Лекция 13. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ. ХОЛИНОМИМЕТИКИ

ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (здесь ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, области каротидных клубочков, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.

В скелетных мышцах синапсы занимают 0, 1% поверхности сарколеммы и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100 000 синапсов сосредоточены в объеме 2-3 мм³.

Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетил-КоА (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилазы). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.

Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивным интестинальным пептидом, нейропептидом Y). Транспорт в синаптические пузырьки обеспечивается энергией электрохимического протонного градиента. Ацетилхолин квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и активирует холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50 000 молекул ацетилхолина.

Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, очень быстро подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинной холинэстеразой) с образованием холина и ацетата. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 150-200 мкс (6х10⁵ молекул за 1 мин). Ацетилхолинэстераза локализована на пре- и постсинаптической мембранах, в аксонах, дендритах, перикарионе.

Холин в 1000-10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином. Около 50% его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Ацетат окисляется в цикле трикарбоновых кислот и участвует в синтетических процессах.

Бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза) крови и печени выполняет рудиментарную функцию: катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств. Бутирилхолин-эстераза нейроглии участвует в центральной холинергической регуляции.

ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

Холинорецепторы по химической структуре представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40-99%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находится около 1, 8 млн холинорецепторов, из них резервными являются 90-99%.

В 1914 г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать мускариноили никотиноподобное действие. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (м) и никотиночувствительные (н) (табл. 13-1). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стерео-конформациях активировать как м-, так и н-холинорецепторы.

М-холинорецепторы

Метаботропные м-холинорецепторы активируются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. М-холинорецепторы локализованы в нервной системе, эндотелии и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию. При активации м-холинорецепторов угнетается сердечная деятельность, сокращаются гладкие мышцы внутренних органов, расширяются сосуды, активируется секреторная функция экзокринных желез (см. табл. 9-3 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют типичное строение: состоят из 7 доменов, пронизывающих, как серпантин, клеточную мембрану.

С помощью метода молекулярного клонирования было выделено 5 типов м-холинорецепторов.

• М-холинорецепторы: расположены в ЦНС (активируют лимбическую систему, базальные ганглии, ретикулярную формацию) и вегетативных ганглиях (вызывают поздний постсинаптический потенциал).

• М₂-холинорецепторы: расположены в сердце, уменьшают ЧСС и потребность миокарда в кислороде, ухудшают атриовентрикулярную проводимость, ослабляют сокращения предсердий.

• М₃-холинорецепторы:

- гладких мышц внутренних органов - вызывают сужение зрачков (миоз), спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры;

- экзокринных желез - вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, секрецию бронхиальной слизи и кислого желудочного сока;

- внесинаптические - находятся в эндотелии сосудов, повышают образование сосудорасширяющего фактора - NO.

• М₄- и м₅-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

Таблица 13-1. Холинорецепторы

Рецепторы	Агонисты	Антагонисты	Локализация	Функции	Эффекторный механизм
Мускариночувствительные
	Оксотреморин	Пирензепин	цнс	Контроль психических и двигательных функций, пробуждение, обучение	Активация фосфолипазы С при участии Gq/11-белка
Вегетативные ганглии	Деполяризация (поздний постсинаптический потенциал)
м2		Атропин, трипитрамин	Сердце:	Ингибирование аденилатциклазы при участии G.-белка, активация калиевых каналов, блокада кальциевых каналов
синусный узел	Замедление спонтанной диастолической деполяризации, гиперполяризация
предсердия	Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости
атриовентрикулярный узел	Уменьшение проводимости
желудочки	Незначительное уменьшение сократимости
м3		Атропин, дарифенацин	Гладкие мышцы	Сокращение	Аналогичен механизму Mj-холинорецепторов
Экзокринные железы	Стимуляция секреции
Эндотелий	Выделение N0 и расширение сосудов

Окончание табл. 13-1

Рецепторы	Агонисты	Антагонисты	Локализация	Функции	Эффекторный механизм
м4	-	Тропикамид	Альвеолы легких	-	Аналогичен механизму м2-холинорецепторов
м5			ЦНС (черная субстанция среднего мозга, гиппокамп)		Аналогичен механизму Mj-холинорецепторов
Никотиночувствительные
Η (нейрональные)	Никотин, цитизин	Азаметония бромид	ЦНС	Аналогичны функциям M1-холинорецепторов ЦНС	Повышенте входа в клетки Na+, Са2+ и выхода К+
Вегетативные ганглии	Быстрая деполяризация и активация постганглионарных нейронов
Мозговой слой надпочечников	Секреция адреналина и норадреналина
Окончания каротидной ветви языкоглоточного нерва	Рефлекторное поддержание тонуса дыхательного центра
Η (мышечные)	Никотин	Атракурия безилат, α -бунгаротоксин	Скелетные мышцы	Деполяризация концевой пластинки, сокращение

М₁-, м₃- и м₅-холинорецепторы связаны с G_q/11-белком, активируют фосфолипазу С и увеличивают синтез вторичных мессенджеров ИФ₃ и ДАГ. ИФ₃ стимулирует выделение Ca²+ из ЭПР, ДАГ активирует протеинкиназу C.

М₂- и м₄-холинорецепторы при участии G_i-белка ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ); м₂-холинорецепторы также блокируют вход ионов кальция и повышают калиевую проводимость.

Дополнительные эффекты м-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.

Н-холинорецепторы

Н-холинорецепторы чувствительны к алкалоиду табака никотину: в малых дозах никотин их активирует, в больших - блокирует. Биохимическая идентификация и выделение н-холинорецепторов стали возможны благодаря обнаружению их селективных высокомолекулярных блокаторов - α -нейротоксинов. Они содержатся в яде змей: индийской (очковой) кобры (Naja naja) и южнокитайского многополосого крайта(Bungarus multicinctus).

Н-холинорецепторы - пентамеры, образованные гомологичными субъединицами (в скелетных мышцах - α ₂β ε δ ). Субъединицы имеют вне- и внутриклеточную части, соединяются, как лепестки цветка, и образуют структуру, окружающую ионные каналы для Na+, K+ и Ca²+. Ацетилхолин и другие лиганды связываются с н-холинорецепторами в местах стыков субъединиц. В течение миллисекунд активированный н-холинорецептор повышает проницаемость канала, и через него лавинообразно устремляется поток ионов. Так, через один канал мембраны скелетной мышцы за 1 с проходит 50 000 ионов натрия.

Различают н-холинорецепторы нейронального и мышечного типа. Нейрональные н-холинорецепторы локализованы:

• в коре больших полушарий, продолговатом мозге, клетках Реншо спинного мозга, нейрогипофизе (повышают секрецию вазопрессина);

• в вегетативных ганглиях (участвуют в быстром проведении потенциалов действия с преганглионарных волокон на постганглионарные);

• в мозговом слое надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);

• на окончаниях каротидной ветви языкоглоточного нерва (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра).

Мышечные н-холинорецепторы повышают тонус и сократимость скелетных мышц.

Пресинаптические м-холинорецепторы тормозят, а пресинаптические н-холинорецепторы стимулируют выделение ацетилхолина из нервных окончаний.

⇐ Предыдущая11121314151617181920Следующая ⇒

Поделиться: