Лекция 14. ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Ингибиторы холинэстеразы, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу холинергических синапсов, вызывают накопление в синаптической щели ацетилхолина, усиливают и пролонгируют его действие на м- и н-холинорецепторы. Ингибиторы холинэстеразы также блокируют бутирилхолинэстеразу (псевдохолинэстеразу) крови.

Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина. Одна молекула фермента за 1 мин гидролизует 6х10⁵ молекул ацетилхолина.

Ацетилхолинэстераза имеет 2 активных центра: анионный (образован карбоксильной группой остатка глутаминовой кислоты) и эстеразный (образован имидазольным кольцом остатка гистидина и гидроксильной группой остатка серина). Катионная головка ацетилхолина устанавливает с анионным центром ацетилхолинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание медиатора ферментом. Для гидролиза необходимо образование нестойкой ковалентной связи карбонильного атома углерода ацетилхолина с гидроксилрадикалом эстеразного центра.

В холинергических синапсах находится избыток ацетилхолинэстеразы, поэтому усиление холинергической передачи наступает только при ингибировании 80-90% молекул фермента.

Первый ингибитор холинэстеразы - алкалоид физостигмин (эзерин) - был выделен из калабарских бобов(Faba calabaria) в 1864 г. Калабарские бобы - высушенные спелые плоды древовидного кустарника физостигмы ядовитой (Physostigma venenosum), произрастающей на берегах рек Западной Африки (Калабар - порт в Нигерии). Местные жители использовали бобы для шаманского суда («судилищные бобы»). В Европу калабарские бобы привез офицер английских колониальных войск в Африке Эдвард Даниэль в 1840 г. (впоследствии он стал профессором медицины в Эдинбургском университете). В 1872 г. установлена эффективность физостигмина как антидота при отравлении беленой. С 1877 г. физостигмин начали применять для лечения глаукомы. В 1932-1935 гг. для лечения миастении был предложен неостигмина метилсульфат.

ОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Обратимые ингибиторы холинэстеразы являются эфирами амино-спиртов и карбаминовой кислоты (H₂N-COOH). Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром ацетилхолинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем связь ацетата ацетилхолина. Период полуэлиминации карбамоилированной ацетилхолинэстеразы составляет 15-30 мин, продолжительность действия карбаматов - 3-4 ч.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы представлены третичными и четвертичными аминами. К третичным аминам относятся:

• физостигмин - карбамат, алкалоид калабарских бобов;

• галантамин - алкалоид клубней подснежника Воронова (Galan-thus Woronowii);

• ипидакрин - синтетическое производное хинолина; не только ингибирует ацетилхолинэстеразу, но и снижает проводимость калиевых каналов нейронов, что препятствует выходу ионов калия из нервной клетки и облегчает ее деполяризацию.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы - третичные амины хорошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют ацетилхолинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы - четвертичные амины:

• неостигмина метилсульфат - упрощенный аналог физостигмина, карбамат, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное действие;

• пиридостигмина бромид - производное неостигмина с более продолжительным эффектом;

• амбенония хлорид - симметричное бисаммонийное соединение, по активности превосходящее неостигмина метилсульфат.

Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:

• плохо проникают через мембраны;

• не поступают в головной мозг через ГЭБ;

• слабо влияют на функции холинергических синапсов внутренних органов и вегетативных ганглиев;

• значительно улучшают нервно-мышечную передачу.

НЕОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Необратимые ингибиторы холинэстеразы имеют химическое строение фосфорорганических веществ (ФОВ). В эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос, паратион, малатион), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средство для лечения тяжелой глаукомы армин^♠ . Первое ФОВ синтезировано в 1854 г. - на 10 лет раньше, чем был выделен физостигмин.

Атом фосфора в составе ФОВ устанавливает с эстеразным центром ацетилхолинэстеразы очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу. Активность фермента восстанавливается через несколько недель путем синтеза новых молекул.

Ингибиторы холинэстеразы не только блокируют ацетилхолинэстеразу, но и прямо активируют или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхолина из холинергических окончаний. М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина^♠ , н-холиномиметическим действием обладают галантамин, неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, амбенония хлорид. Селективная активация холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний.

Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные потенциалы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляциями (от лат. fasciculus - «пучок мышечных волокон») - сокращениями отдельных моторных единиц скелетных мышц.

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Ингибиторы холинэстеразы применяют местно в форме глазных капель. При таком способе применения их эффекты аналогичны действию м-холиномиметиков (миоз, улучшение оттока внутриглазной жидкости через угол передней камеры, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но действие ингибиторов холинэстеразы сильнее и продолжительнее. При применении ингибиторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия склеры и конъюнктивы, при длительном лечении развиваются стойкий миоз и катаракта.

Физостигмин и неостигмина метилсульфат используют в форме глазных капель для лечения тяжелых форм закрытоугольной глаукомы. При их неэффективности допустимо применение армина^♠ . Галантамин в офтальмологии не применяют из-за его раздражающего действия и опасности отека конъюнктивы.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Резорбтивное действие ингибиторов холинэстеразы проявляется алгебраической суммой эффектов активации м- и н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах.

• Центральные эффекты: улучшение памяти и обучаемости, активация моторики (облегчается холинергическая передача в ЦНС).

• Мускариноподобные эффекты: угнетение сердечной деятельности, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.

• Никотиноподобные эффекты: активация ацетилхолином парасимпатических и симпатических ганглиев, каротидной ветви языкоглоточного нерва (рефлекторная одышка), мозгового слоя надпочечников (выброс адреналина и норадреналина), увеличение тонуса и сократительной активности скелетных мышц.

Влияние ингибиторов холинэстеразы на сердечно-сосудистую систему зависит от индивидуальных особенностей организма. Чаще всего они уменьшают ЧСС и снижают АД, нарушают атриовентрикулярную проводимость. Эти эффекты обусловлены действием ацетилхолина на м₂-холинорецепторы сердца и н-холинорецепторы парасимпатических ганглиев. Иногда ингибиторы холинэстеразы вызывают тахикардию и повышают АД вследствие активации ацетилхолином н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Третичные амины также активируют сосудодвигательный центр и центр блуждающего нерва в продолговатом мозге.

ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗОРБТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ОБРАТИМЫХ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Заболевания нервной системы

Ингибиторы холинэстеразы применяют для лечения заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера: параличей и парезов при полиомиелите, энцефалите, менингите, детском церебральном параличе, после инсульта и травм мозга. Применяют центральные холиномиметические средства - третичные амины (физостигмин, галантамин, ипидакрин). После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях они устраняют торможение в пострадавших функциональных центрах и ускоряют включение компенсаторных механизмов мозга. Все ингибиторы холинэстеразы облегчают холинергическую передачу в нервно-мышечных синапсах.

Галантамин применяют при деменции легкой или средней степени. Применение ингибиторов холинэстеразы при болезни Альцгеймера рассмотрено в лекции 22.

Миастения

Миастения - повышенная утомляемость и слабость скелетных мышц в результате нарушения нервно-мышечной передачи. Известны аутоиммунные и наследственные варианты миастении.

В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы, уменьшается на 70-90% количество н-холинорецепторов. Ацетилхолин утрачивает способность вызывать достаточную для сокращения мышцы деполяризацию сарколеммы.

У 85-90% больных аутоиммунной миастенией в крови присутствуют антитела к н-холинорецепторам скелетных мышц, хотя их титр не коррелирует с тяжестью миастении. Антитела, активируя каскад реакций системы комплемента, стимулируют выделение протеолитических ферментов с последующим сегментарным некрозом мышечных волокон.

На наследственные формы миастении приходятся 10% случаев. Наследственная миастения обусловлена мутациями генов н-холино-рецептора или ацетилхолинэстеразы.

При миастеническом кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда это состояние ведет к летальному исходу. Провоцирующими факторами могут быть инфекционные заболевания, психоэмоциональный стресс, беременность, роды. При миастеническом кризе проводят ИВЛ.

Диагноз аутоиммунной миастении подтверждают с помощью неостигминовой пробы: у больных через 15-30 мин после внутримышечного введения 1-2 мл 0, 05% раствора неостигмина метилсульфата восстанавливаются мышечные функции.

Для патогенетического лечения аутоиммунной миастении применяют ингибиторы холинэстеразы с прямым н-холиномиметическим действием (неостигмина метилсульфат, пиридостигмина бромид, амбенония хлорид). Эти лекарственные средства при миастении увеличивают объем движений, мышечную силу, двигательную активность, жизненную емкость легких. Нежелательные мускариноподобные эффекты устраняют подкожным введением атропина или метоциния йодида. К мускариноподобному действию развивается привыкание, поэтому необходимость в м-холиноблокаторах через какое-то время отпадает.

Передозировка ингибиторов холинэстеразы у больных миастенией сопровождается развитием холинергического криза. Он проявляется спутанностью сознания, атаксией, слабостью скелетных мышц, мускариноподобными симптомами. Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического криза.

При наследственной миастении ингибиторы холинэстеразы неэффективны.

Атония гладких мышц

Ингибиторы холинэстеразы усиливают моторику нижней трети пищевода, желудка, кишечника (в наибольшей степени - ободочной кишки), вызывают сокращение мочевого пузыря и матки в результате действия ацетилхолина на м₃-холинорецепторы гладких мышц и н-холинорецепторы парасимпатических ганглиев в межмышечных сплетениях. Их применяют при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника.

Декураризация

Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов вводят внутривенно галантамин, неостигмина метилсульфат на фоне защиты м-холинорецепторов атропином.

Ингибиторы холинэстеразы противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии, стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца, выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спастических состояниях и обструкции кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, перитоните, подозрении на некроз участка кишечника, тетании, эпилепсии, болезни Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.

⇐ Предыдущая12131415161718192021Следующая ⇒

Поделиться: