Действие на артериальное давление

При быстром внутривенном введении эпинефрина развиваются четыре фазы изменения АД.

I фаза: быстрый подъем АД, обусловленный тахикардией и сужением богатых α -адренорецепторами сосудов кожи, слизистых оболочек и внутренних органов.

II фаза: замедление роста АД вследствие снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) на фоне барорефлекса.

III фаза: пик подъема АД (до 400 мм рт.ст.) в результате усиления спазма сосудов и стимуляции секреции ренина при участии β ₁-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек.

IV фаза: снижение АД ниже нормального, вызванное расширением сосудов скелетных мышц, имеющих β ₂-адренорецепторы. β ₂-Адреномиметический эффект в этой фазе выступает на первый план, поскольку эпинефрин подвергается экстранейрональному захвату, инактивируется под влиянием МАО и КОМТ и его концентрация быстро снижается. В малых концентрациях эпинефрин активирует наиболее чувствительные к нему β ₂-адренорецепторы.

При медленном внутривенном или подкожном введении эпинефрин повышает систолическое и умеренно снижает диастолическое АД, вдвое увеличивает кровоток в скелетных мышцах. Среднее АД при этом изменяется в незначительной степени.

Эпинефрин суживает сосуды, в которых находятся преимущественно α -адренорецепторы: сосуды головного мозга, органов брюшной полости, почек. При его введении в терапевтических дозах мозговой кровоток мало изменяется, кровоснабжение почек снижается на 40% без значительного уменьшения скорости клубочковой фильтрации и диуреза. Кровоток перераспределяется в пользу малого круга кровообращения, так как в большом круге возникает спазм крупных вен. Кровоснабжение легких увеличивается. В токсических дозах эпинефрин вызывает отек легких.

Напротив, сосуды, содержащие преимущественно β ₂-адренорецепторы, - коронарные сосуды и сосуды скелетных мышц - под действием эпинефрина расширяются. Улучшение коронарного кровотока обусловлено также повышением давления в аорте и реакцией на возросший кислородный запрос миокарда.

Эпинефрин, сокращая прекапиллярные сфинктеры, нарушает кровоток во внутренних органах, переключает биоэнергетику на анаэробное окисление, вызывает гипоксию и метаболический ацидоз. При стрессе гормон адреналин поддерживает жидкое состояние крови, так как комплекс «гепарин-антитромбин III-адреналин» усиливает фибринолиз.

Действие на гладкую мускулатуру внутренних органов

Эпинефрин, активируя β ₂-адренорецепторы, расширяет бронхи, расслабляет мочевой пузырь и матку. Активация адренорецепторов всех типов снижает тонус и угнетает перистальтику желудка и кишечника. Активация α ₁-адренорецепторов вызывает спазм сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, мочеточников, сокращение капсулы селезенки.

При синдроме бронхиальной обструкции эпинефрин не только расширяет бронхи, но и устраняет отек их слизистой оболочки, препятствует цАМФ-зависимому выделению гистамина и серотонина из тучных клеток, нейтрофилов, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов.

Метаболическое действие

Активация β ₂-адренорецепторов эпинефрином вызывает гипергликемию и изредка глюкозурию, так как усиливаются гликогенолиз и глюконеогенез в печени, гликогенолиз в скелетных мышцах. Одновременно при участии α ₂-адренорецепторов подавляется секреция инсулина.

Под действием эпинефрина активируются β ₃-адренорецепторы жировой ткани с усилением липолиза и ростом концентрации свободных жирных кислот в плазме.

При подкожном введении эпинефрина в малых концентрациях возникает спазм пиломоторов («гусиная кожа»).

Показания к применению эпинефрина

• Купирование гипогликемической комы. Эпинефрин вводят подкожно, чтобы создать в крови малую концентрацию для активации β ₂-адренорецепторов. Дополнительно внутривенно вводят раствор глюкозы^♠ .

• Оживление здорового сердца при травмах. С этой целью 0, 3-0, 5 мл 0, 1% раствора эпинефрина в 20 мл 0, 9% раствора натрия хлорида вводят внутривенно.

• Купирование анафилактического шока. Эпинефрин вводят внутривенно для стимуляции работы сердца, увеличения АД, расширения бронхов.

• Диагностика скрытых форм малярии и сыпного тифа. Эпинефрин при подкожном введении стимулирует выброс из селезенки депонированных эритроцитов, содержащих плазмодии малярии или риккетсии сыпного тифа.

Эффекты эпинефрина развиваются через 5-10 мин после подкожной инъекции и продолжаются 30-40 мин. Эпинефрин неустойчив в щелочном растворе, разлагается на воздухе и на свету. Розовая окраска раствора эпинефрина обусловлена присутствием окисленного продукта - адренохрома, коричневый цвет раствору придают полимеры эпинефрина.

Эпинефрин противопоказан при ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, атеросклерозе, тиреотоксикозе, сахарном диабете.

α -АДРЕНОМИМЕТИКИ

Лекарственные средства этой группы оказывают преимущественное (норэпинефрин) или селективное (нафазолин, ксилометазолин, фенилэфрин) действие на α -адренорецепторы. α -Адреномиметики применяют как сосудосуживающие средства при артериальной гипотензии и отеке слизистых оболочек.

Норэпинефрин

Норадреналин является медиатором адренергических волокон в ЦНС и периферических синапсах, составляет 10-20% катехоламинов надпочечников. При опухоли мозгового слоя надпочечников - феохромоцитоме - доля норадреналина достигает 97%.

Норэпинефрин активирует α ₁-, α ₂- и β ₁-адренорецепторы. Вызывает брадикардию, усиливая парасимпатический барорефлекс. Увеличивает АД в 5-10 раз сильнее, чем эпинефрин, так как при инфузии норэпинефрина отсутствует заключительная гипотензивная фаза.

Ухудшает кровоток в головном мозге, легких, коже, органах пищеварения, почках, скелетных мышцах, усиливает гипоксию тканей. У больных вариантной стенокардией норэпинефрин, вызывая тяжелый коронароспазм, создает опасность инфаркта миокарда. Для норэпинефрина характерно также выраженное аритмогенное действие.

Основное применение норэпинефрина - купирование сосудистого коллапса при травмах, хирургических вмешательствах, интоксикациях. Вводят внутривенно капельно 2-4 мл 0, 2% раствора норэпинефрина гидротартрата в 1 л 5% раствора глюкозы^♠ под контролем АД. Во избежание тромбофлебита вену после окончания инфузии промывают раствором глюкозы^♠ . При подкожном введении норэпинефрин вызывает сильный спазм сосудов, ишемию и некроз мягких тканей. Для устранения этих осложнений используют α -адреноблокаторы (фентоламин, троподифен).

Норэпинефрин противопоказан при сосудистом коллапсе на фоне наркоза из-за опасности аритмии.

Ксилометазолин и нафазолин

Ксилометазолин и нафазолин -α ₁, α ₂-адреномиметики, производные имидазолина. Оказывают местное сосудосуживающее действие и используются в качестве деконгестантов (от лат. de - приставка, означающая прекращение, устранение, congestio - «застой»). Деконгестанты уменьшают отек и гиперемию слизистых оболочек, слезотечение, заложенность носа, чиханье. Используются в форме глазных и назальных капель при конъюнктивите, рините, гайморите. Ксилометазолин обладает слабым раздражающим эффектом. Противопоказаны при артериальной гипертензии, тахикардии, атеросклерозе.

Препарат нафазолина пролонгированного действия выпускается в форме эмульсии под названием «санорин^♠ ».

Фенилэфрин

Фенилэфрин является селективным α ₁-адреномиметиком. Он отличается от эпинефрина отсутствием гидроксила в 4-м положении ароматического кольца, устойчив к инактивации под влиянием КОМТ, поэтому его действие более продолжительное, но и менее выраженное.

Местное действие фенилэфрина характеризуется расширением зрачков, сужением артериол и уменьшением отека конъюнктивы, слизистых оболочек верхних дыхательных путей и околоносовых пазух. Фенилэфрин добавляют к растворам местных анестетиков, используют для осмотра глазного дна, применяют как деконгестант при конъюнктивите (глазные капли), рините, гайморите (назальные капли), ложном крупе (ингаляции с помощью ультразвукового ингалятора).

Резорбтивное действие фенилэфрина проявляется рефлекторной брадикардией, умеренным, но длительным повышением АД.

Фенилэфрин принимают внутрь, вводят подкожно и внутримышечно при различных формах артериальной гипотензии, внутривенно - при нетяжелом сосудистом коллапсе, в том числе на фоне наркоза (не вызывает аритмии).

Противопоказания к применению фенилэфрина: артериальная гипертензия, атеросклероз, склонность к спазмам сосудов, тиреотоксикоз, хронические заболевания сердца. Длительное местное назначение фенилэфрина, ксилометазолина и нафазолина может вызывать атрофию слизистых оболочек.

β -АДРЕНОМИМЕТИКИ

Агонисты β ₁- и β ₂-адренорецепторов находят применение в кардиологии и пульмонологии.

β -Адреномиметики, применяемые в кардиологии

Добутамин - структурный аналог дофамина. Он существует в виде двух энантиомеров. β -Адреномиметический эффект S-энантиомера в 10 раз сильнее, чем R-изомера. Кроме того, R-энантиомер является сильным агонистом α ₁-адренорецепторов. Напротив, S-энантиомер эти рецепторы блокирует. В итоге применяемая в медицинской практике смесь энантиомеров действует только на β -адренорецепторы.

Добутамин усиливает сердечные сокращения без аритмии и выраженной тахикардии, умеренно повышает потребность миокарда в кислороде, снижает общее периферическое и легочное сосудистое сопротивление, улучшает коронарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию почками ионов натрия и воды.

Добутамин вводят внутривенно капельно при острой сердечной недостаточности (инфаркте миокарда, кардиогенном шоке, операциях на сердце, травмах, кровопотере, сепсисе). Допустимо также введение добутамина при декомпенсации у больных ХСН.

Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2-3 мин вследствие быстрой инактивации под влиянием МАО. В течение 2-3 дней к добутамину развивается толерантность.

При быстром введении добутамин вызывает тахикардию, аритмию, артериальную гипертензию, боль за грудиной, тошноту, головную боль. В месте инъекции может развиваться флебит. Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, с осторожностью его назначают при беременности и детям.

β -Адреномиметики, используемые в пульмонологии

Изопреналин - химический аналог норэпинефрина, имеющий изопропильный радикал при аминогруппе. Оказывает бронхолитическое действие через 1-2 мин после ингаляции аэрозоля, действует в течение 1-2 ч.

Изопреналин, несмотря на незначительное проникновение через ГЭБ, может вызывать головную боль, головокружение, раздражительность, инсомнию, тремор. Его действие на β ₁-адренорецепторы сердца проявляется тахикардией (до 120-130 в минуту), повышением проводимости, сократимости и потребности миокарда в кислороде.

Этот адреномиметик расширяет сосуды сердца, легких, скелетных мышц, так как активирует β ₂-адренорецепторы. Повышает систолическое АД и снижает его диастолический компонент, в итоге уменьшает среднее АД. Ухудшает почечный кровоток у здоровых людей, но повышает его при кардиогенном и септическом шоке. Стимулирует секрецию вазопрессина [антидиуретического гормона (АДГ)]. Вызывает гипокалиемию в результате активации ассоциированной с β ₂-адренорецепторами Na+, К+-зависимой АТФазы скелетных мышц.

Изопреналин вводят внутривенно при выраженной брадикардии, асистолии, атриовентрикулярной блокаде, для купирования приступов Морганьи-Адамса-Стокса. Приступ Морганьи-Адамса-Стокса возникает на фоне брадикардии, проявляется внезапной потерей сознания с судорогами, цианозом, дыхательными расстройствами; у больных не определяется АД, не прослушиваются тоны сердца.

Для применения изопреналина и других β -адреномиметиков основное значение имеет активация β ₂-адренорецепторов средних и мелких бронхов, преобладающая над другими эффектами при ингаляционном введении. Лекарственные средства рассматриваемой группы расширяют бронхи, повышают дренажную функцию мерцательного эпителия и образование сурфактанта в альвеолах легких. β -Адреномиметики уменьшают выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, нейтрофилов, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов; ингибируют фосфолипазу A₂; нормализуют проницаемость микрососудов легких, увеличивают силу и выносливость дыхательной мускулатуры, препятствуют утомлению диафрагмы. Вместе с тем β -адреномиметики не обладают истинным противовоспалительным эффектом глюкокортикоидов и не устраняют типичный для бронхиальной астмы хронический десквамативный эозинофильный бронхит.

β -Адреномиметики расслабляют матку, стимулируют гликогенолиз, глюконеогенез, увеличивают секрецию инсулина (активируют β ₂-адренорецепторы), усиливают липолиз (активируют β ₃-адренорецепторы).

Побочные эффекты изопреналина при лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких обусловлены влиянием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему. Он вызывает тремор, повышает кислородный запрос сердца, создает опасность стенокардии, аритмии, некроза и фиброза миокарда, гипокалиемии. В начале лечения снижается напряжение кислорода в крови, так как усиливается вентиляция участков легких с плохим кровоснабжением.

При длительном приеме изопреналина возможны привыкание, деструкция мерцательного эпителия, ухудшение дренажной функции бронхов, отек их слизистой оболочки, развитие гиперреактивности бронхов на аллергены и неспецифические стимулы.

Механизм привыкания связывают с уменьшением в бронхах числа β ₂-адренорецепторов, их гомологической и гетерологической десенситизацией (см. лекцию 9), активацией фосфодиэстеразы IV, вызывающей гидролиз цАМФ. Сначала наступает привыкание к побочным эффектам (тремор, тахикардия), поскольку бронхиальные β ₂-адренорецепторы более устойчивы к десенситизации. Вместо бронхолитического эффекта может развиться бронхоспазм, так как КОМТ легочной ткани преобразует изопреналин в 3-метоксиизопротеренол, блокирующий β -адренорецепторы.

Средства доставки β -адреномиметиков в дыхательные пути

β -Адреномиметики в форме аэрозолей, растворов и порошков с точным дозированием применяют для купирования и предупреждения бронхоспазма при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. При ингаляции аэрозолей только 10-20% дозы поступает в легкие, остальное количество проглатывается. Серьезной проблемой становится неумение больных координировать вдох с введением лекарственных средств, это неумение усугубляется одышкой и нарушением дыхательного паттерна.

Дозы бронхолитических средств зависят от тяжести бронхиальной обструкции. Большие дозы требуются при выраженном отеке и воспалении слизистой оболочки дыхательных путей, препятствующих поступлению β -адреномиметиков к β ₂-адренорецепторам. Характеристика средств доставки β -адреномиметиков приведена в табл. 10-1.

Таблица 10-1. Преимущества и недостатки средств доставки β -адреномиметиков

Устройство	Преимущества	Недостатки
Дозированный аэрозольный ингалятор	Оптимальный размер частиц лекарственного средства (3-4 мкм); доставка в глубокие участки дыхательных путей; портативность; простая техника ингаляции; низкая стоимость; не требуется заправки лекарственного средства перед ингаляцией	Необходимость четкой координации медленного вдоха с нажатием клапана; возможно осаждение лекарственного средства в ротовой полости (до 80-90%); затруднения при использовании у пожилых больных и детей, невозможность использования в бессознательном состоянии; действие холодного фреона на мягкое нёбо с рефлекторным прерыванием вдоха; сложность введения лекарственного средства в высокой дозе; опасность бронхоспазма, вызываемого дополнительными компонентами аэрозоля
Дозированный аэрозольный ингалятор со спейсером	Требуется меньше навыков координации; можно вводить лекарственные средства в большой дозе; крупные частицы осаждаются на стенке спейсера, а не в ротовой полости; уменьшается действие холодного фреона на мягкое нёбо; относительная дешевизна устройства	Громоздкость (объем спейсера - 750 мл); опасность поломки клапанов; электростатический заряд в 1, 5 раза снижает доставку лекарственного средства в дыхательные пути

Оконгание табл. 10-1

Устройство	Преимущества	Недостатки
Дозированный порошковый ингалятор	Требуется меньше навыков координации; возможность создавать высокую концентрацию лекарственного средства в дыхательных путях; активация вдохом; не содержит пропеллентов; портативность	Требуется интенсивный инспираторный поток (более 60 л/мин); возможно осаждение лекарственного средства в ротовой полости; необходимость обучения технике ингаляции; высокая стоимость
Небулайзер	Требуется меньше навыков координации; образуется относительно однородный высокодисперсный аэрозоль; возможность включения кислорода в контур подачи; возможность использования в любом возрасте, в домашних условиях, машине скорой помощи; лекарственное средство можно вводить в высокой дозе; возможность длительной, в течение нескольких часов, ингаляции (постоянная небулизация); не выделяется фреон	Ингаляторы громоздкие, шумные, требуют постоянного источника питания; 65% дозы лекарственного средства теряется при вдохе и 20% задерживается в «остаточном объеме» небулайзера; аэрозоль выделяется во время выдоха и загрязняет окружающую среду; возможность микробного загрязнения устройства; высокая стоимость

Селективные β ₂ -адреномиметики

Селективные β ₂-адреномиметики являются химическими аналогами изопреналина. Молекулы β ₂-адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный β -ОН-группой этаноламина, поэтому они состоят из смеси энантиомеров R и S. Активность R-энантиомеров в 40-100 раз выше, чем активность S-энантиомеров. При длительном применении β ₂-адреномиметиков наступает кумуляция S-энантиомеров, что снижает эффективность лечения. Лекарственные средства группы β ₂-адреномиметиков классифицируют по длительности бронхолитического действия (табл. 10-2).

Таблица 10-2. Селективные β ₂-адреномиметики

β -Адреномиметики	Отношение активности в отношении адреноре- цепторовβ 2/β 1	Пути введения	Ингаляционное введение
начало действия, мин	максимум действия	продолжительность действия, ч
Средства короткого действия
Сальбутамол		Ингаляционный (аэрозоль, порошок), внутривенный	1-3	30 мин	4-6
Фенотерол		Ингаляционный (аэрозоль, раствор), внутривенный	1-3	45 мин	5-6
Средства длительного действия
Салметерол	85 ООО	Ингаляционный (аэрозоль)	15-30	2-4 ч
Формотерол		Ингаляционный (аэрозоль, порошок)	2-3	2ч	8-10

Скорость наступления и продолжительность бронхолитического эффекта β ₂-адреномиметиков зависят от их физико-химических свойств. Гидрофильные β,, -адреномиметики оказывают быстрое и короткое действие, для липофильных средств характерно замедленное и длительное действие. β ₂-Адреномиметики короткого действия сальбутамол и фенотерол относятся к гидрофильным соединениям, формотерол занимает промежуточное положение, салметерол отличается максимальной липофильностью, превосходящей в 10 000 раз липофильность сальбутамола.

При ингаляционном введении гидрофильные сальбутамол и фенотерол остаются в водной биофазе и быстро взаимодействуют с активным центром β ₂-адренорецептора на наружной поверхности клеточной мембраны, но вскоре они перестают фиксироваться в мембране и удаляются в водную среду (Т_1/2связывания сальбутамола с β ₂-адренорецепторами составляет 2 мин, с мембраной - 6 мин).

Липофильный салметерол полностью растворяется в липидном бислое мембран. Его молекулы постепенно поступают из толщи мембраны на поверхность для активации β ₂-адренорецепторов, что сопровождается замедленным наступлением бронхолитического эффекта. В мембране формируется депо салметерола. Т_1/2связывания салметерола с β ₂-адренорецепторами составляет 5 ч, при этом продолжительность действия достигает 12 ч. Такое несоответствие объясняется тем, что высоколипофильная боковая цепь салметерола (салигенин) устанавливает связь с β ₂-адренорецепторами вне активного центра. Формотерол быстрее салметерола транспортируется из липидного бислоя мембран для связывания с β ₂-адренорецепторами, поэтому его эффект наступает быстрее.

β ₂-Адреномиметики слабее, чем неселективный β -адреномиметик изопреналин, возбуждают ЦНС и сердце. Сальбутамол повышает ЧСС в 7-10 раз слабее изопреналина. Наиболее выражено селективное действие у салметерола и формотерола: при их применении редко возникают кардиологические побочные эффекты. β ₂-Адреномиметики в отличие от изопреналина устойчивы к действию КОМТ и не подвергаются метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм. При биотрансформации сальбутамола и салметерола образуются активные метаболиты.

Препараты β ₂-адреномиметиков в форме аэрозолей, растворов и порошков для ингаляций назначают при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Ингаляционные короткодействующие β ₂-адреномиметики служат средствами выбора для ситуационного симптоматического контроля бронхоспазма, а также для предупреждения приступов астмы, вызванных провоцирующими факторами (физическим усилием, холодным воздухом, аллергенами). Они не рекомендованы для регулярного применения, так как ухудшают контроль над течением заболевания, не снижают гиперреактивности бронхов и в итоге могут вызывать частые и тяжелые обострения.

Салметерол используют с целью длительной превентивной терапии, формотерол назначают по требованию и, аналогично салметеролу, на регулярной основе. β ₂-Адреномиметики длительного действия снижают гиперреактивность бронхов, препятствуют их ремоделированию¹ и адгезии микроорганизмов (Moraxella spp., Haemophylus spp., Pseudomonas aeruginosa) к бронхиальному эпителию. Увеличивают объем форсированного выдоха, уменьшают воздушность легких. Расширяют сосуды посткапиллярного русла, снижают соотношение пре- и посткапиллярного сопротивления и препятствуют образованию щелей между клетками эндотелия. Это сопровождается уменьшением экссудации плазмы и выхода нейтрофилов, базофилов, эозинофилов и лимфоцитов в просвет бронхов, адгезии этих клеток и выделения медиаторов аллергии и воспаления.

β ₂-Адреномиметики длительного действия комбинируют с ингаляционными глюкокортикоидами. Выпускают комбинированные препараты салметерола с флутиказоном (серетид^♠ ) и формотерола с будесонидом (симбикорт^♠ ).

Побочные эффекты β ₂-адреномиметиков обусловлены активацией β ₂-адренорецепторов сердца, а также пресинаптических β ₂-адрено-рецепторов, повышающих выделение норадреналина. Лекарственные средства этой группы могут вызывать гипокалиемию с удлинением на электрокардиограмме (ЭКГ) интервала Q-T, увеличивают в крови уровень свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата. Привыкание к β ₂-адреномиметикам формируется медленнее, чем к изопреналину, но при сохранении их бронхолитического действия продолжается скрытое, маскированное воспаление в бронхах.

β ₂-Адреномиметики короткого действия (сальбутамол, фенотерол) вводят внутривенно капельно и принимают внутрь в качестве токолитиков (средств, расслабляющих матку) при угрозе выкидыша, преждевременных родов и плацентарной недостаточности. Дозы для достижения токолитического эффекта более высокие, чем для бронхолитического.

При применении β ₂-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском отека легких у роженицы, а также с опасностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и новорожденного. Наиболее безопасен в качестве токолитика фенотерол, образующий глюкуроновые конъюгаты, не способные проникать через плаценту.

Все β -адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии, атеросклерозе, ИБС, аритмии, сердечной недостаточности, сахарном диабете, беременности, детям до 2 лет.

Допамин

Допамин является аналогом дофамина - медиатора центральной и периферической нервной системы. Идентифицированы различные типы рецепторов дофамина. D₁-рецепторы активируют аденилатциклазу, повышают синтез внутриклеточного цАМФ. D₂-рецепторы ингибируют аденилатциклазу, тормозят продукцию цАМФ, увеличивают калиевую проводимость мембран, снижают кальциевую проводимость.

Допамин, полученный синтетическим путем, применяют для оказания неотложной помощи. Он плохо проникает в ЦНС вследствие высокой полярности молекулы и вызывает в основном периферические эффекты, но есть исключение из этого положения: у детей допамин хорошо проникает через ГЭБ.

¹ Ремоделирование бронхов при бронхиальной астме включает гипертрофию и гиперплазию гладких мышц, формирование новых сосудов, десквамацию эпителия, гиперплазию бокаловидных клеток, накопление коллагена в зонах, расположенных под базальной мембраной. Ремоделирование вызывают цитокины, факторы роста, эндотелины, металлопротеиназы. β ₂-Адреномиметики подавляют ангиогенез, пролиферацию гладких мышц, клеток желез и фибробластов.

Фармакологическое действие допамина зависит от дозы. В минимальных дозах [0, 5-2, 0 мкг/(кгхмин)] он активирует D₁-рецепторы и вызывает расширение мозговых, коронарных, мезентериальных, почечных сосудов, увеличивает диурез.

В дозах 2-3 мкг/(кгхмин) допамин активирует β ₁-адренорецепторы сердца, что приводит к усилению сердечных сокращений и увеличению сердечного выброса.

В дозах 7-10 мкг/(кгхмин) активирует пресинаптические β ₂-адренорецепторы с увеличением выделения норадреналина из адренергических окончаний. Такое действие сопровождается тахикардией и даже аритмией.

В еще более высоких дозах [15 мкг/(кгхмин)] допамин, активируя α ₁-адренорецепторы, вызывает сужение сосудов, подъем АД, ухудшает почечный кровоток, уменьшает диурез. При введении допамина в высоких дозах рациональна комбинация с лекарственными средствами, улучшающими кровоснабжение почек, например с натрия нитропруссидом. Допамин тормозит синтез альдостерона.

Допамин быстро инактивируется МАО, период полуэлиминации составляет не более 9 мин.

Допамин вводят внутривенно капельно под контролем артериального, венозного давления и ЭКГ при кардиогенном, травматическом, токсическом, послеоперационном, гиповолемическом (в сочетании с кровезаменителями) шоке, острой сердечной недостаточности. Длительность терапии не должна превышать 2-3 дней, так как быстро развивается привыкание (тахифилаксия).

Для передозировки допамина характерны тахикардия, аритмия, гипоксия миокарда, легочная и системная артериальная гипертензия, гипофосфатемия, олигурия. При введении допамина в очень высоких дозах возможно желудочное кровотечение, резко ухудшается периферическое кровообращение с развитием гангрены. У больных бронхиальной астмой допамин вызывает приступы бронхоспазма. При его попадании в подкожную клетчатку возникает опасность некроза.

Допамин противопоказан при тиреотоксикозе, феохромоцитоме, бронхиальной астме, глаукоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При беременности его назначают только по жизненным показаниям.

⇐ Предыдущая891011121314151617Следующая ⇒

Поделиться: