерогенных факторов окружающей среды и образа жизни человека, являющихся причинами развития злокачественных опухолей (в % от числа всех злокачественныхъ опухолей)

 

 

Наиболее частые злокачественные заболевания у мужчин* – рак легких, желудка, предстательной железы, колоректальный рак, рак печени, рак пищевода; у женщин* – рак молочной железы, шейки матки, колоректальный рак, рак легкого, рак желудка, рак яичников. Таким образом на первом месте у мужчин – заболеваемость раком легких, у женщин – раком молочной железы.

Несомненное значение в формировании опухолевой болезни имеет контакт с профессиональными канцерогенами (с каменноугольными смолами, бензолом, асбестом, при производстве анилиновых красителей, резиновых изделий, асфальтировании дорог и т.п.), являющимися причиной развития 4% всех злокачественных опухолей (рис. 21).

Климатические условия, связанные главным образом с избытком солнечной радиации – ультрафиолетового излучения, могут приводить к развитию рака кожи. Особенно резко возрастает поражаемость раковым процессом кожных покровов у людей, переехавших на постоянное место жительства из северных стран в южные.

Одна треть (35%) всех злокачественных опухолей связана с питанием. Развитию злокачественных новообразований способствуют высокая калорийность пищи, злоупотребление мясными копченостями, консервированными и химически обработанными продуктами, недостаточное потребление овощей, зелени фруктов. Доказано, что ожирение является доминирующим фактором риска для рака эндометрия, повышенная физическая активность снижает риск развития рака толстого кишечника. Механизм ингибирования опухолевого роста, связанного с ограничением употребляемых калорий объясняется снижением пролиферации клеток, стимулирование апоптоза, усилением репарации ДНК, снижением образования свободных радикалов и повреждения ими клеток. Противоопухолевый эффект овощей и фруктов связывают с защитным действием клетчатки, витаминов С, Е, бета-каротина, селена обладающих антиоксидантными свойствами, витамина А, фолиевой кислоты, фитоэстрогенов (изофлавинолов), флавоноидов (квертицин, индолы). Перечисленные БАВ в эксперименте ингибируют развитие опухолей. Витамин С подавляет эндогенное образование в желудке нитрозаминов из поступающих с пищей аминов и нитритов. У людей, потребляющих с пищей много витамина С, снижен риск рака полости рта, гортани, легкого, пищевода, желудка и шейки матки.

Доказана непосредственная связь одной из самых распространенных и вредных привычек – курения табака – с развитием рака легких, гортани, пищевода, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, у курильщиков сигар – еще и рака языка, трубок - рака губы. В твердой фазе табачного дыма содержатся десятки химических канцерогенов: бензпирены, бензантрацены, метилхолантрен, нетрозамины и др., а также радиоактивные и токсические элементы (полоний, никель, мышьяк и др.). Сигарету называют полониевой «бомбой». Курение является причиной 30% всех зарегистрированных в мире злокачественных опухолей (рис. 21) и причиной более 90%-95% случаев рака легкого, которым ежегодно в мире заболевают до 1000000 и умирают свыше 800000 мужчин. Особенно неблагоприятна сочетанная приверженность к алкоголю и курению.

На роль наследственности в канцерогенезе указывают повреждения генетического аппарата герминальных (половых) и соматических клеток, что делает их уязвимыми к действию канцерогенных факторов внешней среды, способных инициировать процесс малигнизации. В зависимости от того, в какой клетке произошла мутация – в половой или соматической, рак может быть наследственным и ненаследственным. Наследственные формы злокачественных новообразований встречаются практически при всех локализациях опухолей и в среднем составляют 5-15% всех случаев рака. При эмбриональных неоплазиях у детей (ретинобластоме, нефробластоме) доля наследственных вариантов достигает 30-40%. Убедительно доказана генетическая предрасположенность к опухолевым заболеваниям. Современные достижения молекулярной генетики позволили обнаружить гены наследственной предрасположенности (делетированные гены – супрессоры Rb-1 – при ретинобластоме, WT-1 – при нефробластоме, p53 – при многих формах рака) и выялять лиц с высоким риском развития рака ввиду его наследственной обусловленности (в случае мутирования двух аллелей генов-супрессоров).

⇐ Предыдущая41424344454647484950Следующая ⇒

Поделиться: